一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，该微胶囊为粒径为0.5～1.0μm的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共聚物胶束，中间层为纳米粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为0.2～0.3μm；制备方法为：将酪素溶解于碱液中制得酪素溶解液，然后将两亲共聚物胶束溶解于有机溶剂，并加入纳米粒子前驱体获得混合液，最后将酪素溶解液注入高速搅拌下的酪素溶解液中，反应后即得。本发明制备的微胶囊由于具有较好的生物相容性，尺寸规整性及较大的空腔结构，对活性物质具有较强的包覆和缓释作用，且具有一定的成膜性能，从而可以获得酪素基复合微胶囊乳液，在生物相容的功能型涂层材料方面具有较好的应用潜力。
【专利说明】一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于微胶囊制备【技术领域】，本发明涉及一种多层中空酪素基亚微米复合微 胶囊，本发明还涉及一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法。
【背景技术】
[0002] 微胶囊的开发技术，即由高分子材料研制成的具有聚合物壁壳的微型容器或包装 物来封装敷涂微小的固体颗粒、液滴或气泡从而使其成为一种包覆材料的技术始于20世 纪40年代，最早是在无碳复写纸的制备中得到了成功应用，70年代后，利用微胶囊技术制 备出了能够定时释放药物的微胶囊，大大推动了微胶囊技术的发展。随着科学技术的发展， 微胶囊的制备方法也在不断涌现并发展，现在已知的微胶囊制备方法有将近200种（Anal A K,Singh H. Recent advances in microencapsulation of probiotics for industrial applications and targeted delivery[J]. Trends in Food Science&Technology,2007,1 8 (5) : 240-251)。其中，微乳液模板法由于其工艺方便简单，反应速度快，效果好，不需昂贵复 杂的设备等优点而成为最受青睐的方法之一。最近，以无机金属作壁材制备纳米胶囊也逐 渐成为研究热点（郭慧林，赵晓鹏.纳米胶囊的制备及其应用[J].功能材料，2003, 34(6): 609-611)。目前，纳米胶囊的应用领域已扩大到香料、农药、阻燃剂、粘合剂、涂料、石油产 品、塑料工程以及食品等领域，具有广阔的发展前景。
[0003] 随着该领域研究的日益深入，目前，研究者逐渐将目光转向将高分子材料和无 机材料结合起来获得杂化微胶囊。该类材料已在医药、纺织等领域展现出了较为广阔的 应用前景。杂化微胶囊的制备方法较多，主要包括硬模板法（J. Yang，J.Lee，J. Kang，K. Lee, J. -S. Suh, H. -G. Yoon, Y. -M. Huh and S. Haam, Hollow Silica Nanocontainers as Drug Delivery Vehicles [J]· Langmuir，2008, 24:3417-3422)、乳液法（C. I. Zoldesi and A. Imhof, Synthesis of monodisperse colloidal spheres, capsules, and microballoons by emulsion templating[J]· Adv. Mater.，2005, 17(7) :924-928)及高分子胶束模板法 等(J. Liu, Q. Yang, L. Zhang, H. Yang, J. Gao, C. Li, Organic-inorganic hybrid hollow nanospheres with microwindows on the shell [J] · Chem. Mater.，2008,20,4268-4275) 〇 其中，自组装高分子胶束被认为是一种很好的获得微胶囊的模板。在该方法中，聚合物胶 束内部的疏水环境首先会为疏水性被包覆物质提供有利场所，之后形成的二氧化硅壳层 进一步保证了高效包覆（Q. Huo, J. Liu，L. -Q. Wang，Y. Jiang，Τ· N. Lambert，E. Fang，A new class of silica cross-linked micellar core-shell nanoparticles[J]. J. Am. Chem. Soc·，2006, 128, 6447-6453)。
[0004] 酪素作为一种天然的可完全生物降解的蛋白质，由于具有较强的离子吸附性、表 面活性、乳化性、自组装性及稳定性而在载药体系中备受关注（Y. D. Livney，Milk proteins as vehicles for bioactives[J]. Curr. Opin. Journal of Colloid and Interface Science. 2010, 15:73-83)。根据文献报道，其作为药物载体可被制备成不同形态如水凝胶、 微 / 纳米粒子、复合材料等（Ahmed O.Elzoghby，Wael S.Abo El_Fotoh，Nazik A.Elgindy. Casein-based formulations as promising controlled release drug delivery systems[J]· Journal of Controlled Release. 2011，153:206 - 216)。然而，对于酿素基微 胶囊的研究还鲜见公开报道。截至目前，将纳米粒子引入酪素制备杂化微胶囊的研究还未 见公开报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，结构稳定，具有 较好的生物相容性和较大的空腔结构，对活性物质具有较强的包覆和缓释作用。
[0006] 本发明的另一个目的是提供该微胶囊的制备方法。
[0007] 本发明所采用的技术方案是：一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，该微胶囊 为粒径为0. 5μπι?Ι.Ομ--的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共 聚物胶束，中间层为纳米粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为0. 2 μ m?0. 3 μ m。
[0008] 本发明的特点还在于，
[0009] 两亲共聚物胶束为F127或P123,纳米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
[0010] 本发明所采用的另一个技术方案是：一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制 备方法，具体包括以下步骤：
[0011] 步骤1 :配置质量分数为2%?4%的碱液，然后加入酪素粉末，超声处理后在 50°C?100°C温度下搅拌溶解，获得酪素溶解液；
[0012] 步骤2 :将两亲共聚物胶束溶解于有机溶剂形成均一透明溶液，搅拌8?14h后加 入纳米粒子前驱体并超声处理，获得混合液；
[0013] 步骤3 :将步骤2得到的混合液缓慢注入高速搅拌状态下的装有步骤1得到的酪 素溶解液的容器中，在60°C?80°C温度下持续搅拌4天?8天，然后除去有机溶剂，即获得 多层中空酪素基亚微米复合微胶囊。
[0014] 本发明的特点还在于，
[0015] 步骤1中碱液为碳酸钠水溶液、三乙醇胺水溶液或碳酸氢钠水溶液中的任意一 种。
[0016] 步骤1中酪素与碱液的质量比为1:10?20,超声处理的时间为5min?20min ;所 述搅拌的时间为24h?48h。
[0017] 步骤2中两亲共聚物胶束与有机溶剂的质量-体积比为（9?15) g: (90?180) mL ;有机溶剂为四氢呋喃；两亲共聚物胶束与纳米粒子前驱体的质量-体积比为（9?15) g: (8. 5?14)mL ;超声处理的时间为25min?80min。
[0018] 两亲共聚物胶束为F127或P123。
[0019] 步骤2中纳米粒子前驱体为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛的前驱体，具体为正硅 酸乙酯、正硅酸甲酯和钛酸丁酯中的任意一种。
[0020] 步骤3中混合液与酪素溶解液的质量比为1:10?30 ;高速搅拌的速度为600? 1000rpm〇
[0021] 步骤3得到的多层中空酪素基亚微米复合微胶囊为粒径为0. 5 μ m?1. 0 μ m的三 层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共聚物胶束，中间层为纳米粒子， 壳层为酪素，中心空腔的直径为0. 2 μ m?0. 3 μ m ;所述两亲共聚物胶束为F127或P123,纳 米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
[0022] 本发明的有益效果是：本发明一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，以酪素为 基材，通过微乳液模板法引入纳米粒子层，并通过去模板法获得具有多层中空结构的酪素 基微胶囊，该微胶囊由于具有较好的生物相容性，尺寸规整性及较大的空腔结构，对活性物 质具有较强的包覆和缓释作用，且具有一定的成膜性能，从而可以获得酪素基复合微胶囊 乳液，在生物相容的功能型涂层材料方面具有较好的应用潜力。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1是本发明实施例1制备的微胶囊的TEM照片；
[0024] 图2是本发明实施例1制备的微胶囊的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
[0026] 本发明一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，该微胶囊为粒径为0.5μπι? l.Oym的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共聚物胶束，中间层为 纳米粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为〇. 2 μ m?0. 3 μ m ;其中，两亲共聚物胶束为F127 或P123,纳米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
[0027] -种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，具体包括以下步骤：
[0028] 步骤1 :配置质量分数为2%?4%的碱液，碱液为碳酸钠水溶液、三乙醇胺水溶 液或碳酸氢钠水溶液中的任意一种，然后加入酪素粉末，酪素可为食品级、工业级、精一级 酪素粉末，均能溶解于碱性溶液中，酪素与碱液的质量比为1:10?20,超声处理5min? 20min后在50°C?100°C温度下搅拌溶解24h?48h，获得酪素溶解液；
[0029] 步骤2 :将两亲共聚物胶束Pluronic F127或P123溶解于四氢呋喃形成均一透明 溶液，两亲共聚物胶束与四氢呋喃的质量-体积比为（9?15) g: (90?180)mL，搅拌8? 14h后加入纳米粒子前驱体并超声处理25min?80min，两亲共聚物胶束与纳米粒子前驱体 的质量-体积比为（9?15) g: (8. 5?14)mL，获得混合液；其中，纳米粒子前驱体为纳米二 氧化硅或纳米二氧化钛的前驱体，具体为正硅酸乙酯、正硅酸甲酯和钛酸丁酯中的任意一 种；
[0030] 步骤3 :将步骤2得到的混合液缓慢匀速注入步骤1得到的在高速搅拌下的速度 为600?lOOOrpm的酪素溶解液中，混合液与酪素溶解液的质量比为1:10?30,在60°C? 80°C温度下持续搅拌4天?8天，然后蒸干有机溶剂，即获得多层中空酪素基亚微米复合微 胶囊，该微胶囊为粒径为〇. 5 μ m?1. 0 μ m的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其 中核层为两亲共聚物胶束，中间层为纳米粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为〇. 2 μ m? 0. 3 μ m ;两亲共聚物胶束为F127或P123,纳米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
[0031] 本发明一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，以天然蛋白质酪素为 基材，以高分子胶束为模板，向其中引入无机纳米中间层，采用微乳液聚合、去模板等方法 制备了一种全新结构的多层聚合物中空微胶囊，其尺寸为亚微米级。本发明方法不仅操作 简单、效率高、聚合物微胶囊尺寸均匀，其尺寸大小以通过反应条件进行调节，且所制得的 多层酪素基中空微胶囊的稳定性较高。该多层酪素基中空微胶囊具有天然的生物相容性， 显示出独特的结构，且多层空腔结构对活性物质具有良好的包覆或缓释性能，在材料科学、 生命科学、生物医学、催化科学与技术等许多领域中都将具有广阔的应用前景。
[0032] 实施例1
[0033] 步骤1 :配制20 g质量分数为2%的弱碱溶液，在其中加入lg酪素粉末，超声处理 5min，在50°C温度下搅拌24h，获得酪素溶解液；
[0034] 步骤2 :将90mg两亲共聚物胶束F127溶解于900 μ L四氢呋喃形成均一透明溶液， 搅拌8h后，向其中加入85 μ L正娃酸乙酯并超声处理25min，获得混合液；
[0035] 步骤3 :采用微量注射器按照混合液与酪素溶解液的质量比为1:20将步骤2得到 的混合液缓慢匀速注入高速搅拌状态下的速度为800rpm的装有步骤1得到的酪素溶解液 的容器中，在60°C温度下持续搅拌4天，蒸干四氢呋喃，即获得多层中空酪素基亚微米复合 微胶囊。
[0036] 实施例2
[0037] 步骤1 :配制40 g质量分数为4%的弱碱溶液，在其中加入4g酪素粉末，超声处理 20min，在KKTC温度下搅拌48h，获得酪素溶解液；
[0038] 步骤2 :将150mg两亲共聚物胶束F127溶解于1800 μ L四氢呋喃形成均一透明溶 液，搅拌14h后，向其中加入140 μ L正娃酸甲酯并超声处理80min，获得混合液；
[0039] 步骤3 :采用微量注射器按照，混合液与酪素溶解液的质量比为1:10将步骤2得 到的混合液缓慢匀速注入高速搅拌状态下的速度为600rpm的装有步骤1得到的酪素溶解 液的容器中，在80°C温度下持续搅拌8天，蒸干四氢呋喃，即获得多层中空酪素基亚微米复 合微胶囊。
[0040] 实施例3
[0041] 步骤1 :配制30 g质量分数为3%的弱碱溶液，在其中加入2g酪素粉末，超声处理 lOmin，在70°C温度下搅拌30h，获得酪素溶解液；
[0042] 步骤2 :将lOOmg两亲共聚物胶束P123溶解于1200 μ L四氢呋喃形成均一透明溶 液，搅拌l〇h后，向其中加入100 μ L钛酸丁酯并超声处理40min，获得混合液；
[0043] 步骤3 :采用微量注射器按照混合液与酪素溶解液的质量比为1:30将步骤2得到 的混合液缓慢匀速注入高速搅拌状态下的速度为l〇〇〇rpm的装有步骤1得到的酪素溶解液 的容器中，在70°C温度下持续搅拌6天，蒸干四氢呋喃，即获得多层中空酪素基亚微米复合 微胶囊。
[0044] 实施例4
[0045] 步骤1 :配制25g质量分数为2. 5%的弱碱溶液，在其中加入2. 5g酪素粉末，超声 处理15min，在80°C温度下搅拌36h，获得酪素溶解液；
[0046] 步骤2 :将120mg两亲共聚物胶束F127溶解于1500 μ L四氢呋喃形成均一透明溶 液，搅拌ia后，向其中加入120 μ L正硅酸乙酯并超声处理60min，获得混合液；
[0047] 步骤3 :采用微量注射器按照混合液与酪素溶解液的质量比为1:15将步骤2得到 的混合液缓慢匀速注入高速搅拌状态下的速度为800rpm的装有步骤1得到的酪素溶解液 的容器中，在68°C温度下持续搅拌7天，蒸干四氢呋喃，即获得多层中空酪素基亚微米复合 微胶囊。
[0048] 图1是本发明实施例1制备的微胶囊的透射电子显微镜照片，可以看出：得到的微 胶囊的粒径在0. 5μπ--Ι.ομπι之间，空腔直径为0. 2 μ m?0. 3 μ m，有机相与无机相间隔 分布在多层核壳结构中，中心为空心结构，说明成功获得了多层中空结构的亚微米级微胶 囊结构。
[0049] 图2是本发明实施例1制备的微胶囊的粒径分布图，可以看出：得到的微胶囊的平 均粒径在0. 5μηι?0. 6μηι之间，进一步证实了亚微米级尺寸的形成。
[0050] 经过测试，本发明所制备的微胶囊对疏水性香精包覆效率约为80%，与此同时，该 微胶囊对香味的释放数据显示：释放20d时释放率达到15%，说明该材料对活性物质具有 较强的包覆和缓释作用。
【权利要求】
1. 一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，其特征在于，该微胶囊为粒径为0. 5 μ m? l.Oym的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共聚物胶束，中间层为 纳米粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为〇. 2 μ m?0. 3 μ m。
2. 如权利要求所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊，其特征在于，所述两亲 共聚物胶束为F127或P123,所述纳米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
3. -种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征在于，具体包括以下步 骤： 步骤1 :配置质量分数为2%?4%的碱液，然后加入酪素粉末，超声处理后在50°C? l〇〇°C温度下搅拌溶解，获得酪素溶解液； 步骤2 :将两亲共聚物胶束溶解于有机溶剂形成均一透明溶液，搅拌8?14h后加入纳 米粒子前驱体并超声处理，获得混合液； 步骤3 :将所述步骤2得到的混合液缓慢注入高速搅拌状态下的装有所述步骤1得到 的酪素溶解液的容器中，在60°C?80°C温度下持续搅拌4天?8天，然后除去有机溶剂，即 获得多层中空酪素基亚微米复合微胶囊。
4. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征在 于，所述步骤1中碱液为碳酸钠水溶液、三乙醇胺水溶液或碳酸氢钠水溶液中的任意一种。
5. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征在 于，所述步骤1中酪素与碱液的质量比为1:10?20,所述超声处理的时间为5min?20min ; 所述搅拌的时间为24h?48h。
6. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征在 于，所述步骤2中两亲共聚物胶束与有机溶剂的质量-体积比为（9?15) g: (90?180)mL ; 所述有机溶剂为四氢呋喃；所述两亲共聚物胶束与纳米粒子前驱体的质量-体积比为（9? 15)g: (8. 5?14)mL ;所述步骤2中超声处理的时间为25min?80min。
7. 如权利要求3或6所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特 征在于，所述两亲共聚物胶束为F127或P123。
8. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征在 于，所述步骤2中纳米粒子前驱体为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛的前驱体，具体为正硅 酸乙酯、正硅酸甲酯和钛酸丁酯中的任意一种。
9. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特征 在于，所述步骤3中混合液与酪素溶解液的质量比为1:10?30 ;所述高速搅拌的速度为 600 ?1000rpm〇
10. 如权利要求3所述的一种多层中空酪素基亚微米复合微胶囊的制备方法，其特 征在于，所述步骤3得到的多层中空酪素基亚微米复合微胶囊为粒径为0. 5 μ m?1. 0 μ m 的三层中空结构，有机相与无机相间隔分布，其中核层为两亲共聚物胶束，中间层为纳米 粒子，壳层为酪素，中心空腔的直径为0. 2 μ m?0. 3 μ m ;所述两亲共聚物胶束为F127或 P123,所述纳米粒子为纳米二氧化硅或纳米二氧化钛。
【文档编号】C08K3/22GK104151841SQ201410363193
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月28日 优先权日:2014年7月28日
【发明者】徐群娜, 马建中, 张帆 申请人:陕西科技大学