亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用与流程

本发明涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。

背景技术：
许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术，纳米颗粒技术，微乳液技术，增强溶解度的制剂技术，脂溶性和水溶性前药技术，和新型的聚合物载药技术等。喜树碱(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一类重要的DNA拓扑异构酶I(TopI)抑制剂，它们能够与TopI-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-TopI-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康(Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美国食品与药物管理局批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短和毒副作用大等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。此外，喜树碱分子中的E内酯环是喜树碱及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在碱性或生理条件下会迅速开环而导致活性的消失(式2)。实验证明，在血浆中内酯环结构和开环结构存在平衡，且人类血浆蛋白优先与开环结构分子结合，促使平衡向开环形式转移，导致药物在血浆中有效浓度降低，进而降低了该类化合物的抗肿瘤活性。进一步的研究证1，20(S)-camptothecin，R＝R1＝R2＝H2，topotecan，R＝OH，R1＝(CH3)2NCH2-，R2＝H3.irinotecan，R1＝H，R2＝Et，式1喜树碱、拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化学结构。实，开环结构物是导致不良反应的根源，如引起骨髓抑制、呕吐和腹泻等。式2喜树碱在碱性或生理条件下存在内酯环结构和开环结构的平衡。为了提高药物的溶解度，乳剂(Emulsion)和胶束(micelle)等技术被广泛用于水溶性差或不溶于水的药物的制剂中，但是到目前为止还没有一种制剂技术可以适用于喜树碱，因为它在水和有机溶剂中的溶解性极差。因此，仍然需要开发新的既有较高的抗癌活性义有较好的溶解性和稳定性的喜树碱衍生物。本发明提供了一系列新的脂溶性喜树碱衍生物，它们在生物相容性的脂溶性溶剂中有较好的溶解度，可以用新型制剂技术制成乳液、微乳液、胶束、脂质体、纳米粒等药物剂型。本发明的新的药物化合物可望提高药物在体内的持续时间(半衰期)和疗效，以及降低其副作用。

技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，是亲脂性的醇或酚以二甘醇酰基为连接基团修饰的喜树碱或喜树碱衍生物，这类具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶剂中。本发明的另一目的在于提供所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的合成方法。本发明的另一目的还在于提供包含所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制剂，包括乳液、胶束制剂和脂质体制剂。同时，本发明的另一目的还在于提供所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。简言之，本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，是亲脂性的醇或酚以二甘醇酰基为连接链修饰的喜树碱或喜树碱衍生物，喜树碱或喜树碱衍生物具有抗癌活性，喜树碱或喜树碱衍生物分子与亲脂性化合物分子(醇或酚)通过连接基团二甘醇酰基(oxydiacetyl、diglycoloyl、diglycolyl)共价结合形成本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。实现本发明目的采用以下技术方案：一种亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，具有如下列通式I或II表示所表示的结构：上述结构通式中，R是一种亲脂基团，为下述基团之一：a)取代和非取代的直链烷基(substitutedandunsubstitutedalkyl)；b)取代和非取代的环烷基(substitutedandunsubstitutedcycloalkyl)；c)取代和非取代的支链烷基(substitutedandunsubstitutedbranchedalkyl)；d)不饱和的直链烃基(unsaturatedalkyl)；e)不饱和的环烃基(unsaturatedcycloalkyl)；f)不饱和的支链烃基(unsaturatedbranchedalkyl)；g)取代和非取代的芳基(substitutedandunsubstitutedaryl)；h)取代和非取代的芳烷基(substitutedandunsubstitutedaralkyl)；R1是链接基团-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、C1-C6烷基或本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物是具有亲脂基团R的亲脂性化合物(醇或酚)与喜树碱或喜树碱衍生物分子通过一个二甘醇酰基连接基团共价结合形成。亲脂性化合物可以是脂肪醇，如饱和的、不饱和的、直链的、支链的、环状的脂肪醇及脂肪烯醇等。优选C原子数≥6的醇类化合物，包括但不限于，己醇、辛醇(caprylalcohol，1-octanol)、2-乙基己醇(2-ethylhexanol)、壬醇(pelargonicalcohol，1-nonanol)、癸醇(capricalcohol，1-decanol，decylalcohol)、十一烷基醇(undecylalcohol，1-undecanol，undecanol，hendecanol)、月桂醇(laurylalcohol，dodecanol，1-dodecanol)、十三烷基醇(tridecylalcohol，1-tridecanol，tridecanol，isotridecanol)、十四烷基醇(myristylalcohol，1-tetradecanol)、十五烷基醇(pentadecylalcohol，1-pentadecanol，pentadecanol)、十六烷基醇(cetylalcohol，1-hexadecanol)、顺-9-十六烯醇(palmitoleylalcohol，cis-9-hexadecen-1-ol)、十七烷基醇(heptadecylalcohol)、十八烷基醇(stearylalcohol，1-octadecanol)、异十八基醇(isostearylalcohol，16-methylheptadecan-1-ol)、反式-9-十八烯醇(elaidylalcohol，9E-octadecen-1-ol)、油属醇(oleylalcohol，cis-9-octadecen-1-ol)、顺-9，顺-12-亚麻仁油醇(linoleylalcohol，9Z，12Z-octadecadien-1-ol)、反-9，反-12-亚麻仁油醇(elaidolinoleylalcohol，9E，12E-octadecadien-1-ol)、顺-9，顺-12，顺-15-亚麻仁油醇(linolenylalcohol，9Z，12Z，15Z-octadecatrien-1-ol)、反-9，反-12，反-15-亚麻仁油醇(elaidolinolenylalcohol，9E，12E，15-E-octadecatrien-1-ol)、十九烷基醇(nonadecylalcohol，1-nonadecanol)、二十烷基醇(arachidylalcohol，1-eicosanol)、二十一烷基醇(eneicosylalcohol，1-heneicosanol)、二十二烷基醇(behenylalcohol，1-docosanol)、顺-13-二十二烯醇(erucylalcohol，cis-13-docosen-1-ol)、二十四烷基醇(lignocerylalcohol，1-tetracosanol)、二十六烷基醇(cerylalcohol，1-hexacosanol)、二十八烷基醇(montanylalcohol，cluytylalcohol，1-octacosanol)、三十烷基醇(myricylalcohol，melissylalcohol，1-triacontanol)、三十四烷基醇(geddylalcohol，1-tetratriacontanol)等。或是上述脂肪醇碳链上一个多个氢原子被卤素、硝基、胺基、磺酸基等基团取代后生成的衍生物。还可以是其它的醇类化合物，如苄醇、苯乙醇等芳香醇化合物。亲脂性化合物还包括酚类化合物，如苯酚、烷基苯酚、烷氧基苯酚、胺基苯酚、卤代酚、多取代苯酚，或是1-萘酚、2-萘酚、烷基萘酚、烷氧基萘酚、卤代萘酚、多取代萘酚等等。本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物分子中的抗癌药物活性部分是已知的具有抗癌活性的喜树碱或喜树碱衍生物，其结构式如式3所示，其中R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、OH、C1-C6烷基或式3喜树碱和喜树碱衍生物分子的化学结构。本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物分子中，抗癌活性部分优选喜树碱(1，camptothecin)、10-羟基喜树碱(2，10-hydroxycamptothecin)和7-乙基-10-羟基喜树碱(3，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)，其分子结构如式4所示。它们可通过一个二甘醇酰基连接基团与亲脂性的化合物醇或酚共价结合生成本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。1，20(S)-camptothecin：R1＝R2＝H2，10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝H3.7-ethyl-10-hydroxycamptothecin：R1＝OH，R2＝Et式4喜树碱和喜树碱衍生物的优选的化学结构。本发明的脂溶性抗喜树碱类癌药物化合物的分子包含抗癌药物活性部分与亲脂部分，这两个部分通过一个二甘醇酰基连接基团共价结合生成新的脂溶性抗癌药物化合物。抗癌药物活性部分是喜树碱或喜树碱衍生物，喜树碱或喜树碱衍生物含有内酯环上的羟基或酚羟基，该羟基可以与二甘醇酸酐、或二甘醇酸形成酯键，生成本发明的脂溶性抗癌药物化合物。例如，亲脂性的醇或酚通过一个二甘醇酰基连接基团与抗癌药物化合物喜树碱(camptothecin)、10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin)或7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)共价结合形成新的脂溶性抗癌药物化合物。与具有抗癌活性的母体化合物(喜树碱或喜树碱的衍生物，如10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱)相比，本发明的新的抗癌药物化合物包含一个抗癌药物母体化合物部分和亲脂性基团，抗癌药物母体分子与亲脂性分子(醇或酚)通过一个二甘醇酰基连接基团以共价键结合生成为本发明的新抗癌药物化合物，因此具有更好的亲脂性(亲油性)。本发明还涉及一种所述的亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)亲脂性的醇或酚ROH与连接分子二甘醇酸酐或二甘醇酸发生酯化反应，生成脂溶性衍生物；2)步骤1)所得到的脂溶性衍生物，或者其酰氯化产物，与喜树碱或其衍生物发生酯化反应，生成亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；所述的亲脂性的醇或酚ROH中，R是一种亲脂基团，为下述基团之一：i)取代和非取代的直链烷基(substitutedandunsubstitutedalkyl)；j)取代和非取代的环烷基(substitutedandunsubstitutedcycloalkyl)；k)取代和非取代的支链烷基(substitutedandunsubstitutedbranchedalkyl)；l)不饱和的直链烃基(unsaturatedalkyl)；m)不饱和的环烃基(unsaturatedcycloalkyl)；n)不饱和的支链烃基(unsaturatedbranchedalkyl)；o)取代和非取代的芳基(substitutedandunsubstitutedaryl)；p)取代和非取代的芳烷基(substitutedandunsubstitutedaralkyl)。更具体和优化地，所述的方法包括以下步骤：1)亲脂性的醇或酚ROH(1)按以下方法之一，与连接分子发生酯化反应，生成脂溶性衍生物(2)：a)亲脂性的醇或酚ROH(1)以路易斯酸(如2-乙基己酸锡(II)、三氯化铝)或碱(如碳酸铯、三乙胺、吡啶、碳酸钠)为催化剂，与二甘醇酸酐反应生成脂溶性衍生物(2)；b)亲脂性的醇或酚ROH(1)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成脂溶性衍生物(2)。2)步骤1)中a)或b)所得到的脂溶性衍生物(2)与亚硫酰(二)氯化合物反应生成酰氯化产物(3)。3)步骤1)中a)或b)所得到的脂溶性衍生物(2)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，直接与喜树碱或其衍生物反应，生成脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)。4)步骤2)所得到酰氯化产物(3)以碱(如三乙胺，吡啶，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，直接与喜树碱或其衍生物反应；生成脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)。式5例举了一种合成路线，亲脂性的醇或酚ROH(1)与二甘醇酸酐反应，以2-乙基己酸锡(II)(或碳酸铯)为催化剂，生成脂溶性衍生物(2)。亲脂性的醇或酚ROH(1)也可与过量的具有双官能团的二甘醇酸反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成脂溶性衍生物(2)。该化合物(2)接着与亚硫酰(二)氯生成脂溶性衍生物(2)的酰氯衍生物(3)，然后化合物(3)的酰氯官能团与喜树碱的羟基或选择性地与10-羟基取代喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱的酚羟基反应，以碱为催化剂(如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，分别生成本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)。如式6所示，脂溶性衍生物(2)也可直接与喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱反应，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，生成本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)。R：烷基(alkyl)、支链烷基(branchedalkyl)或环烷基(cyclicalkyl)，也可以是不饱和的烃基、不饱和的支链烃基、不饱和的环烃基、芳基或芳烷基等；R1：H、-CH2CH3等。式5脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的合成路线1。式6脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的合成路线2。本发明还涉及所述的新的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制剂，包括乳液、胶束和脂质体制剂配方，共同的特征在于，所述的制剂中包含所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。其中，乳液制剂包括新发明的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相。乳液可以是水包油型或油包水型。胶束制剂包括新发明的抗癌药物化合物、助溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。脂质体制剂包括新发明的抗癌药物化合物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、磷脂酰胆碱)、胆固醇和水相。上述制剂包括其冻干剂型。具体地，采用的技术方案为，一种所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物乳液或微乳液制剂，其成分包括：1)油相，包括：a)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；b)生物相容的亲脂性介质；2)表面活性剂和助溶剂；3)水相。或者，一种所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物胶束制剂，其成分包括：1)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；2)表面活性剂；3)助溶剂；4)水相。或者，一种所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物脂质体制剂，其成分包括：1)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；2)磷脂；3)水相；4)加或不加亲脂性介质。本发明的抗癌药物化合物可溶于亲脂性介质中。亲脂性介质(或载体)可以是任何一种的生物相容的亲脂性介质，具有代表性的生物相容的亲脂性介质包括：a)脂溶性的维生素E及衍生物。维生素E是指以天然或人工合成的维生素E系列，它们通常称为生育酚和生育三烯酚(tocopherols和tocotrienols)，生育酚包括α-生育酚(D型、DL型、L型)、β-生育酚(D型、DL型、L型)、γ-生育酚(D型、DL型、L型)和δ-生育酚(D型、DL型、L型)。生育三烯酚在结构上与生育酚相似，但生育三烯酚在碳-2的侧链植基(phytyl)上有三个双键。生育三烯酚包括α-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、β-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、γ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)和δ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)。维生素E衍生物包括所有生育酚和生育三烯酚的衍生物，如维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯等。b)可作为亲脂性介质的油脂，包括不同链长的脂肪酸及酯，它们大多是直链的，但也可以是支链的，例如癸酸、辛酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻、硬脂酸、油酸、亚油酸、以及其它饱和或不饱和脂肪酸及酯类。c)脂肪酸与甘油酯化反应所形成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，无论它们是合成的还是天然的，都可作为亲脂性介质，例如，甘油酯，如豆油，棉籽油，菜籽油，鱼油，乙酰化单甘酯，甘油单油酸酯，三醋酸甘油酯，和双乙酰酒石酸酯，单甘酯，蓖麻油等。d)脂肪醇，如苄醇、硬脂醇、月桂醇等，或是它们的酯或醚，如苯甲酸苄酯。具有代表性的表面活性剂包括：a)聚乙二醇表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL)、吐温系列表面活性剂。b)磷脂表面活性剂(phospholipids)，如卵磷脂(lecithin)、聚乙二醇磷脂(pegylatedphospholipids)。c)聚乙二醇维生素E衍生物，如维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherolpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS)。d)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物：POLOXAMERS或PLURONICS的嵌段共聚物(H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH)。具有代表性的有机助溶剂包括：乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮等。聚乙二醇(PEG)是亲水性的，重复单元的化学结构组成为-CH2CH2O-，通式为H-(CH2CH2)n-OH，分子量范围一般从200至10000。例如，聚乙二醇200、PEG-300、聚乙二醇400等。根据本发明的乳液、微乳液、胶束和脂质体制剂配方中都包含本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。此处使用的“乳液”是指在表面活性剂的作用下，一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系，如油和水所形成的液滴，其直径一般在0.1至3.0微米。所述的乳液可以形成稳定的微乳液。“微乳”一词是指两个不混溶的液体形成一个热力学稳定的各向同性、透明或半透明的分散体系，如油和水的微乳分散体系是被表面活性剂分子形成的界面膜所稳定。微乳平均液滴直径小于200nm，一般10至50纳米。乳液或微乳液中包括油相和水相。乳液或微乳液可以是水包油型乳化或油包水型。在没有水的情况下，由油相、非离子型表面活性剂和助乳化剂混合所形成的均一透明并包含药物的溶液被称为自乳化释药系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem：SEDDS)，自发乳化形成粒径在100nm至500nm的乳剂，可用于提高亲脂性药物溶解度和口服吸收度。所述的乳液或微乳液制剂中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5.0％；优选抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.01％至2.5％；更优选的方案中，抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.1％至1.5％。所述的乳液或微乳液制剂中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为1％至20％；优选亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为4％至12％；更优选的方案中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为6％至10％。在一个乳液或微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括豆油，水相介质是水。在另一个乳液和微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E。在另一个乳液或微乳液的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E衍生物。除了本发明的抗癌药物化合物，乳液或微乳液配方中还可以包括药物乳液和微乳液制剂中常用的其他的成分，这些成分包括表面活性剂和助溶剂。具有代表性的表面活性剂包括非离子表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL)、吐温80(Tween80)、磷脂、聚乙二醇维生素E衍生物表面活性剂及其它表面活性剂聚合物。合适的聚乙二醇维生素E衍生物表面活性包括维生素E琥珀酸聚乙二醇衍生物(例如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)，在维生素E衍生物分子中，聚乙二醇是由琥珀酸与维生素E的羟基连接而成，这些维生素E的聚乙二醇衍生物中的聚乙二醇包括具有各种分子量(例如，200、300、400、600、1000等)的聚乙二醇。此处的“维生素E聚乙二醇琥珀酸酯”包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(如D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，TPGS，一种非离子型表面活性剂(HLB＝16-18))和维生素E聚乙二醇的各种酯和醚衍生物。所述的乳液或微乳液制剂中，表面活性剂在配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。所述的乳液或微乳液制剂中，助溶剂约占配方重量的0％至20％。在另一个方面，本发明还提供了一种所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的胶束制剂及其冻干剂型，包括本发明的抗癌药物化合物、一种或多种表面活性剂、一种或多种助溶剂和水相。在所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的胶束制剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至5.0％，优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.0％。合适的表面活性剂在本发明的胶束制剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。胶束制剂配方还包括其它的成份，如上面提到的助溶剂。在一个实施例中，胶束制剂配方中包含聚乙二醇和较低的烷基醇(如乙醇)。所述的胶束制剂中，助溶剂约占配方重量的1％至20％。在另一个方面，本发明还提供了一种所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的脂质体制剂及其冻干剂型，包括本发明的抗癌药物化合物、一种或多种磷脂、可选的一种或多种亲脂性介质(如胆固醇)和水相。在所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的脂质体制剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至5.0％，优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.5％。合适的磷脂在本发明的脂质体制剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。脂质体制剂配方还包括其它的成份，如上面提到的亲脂性介质(如胆固醇)。在一个实施例中，脂质体制剂配方中包含胆固醇或维生素E。所述的脂质体制剂中，亲脂性介质如胆固醇或维生素E约占配方重量的0％至20％。乳液、微乳液、胶束和脂质体制剂配方中包含水相。在一个实施例中，水相包括去离子水。在另一个实施例中，水相包括生理盐水。在另一个实施例中，水相中含一种有机酸(如琥珀酸、柠檬酸)缓冲液。本发明还提供了新发明的药物化合物的应用，即所述的亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。例如，本发明的药物化合物用于制备治疗癌症的药物。本发明的药物化合物可用于治疗包括血液系统的癌症，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌等)，肉瘤和胶质瘤等。本发明的药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如，ED50(50％effectivedose，半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50(50％lethaldose，半数致死量，杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentrationoftheanti-cancerdrugthatinhibitsthegrowthofcancercellsby50％，抑制50％的实验对象生长的药物浓度)。通常将半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物更安全。新发明的抗癌药物化合物旨在提高治疗指数和药物的安全性，同时也提高治疗效果。从体外细胞实验和体内动物实验获得的药物剂量可以用来制定用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量最好在很少或根本没有毒性的ED50范围内。剂量变化通常取决于采用的剂型、病人的敏感性和给药途径等。通常可用相同或类似药物，如拓扑替康和伊立替康的常规剂量做参考。例如拓扑替康的常规剂量为0.2-1.5mg/m2、伊立替康的常规剂量为100mg-350mg/m2。本发明的药物化合物可以单独使用，也可与一个或多个其它的治疗药物一起使用。例如，在癌症的治疗时，这些药物化合物可与以下治疗药物一起使用，包括但不限于：雄激素抑制剂，如氟他胺(flutamide)和鲁珀若利得(luprolide)；抗雌激素，如他莫昔芬(tomoxifen)；抗代谢药物和细胞毒性药物，如道诺红菌素(daunorubicin)、五氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、α-干扰素(interferonalpha)、甲氨蝶呤(methotrexate)、光神霉素(plicamycin)、硫基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基苄肼(procarbazine)、突变霉素(mutamycin)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡铂carboplatin)、顺铂(cisplatin)、链脲佐菌素(streptozocin)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、和依达比星(idamycin)；激素，如甲孕酮(medroxyprogesterone)、炔雌二醇(ethinylestradiol)、雌二醇(estradiol)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、奥曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、足叶乙甙(etoposide)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和戈舍瑞林(goserelin)；氮芥衍生物，如苯丙酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和塞替派(thiotepa)；类固醇，如倍他米松(betamethasone)；和其他抗肿瘤药物，如活牛分枝杆菌(liveMycobacteriumbovis)、达卡巴嗪(dicarbazine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、米托坦(mitotane)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)和多西紫杉醇(taxotere)等。本发明将具有抗癌活性的药物化合物分子喜树碱或喜树碱衍生物与亲脂性的醇或酚通过连接基团二甘醇酰基共价结合，得到脂溶性的喜树碱类抗癌药物化合物，所述的化合物含有抗癌药物活性部分和亲脂部分，可以溶于生物相容性的亲酯性溶剂。本发明的新的抗癌药物化合物具有较高的抗癌活性，同时具有较好的溶解性和稳定性，能够提高喜树碱或其衍生物在体内生理条件下的持续作用时间(半衰期)和疗效，降低其毒副作用。所述的药物化合物可以制成乳剂、胶束或脂质体制剂及相应的冻干剂，广泛应用于血液系统和非血液系统癌症的治疗。本发明可对各种喜树碱及其衍生物进行修饰，拓宽喜树碱及其衍生物的应用领域，为喜树碱及其衍生物的临床应用提供了一种新的方法和途径。下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。附图说明图1十六醇二甘醇酸单酯的核磁共振氢谱图。图2十六醇二甘醇酸单酯质谱图。图3喜树碱十六醇二甘醇酸酯核磁共振氢谱图。图4喜树碱十六醇二甘醇酸酯质谱图。图510-羟基-喜树碱十六醇二甘醇酸酯核磁共振氢谱图。图610-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯质谱图。图77-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯核磁共振氢谱图。图87-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯质谱图。图9喜树碱十六醇二甘醇酸酯高效液高效液相色谱图。具体实施方式下面的实施例用来说明本发明的新抗癌药物化合物的合成、制剂和体外细胞实验等。所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并不构成对于本发明的限制。实施例1喜树碱十六醇二甘醇酸酯的合成所述的脂溶性抗癌药物化合物的合成包括以下步骤：1)十六醇二甘醇酸单酯的合成反应式如下式所示：实验步骤：在250mL的圆底烧瓶中加入0.970g(4mmol)十六醇、0.696g(6mmol)二甘醇酸酐和75mL无水二甲苯，搅拌，使固体溶解，滴加100μg2-乙基己酸锡(II)。氮气保护下加热回流4小时。减压旋转蒸发掉二甲苯，柱层分离，100-200目硅胶为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝1∶3(体积比)的混和液为淋洗液，得到1.200g白色固体十六醇二甘醇酸单酯，产率为80％。所得到的化合物其核磁共振氢谱和质谱见图1和图2。MS(PositiveESI)：m/z＝359.9(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：4.2573(s，4H)，4.2265-4.1814(t，J＝6.77Hz，2H)，1.6834-1.6373(m，2H)，1.3055-1.2581(m，24H)，0.9014-0.8575(t，J＝6.59Hz，3H)。2)喜树碱十六醇二甘醇酸酯的合成反应式如下式所示：实验步骤：在100mL的圆底烧瓶中，加入0.360g(1mmol)十六醇二甘醇酸单酯、20mL无水甲苯，搅拌，再加人300μL(4mmol)二氯亚砜和10μLN，N-二甲基甲酰胺。氮气保护下室温搅拌4小时。减压旋转蒸馏，除去过量的二氯亚砜和甲苯，得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸单酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一个100mL圆底烧瓶中，加入0.260g(0.75mmol)喜树碱、30mL的N，N-二甲基甲酰胺，再加入0.122g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，得一透明溶液。将7.5mL的溶液A慢慢滴入到这一透明溶液中，室温搅拌过夜。薄层分析，若仍有少量的喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和4-二甲氨基吡啶至反应完毕。柱层分离，100-200目硅胶为固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比)的混和液为淋洗液，得到0.350g淡黄色固体喜树碱十六醇二甘醇酸酯，产率为67.7％，其高效液相色谱图如图9。合成得到的目标化合物其核磁共振氢谱和质谱见图3和图4。MS(PositiveESI)：m/z＝689.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.4220(s，1H)，8.2747-8.2465(d，J＝8.46Hz，1H)，7.9700-7.9429(d，J＝8.13Hz，1H)，7.8800-7.8287(t，J＝7.70Hz，1H)，7.2936(s，1H)，5.7332-5.6755(d，J＝17.31Hz，1H)，5.4494-5.3917(d，J＝17.31Hz，1H)，4.532-4.389(m，2H)，4.2998-4.1626(m，2H)，4.1514-4.1061(t，J＝6.80Hz，2H)，2.3395-2.1113(m，2H)，1.6280-1.5828(m，2H)，1.2516(s，25H)，1.0160-0.9663(t，J＝7.50Hz，3H)，0.8986-0.8549(m，6H)。实施例210-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯的合成十六醇二甘醇酸单酯的合成同实施例1。按以下方法合成10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯。反应式如下式所示：实验步骤：在100mL的圆底烧瓶中，加入0.300g(0.83mmol)十六醇二甘醇酸单酯和20mL无水甲苯，300μL(4mmol)二氯亚砜，10μLN，N-二甲基甲酰胺。氮气保护下室温搅拌4小时。减压旋转蒸馏，除去过量的二氯亚砜和甲苯，得一白色粘稠液得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸单酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一个100mL圆底烧瓶中，加入0.182g(0.5mmol)10-羟基喜树碱和20mL的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，得一溶液，再加入150μL(1.1mmol)三乙胺。将6mL的溶液A慢慢滴入到该溶液中，室温搅拌过夜。薄层分析，若仍有少量的10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。柱层分离，100-200目硅胶为固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比)的混和液为淋洗液，得到0.100g淡黄色固体10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯，产率为28.3％。合成得到的目标化合物其核磁共振氢谱和质谱见图5和图6。MS(PositiveESI)：m/z＝705.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.3569(s，1H)，8.2817-8.2516(d，J＝9.03Hz，1H)，7.7536(s，1H)，7.6857(s，1H)，7.6193-7.5884(d，J＝9.27Hz，1H)，5.7797-5.7250(d，J＝16.41Hz，1H)，5.3375-5.2832(d，J＝16.29Hz，1H)，5.3068(s，2H)，4.5986(s，2H)，4.3494(s，2H)，4.2262-4.1811(t，J＝6.77Hz，2H)，3.7321(s，1H)，1.9520-1.8570(m，2H)，1.6756-1.6531(m，2H)，1.2549(s，26H)，1.0726-1.0237(t，J＝7.34Hz，3H)，0.8971-0.8548(t，J＝6.35Hz，3H)。实施例37-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯的合成十六醇二甘醇酸单酯的合成同实施例1。按以下方法合成7-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯。反应式如下式所示：实验步骤：在100mL的圆底烧瓶中，加入0.360g(1mmol)十六醇二甘醇酸单酯，溶于20mL无水甲苯中，300μL(4mmol)二氯亚砜，10μLN，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下室温搅拌4小时。减压旋转蒸馏，除去过量的二氯亚砜和甲苯，得一白色粘稠液十六醇二甘醇酸单酯酰氯，加入10mL二氯甲烷得到溶液A。在另一个100mL圆底烧瓶中，加入0.196g(0.5mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)和20mLN，N-二甲基甲酰胺，搅拌，得一溶液，再加入250μL(1.8mmol)三乙胺。将5mL的溶液A滴入到该溶液中，室温搅拌过夜。薄层分析，若仍有少量的7-乙基-10-羟基喜树碱未反应完，再加入适量的溶液A和三乙胺至反应完毕。柱层分离，100-200目硅胶为固定相，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比)的混和液为淋洗液，得到0.240g淡黄色固体7-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯，产率为64.0％。合成得到的目标化合物其核磁共振氢谱和质谱见图7和图8。MS(PositiveESI)：m/z＝733.5(M+H)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δppm：8.3523-8.3218(d，J＝9.15Hz，1H)，7.9197(s，1H)，7.7678(s，1H)，7.6224-7.5915(d，J＝9.27Hz，1H)，5.7803-5.7255(d，J＝16.44Hz，1H)，5.3374-5.2834(m，3H)，4.6133(s，2H)，4.3592(s，2H)，4.2296-4.1844(t，J＝6.78Hz，2H)，3.7359(s，1H)，3.2170-3.1414(q，J＝7.56Hz，2H)，1.9723-1.8266(m，2H)，1.7018-1.6325(m，2H)，1.4386-1.2537(m，29H)，1.0683-1.0193(t，J＝7.35Hz，3H)，0.8975-0.8535(m，3H)。实施例4脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制剂，包括乳液、胶束和脂质体配方本实施例中，包括脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的乳液、胶束和脂质体配方。乳液、胶束和脂质体配方中含有本发明的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，每一组分在配方中的含量按重量百分比计算。配方中的药物化合物可以由本发明的其它脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物替换。A.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的乳液将喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于豆油、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DIwater)，然后搅拌和超声乳化，所生产的乳液的组成如下：MXN-0061％豆油10％TPGS5％PEG(200)3％去离子水至100％制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。B.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的乳液将喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于D-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入生理盐水，然后搅拌和超声乳化，所生产的乳液的组成如下：制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。C.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的胶束液将喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于吐温80(Tween80)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，再加入去离子水(DIwater)，然后搅拌，所生产的胶束液的组成如下：制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。D.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的胶束液将喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)溶解于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到一透明的液体，再加入生理盐水，然后搅拌，所生产的胶束液的组成如下：制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。E.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的脂质体在一个圆底烧瓶中，将0.01mmol喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)和0.5mmol磷脂(卵磷脂、磷脂酰胆碱)溶解于15mL的氯仿(CHCl3)，慢慢加热至40℃，用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂，形成一层薄的脂质膜，真空干燥过夜，进一步除去脂质膜中的氯仿，加入10mL蒸馏水，然后搅拌和超声搅拌，所得脂质体液通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷冻，然后冷冻干燥24小时，得喜树碱十六醇二甘醇酸酯的脂质体产物。F.喜树碱十六醇二甘醇酸酯的脂质体在一个圆底烧瓶中，将0.01mmol喜树碱十六醇二甘醇酸酯(MXN-006)、0.01mmol胆固醇(或0.01mmol维生素E)和0.5mmol磷脂(卵磷脂、磷脂酰胆碱)溶解于15mL的氯仿(CHCl3)，慢慢加热至40℃，用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂，形成一层薄的脂质膜，真空干燥过夜，进一步除去脂质膜中的氯仿，加入10mL蒸馏水，然后搅拌和超声搅拌，所得脂质体液通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷冻，然后真空冷冻干燥24小时，得喜树碱十六醇二甘醇酸酯的脂质体产物。实施例8脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的体外细胞毒性实验本实施例中，用CCK8法来检测本发明的抗癌新药物化合物抑制人卵巢癌(A2780s)和肺癌细胞(A549)细胞的GI50值(抑制癌细胞50％生长的药物浓度)，并与抗癌药伊立替康(irinotican)进行对比，评价药物化合物的体外细胞毒性。GI50的典型值如表1所示，本发明的其它抗癌药物化合物有类似的结果，同样具有明显降低的GI50值。结果表明，本发明的抗癌药物化合物对人卵巢癌(A2780s)和肺癌细胞(A549)细胞具有明显的增殖抑制作用，且随着药物浓度的增加，其对细胞的增殖抑制作用增强，呈明显的剂量依赖效应。与同浓度的阳性药物伊立替康(Irinotecan)相比，本发明的抗癌药物化合物对人体卵巢癌和肺癌细胞抑制效果更明显。实验结果表明，本发明的抗癌药物化合物具有抑制人卵巢癌细胞(A2780s)结肠癌细胞(HT-29)、肝癌(HePG2)细胞和肺癌细胞(A549)的增殖作用，是一类具有潜在抗人卵巢癌、结肠癌、肝癌和肺癌作用的药物化合物。CCK8法检测方法：取对数生长期细胞，调整细胞密度为3*104个/mL，接种于96孔培养板中，100μL/孔，细胞培养24h后更换培养液，分别加入不同浓度的药物样品150μL/孔，以只加培养液而不加细胞的孔为空白组(用于调零)，阴性对照组加入等体积培养液。每组设3个复孔。细胞继续培养72h，加入CCK8溶液10μL/孔，继续培养3h，在酶标仪上检测波长为450nm处各孔的吸光度(D)值。按以下公式计算细胞的生长抑制率。细胞生长抑制率＝(1-实验组平均D值/对照组平均D值)×100％。表1.新抗癌药物GI50MXN-006：喜树碱十六醇二甘醇酸酯。MXN-008：7-乙基-10-羟基喜树碱十六醇二甘醇酸酯。