导入有苯基硼酸基的嵌段共聚物及其使用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种作为兼顾生物类药物在血液中的稳定性和在患部的释放性的载体的嵌段共聚物。本发明的嵌段共聚物是包含聚氨基酸链链段和亲水性聚合物链链段的嵌段共聚物，该聚氨基酸链链段包含在侧链具有阳离子性基团的氨基酸残基和在侧链具有苯基硼酸基的氨基酸残基，其中，该苯基硼酸基中苯环的至少1个氢被取代，使得该苯基硼酸基具有生理性pH附近的pKa。
【专利说明】导入有苯基硼酸基的嵌段共聚物及其使用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及导入有苯基硼酸基的嵌段共聚物和包含该嵌段共聚物与药物的复合 体。
【背景技术】
[0002] 利用蛋白质、核酸的生物体高分子的生物医药品，与利用低分子的现有型医药品 相比，容易或被酶分解或被免疫系统排除。本发明的发明人从使这样的生物类药物到达 患部的到达性提高的观点出发，进行了利用聚氨基酸类共聚物的药物传递系统（DDS)的开 发。该开发的目标之一在于提供一种兼顾在血液中的稳定性（生物类药物的保持性）和在 患部药物的释放性的载体。
[0003] 另外，以和该DDS开发不同的目的，本发明的发明人也进行了以对糖感应器和对 糖应答执行器的应用为目标的生物体适应性材料的基础性研究。例如，作为生物体适应性 材料，生产出将苯环氟化得到的苯基硼酸类化合物（专利文献1)。
[0004] 此外，作为利用苯基硼酸基并使核酸载持于聚氨基酸类衍生物、应用于核酸、核酸 相关物质的举动与结构解析的试剂的现有技术，有专利文献2。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :特开2011-140537号公报
[0008] 专利文献2 :特开2002-179683号公报
【发明内容】
[0009] 发明所要解决的课题
[0010] 本发明的主要目的在于提供一种兼顾生物类药物在血液中的稳定性和在患部的 释放性的载体。此外，在专利文献2中，有将使核酸相关物质载持的试剂作为DDS应用展开 的主题的记述。但是，这样展开的DDS只不过是模仿RNA那样的药物前体，处于容易产生沉 淀的状态。在专利文献2中记载的技术原本是指向与本发明的发明人进行开发的DDS不同 的DDS，不能容易地作为在血液中的稳定性优异的载体应用。
[0011] 用于解决课题的方法
[0012] 本发明的发明人发现，以和DDS开发不同目的产生出的生物体适应性材料，由聚 氨基酸系共聚物得到的生物类药物在血液中的稳定性大幅度提高，从而完成了本发明。即， 根据本发明，提供一种包含聚氨基酸链链段和亲水性聚合物链链段的嵌段共聚物，该聚氨 基酸链链段包含在侧链具有阳离子性基团的氨基酸残基和在侧链具有苯基硼酸基的氨基 酸残基，其中，该苯基硼酸基中苯环的至少1个氢被取代，使得该苯基硼酸基具有生理性pH 附近的pKa。
[0013] 根据本发明的其它方面，提供一种复合体。该复合体是上述嵌段共聚物与生物体 高分子的复合体。
[0014] 发明的效果
[0015] 根据本发明，可以提供能够兼顾生物类药物在血液中的稳定性和在标的细胞内的 释放性的载体。
【专利附图】
【附图说明】
[0016] 图1是表示FPBA基含量与复合体稳定性的关系的图。
[0017] 图2是表示嵌段共聚物毒性试验的结果的图。
[0018] 图3是表示复合体毒性试验的结果的图。
[0019] 图4是表示复合体的pH稳定性的图。
[0020] 图5是表示复合体的siRNA的释放性的图。
[0021] 图6是表示复合体向细胞内的摄入能力的图。
[0022] 图7是表示复合体的血液中滞留性的图。
[0023] 图8是表示复合体的抑癌活性的图。
【具体实施方式】
[0024] [A.嵌段共聚物]
[0025] 本发明的嵌段共聚物包含聚氨基酸链链段和亲水性聚合物链链段。该聚氨基酸 链链段包含在侧链具有阳离子性基团的氨基酸残基（以下，有时称为"阳离子性氨基酸残 基"）和在侧链具有苯基硼酸基（以下，有时称为"取代PBA基"）的氨基酸残基（以下，有时 称为"含有取代PBA基的氨基酸残基")，其中，该苯基硼酸基中苯环的至少1个氢被取代，使 得该苯基硼酸基具有生理性pH附近的pKa。这里，阳离子性氨基酸残基和含有取代PBA基 的氨基酸残基既可以是不同的氨基酸残基，也可以是相同的氨基酸残基。具体而言，该聚氨 基酸链链段既可以包含在侧链不具有取代PBA基的阳离子性氨基酸残基和在侧链不具有 阳离子性基团的含有取代PBA基的氨基酸残基，也可以包含取代这些的一种或两种，或者， 除此以外，在侧链具有阳离子性基团和取代PBA基双方的氨基酸残基。
[0026] 从上述取代PBA基适于以血液代表的生物体环境（pH小于7. 5)的观点出发，构成 苯基硼酸基的苯环的至少1个氢被任意的取代基取代，使得该苯基硼酸基具有生理性pH附 近的pKa。优选上述取代PBA基的pKa小于8,更优选小于7. 5。被取代的氢数为1、2、3或 4,只有1个氢被取代时的取代基和Β(0Η)2的导入位点可以为邻位、间位、对位中的任一种。 作为取代基，例如，可以列举氟、氯、溴等卤素、硝基等。其中，从提高嵌段共聚物亲水性的观 点和使pKa小于7. 5的观点出发，优选取代PBA基为下式（I )所示的氟化苯基硼酸基（以 下，有时称为"FPBA基"）。上述取代PBA基的pKa是由作为单体合成的含有取代PBA基的 氨基酸规定的pKa。上述取代PBA基的pKa的下限值没有特别限制，例如可以为2,另外，例 如可以为3。
[0027]
【权利要求】
1. 一种嵌段聚合物，包含聚氨基酸链链段和亲水性聚合物链链段，所述嵌段组合物的 特征在于： 该聚氨基酸链链段包含在侧链具有阳离子性基团的氨基酸残基和在侧链具有苯基硼 酸基的氨基酸残基，其中，所述苯基硼酸基中苯环的至少1个氢被取代，使得所述苯基硼酸 基具有生理性pH附近的pKa。
2. 如权利要求1所述的嵌段聚合物，其特征在于： 所述取代后的苯基硼酸基的pKa小于8。
3. 如权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其特征在于： 所述取代后的苯基硼酸基为下式（I)所示的氟化苯基硼酸基，
式（I )中，F独立存在，η为1、2、3或4的任一个，η是1时的F和B(OH)2的导入位 点可以为邻位、间位、对位中的任一种。
4. 如权利要求1?3中任一项所述的嵌段聚合物，其特征在于： 所述阳离子性基团是氨基。
5. 如权利要求1?4中任一项所述的嵌段共聚物，其特征在于： 所述在侧链具有阳离子性基团的氨基酸残基为赖氨酸残基或酸性氨基酸的羧基 (_C( = 〇)(Μ)的-0H部被下述式（i )?（iv )中任一个基取代的氨基酸残基， -NH-(CH2)pl-[NH-(CH2) ql-]rlNH2( i )； -NH-(CH2) p2-N [-(CH2) q2-NH2] 2 ( ii )； -NH- (CH2) p3-N {[- (CH2) q3-NH2] [- (CH2) q4-NH] r2H} ( iii );和 -NH- (CH2) p4-N {- (CH2) q5-N [- (CH2) q6-NH2] 2} 2 ( iv ) 式（i )?（iv ))中，pi?p4、ql?q6和;rl?r2分别相互独立，为1?5的整数。
6. 如权利要求1?5中任一项所述的嵌段共聚物，其特征在于： 所述聚氨基酸链链段中不具有所述取代后的苯基硼酸基的阳离子性氨基酸残基数和 所述取代后的苯基硼酸基数满足以下的关系，
7. 如权利要求1?6中任一项所述的嵌段共聚物，其特征在于： 所述聚氨基酸链链段还包含在侧链具有疏水性基团的氨基酸残基。
8. -种权利要求1?7中任一项所述的嵌段共聚物与生物体高分子的复合体。
9. 如权利要求8所述的复合体，其特征在于： 所述生物体高分子为核酸。
【文档编号】C08G81/00GK104093768SQ201280056639
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2011年11月17日
【发明者】片冈一则, 石井武彦, 内藤瑞, 松元亮, 加藤泰己 申请人:国立大学法人东京大学, 国立大学法人东京医科齿科大学, 那野伽利阿株式会社