本发明涉及了一个新的蛋白激酶抑制剂家族；用于制备这些化合物的方法；包含它们的药物组合物和它们在治疗与激酶功能相关的增生性、炎性、自身免疫性或传染性疾病、病症或病状中的用途。发明背景蛋白激酶是真核细胞中的一大组细胞内传导蛋白和跨膜信号传导蛋白(ManningG.等人，(2002)Science,298:1912-1934)。这些酶负责将来自ATP的转移末端(γ)磷酸转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上。靶蛋白中特定氨基酸残基的磷酸化可调节它们的活性，产生出细胞信号传导和代谢的深刻变化。蛋白激酶可见于细胞膜、细胞质和细胞器诸如细胞核中，并且负责调节包括代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫应答的调节和细胞死亡的多种细胞功能。丝氨酸激酶特异地使靶蛋白中丝氨酸或苏氨酸的残基磷酸化。相似地，酪氨酸激酶(包括酪氨酸受体激酶)使靶蛋白中酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶家族包括：Tec、Src、Abl、Jak、Csk、Fak、Syk、Fer、Ack和包括EGFR、FGFR、VEGFR、RET和Eph的受体酪氨酸激酶亚家族。激酶发挥了对与健康和疾病相关的重要生物学过程的控制。此外，不同蛋白激酶的异常活化或过度表达涉及特征在于良性或恶性增殖的多发性疾病和病症以及来源于免疫系统不适当活化的疾病的机制(KyttarisV.C.,DrugDes.Devel.Ther.2012,6:245-50和FabbroD.等人MethodsMol.Biol.,2012,795:1-34)。因此，选择的激酶或激酶家族的抑制剂预计在癌症、血管病、自身免疫性疾病和炎性病症的治疗中是有用的，包括但不限于实体瘤、血液恶性肿瘤、血栓、关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化症、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化病、动脉粥样硬化、哮喘、移植排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。Tec激酶是一个主要但不专门在造血源细胞中表达的非受体酪氨酸激酶家族(BradshawJ.M.CellSignal.,2010,22:1175-84)。Tec家族包括Tec、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)和骨髓表达激酶(bonemarrow-expressedkinase)(Bmx/Etk)。Btk在B细胞受体信号传导以及B细胞发育和活化的调控中是重要的(W.N.Khan等人Immunity,1995,3:283-299和SatterthwaiteA.B.等人Immunol.Rev.2000,175:120-127)。人中编码BTK的基因的突变导致了X连接的无丙种球蛋白血症，其特征在于免疫功能减少，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外围B细胞的水平减少和T细胞非依赖性免疫应答减弱(RosenF.S.等人，N.Engl.J.Med.,1995,333:431-440；和LindvallJ.M.等人Immunol.Rev.2005,203:200-215)。Btk通过Src家族激酶来激活并使PLCγ磷酸化而产生对B细胞功能和存活的影响。另外，Btk在响应于由巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性白血球进行的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用在淋巴瘤细胞的存活方面也是重要的(HermanSEM.Blood,2011,117:6287-6289)，表明了Btk的抑制可用于治疗淋巴瘤。因此，作为抗炎剂以及抗癌剂，Btk和相关激酶的抑制剂是极受关注的。Btk对于血小板功能和血栓形成也是重要的，表明了Btk选择性抑制剂可成为有用的抗血栓形成剂(LiuJ.Blood,2006,108:2596-603)。Bmx是具有在炎症、心血管疾病和癌症中的作用的另一个Tec家族成员(CenniB.等人IntRev.Immunol.2012,31:166-173)对于恶性胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤发生潜能也是重要的(GuryanovaO.A.等人CancerCellCancerCell2011,19:498-511)。如此，Bmx抑制剂预计在包括癌症、心血管疾病和炎症的各种疾病的治疗中是有用的。酪氨酸激酶的SRC家族包括cSRC、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Syk、Yrk、和Yes。cSRC精密地涉及了涉及癌症的信号传导途径，并且经常在人恶性肿瘤中过表达(KimL.C.等人(2009)Nat.Rev.Clin.Oncol.6:587-9)。cSRC涉及了生长因子受体酪氨酸激酶的信号传导下游，并且调控细胞周期进程，表明了cSRC抑制将会影响癌细胞增殖。此外，Src抑制剂或Hck的下调使肿瘤细胞对免疫毒素变得敏感(LuiX.F.,Mol.CancerTher.2013年10月21日)。SRC家族成员的抑制可用于旨在调节免疫功能的治疗中。SRC家族成员(包括Lck)调控引起基因调控事件的T细胞受体信号转导，产生了细胞因子释放、存活和增殖。因此，Lck抑制剂可为具有在移植排斥和T细胞介导的自身免疫性疾病中潜在应用的有用免疫抑制剂(Martin等人ExpertOpin.Ther.Pat.2010,20:1573-93)。Src家族成员HCK涉及调控了细胞因子产生，表明了这种激酶的抑制可用于治疗炎性疾病(SmolinskaM.J.等人J.Immunol.2011；187:6043-51)。另外，Src家族激酶Fgr对于肥大细胞的活化和IgE介导的过敏反应十分关键，表明了这种激酶是过敏性疾病的潜在治疗靶标(LeeJ.H.等人J.Immunol.2011；187:1807-15)利用小分子抑制剂而抑制激酶已成功产生了若干认可的用于治疗多种疾病、病症和病状的治疗剂。本文，我们公开了一个新的激酶抑制剂家族。而且，我们证明了化合物代替物中的修饰可影响激酶选择性并因此影响所述剂的生物学功能。发明概述本发明涉及一个新的激酶抑制剂家族。已发现这类化合物具有针对Tec或Scr蛋白激酶家族成员的抑制性活性。本发明的一个方面涉及一种式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物，其中R选自由以下组成的组：1)氢，2)烷基，3)杂烷基，4)碳环基，5)杂环基，6)芳基，或7)杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基是任选地被取代的；R1选自由以下组成的组：1)氢，2)烷基，3)杂烷基，4)碳环基，5)杂环基，或6)卤素，其中所述烷基、杂烷基、碳环基或杂环基是任选地被取代的；Y为E为氧；Z为W为1)–OCH2R2，或2)–CH2OR2，其中R2为被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；其中Y-E-Z-W为X1和X2独立地为氢或卤素；m为0至4的整数，m’为0至4的整数。本发明的其他实施方案包括式I化合物，其中W选自由以下组成的组：另一个实施方案包括式I化合物，其中Z选自由以下组成的组：本发明的另一个实施方案包括式I化合物，其中Y为优选的实施方案包括式I化合物，其中R1为氢。本发明的另一个实施方案包括式I化合物，其中R选自由以下组成的组：本发明的另一个实施方案包括式II化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物，其中R选自由以下组成的组：1)氢，2)烷基，3)杂烷基，4)碳环基，5)杂环基，6)芳基，或7)杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基是任选地被取代的；W为1)–OCH2R2，或2)–CH2OR2，其中R2为被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。本发明的另一个实施方案包括式II化合物，其中W选自由以下组成的组：本发明的另一个实施方案包括式II化合物，其中R选自由以下组成的组：本发明的另一个方面提供了与生产如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物或如本文所定义的药物组合物的方法相关的中间体和它们的合成。在另一方面，本发明涉及一种用于制备式I或式II化合物的方法，其中所述方法包括：本发明的另一个方面提供了用于制备式I或式II化合物的方法，其中所述方法包括：本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一方面，本发明涉及了如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物，或如本文所定义的药物组合物，以用于治疗。在另一方面，本发明涉及疾病或病状如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或如本文所定义的药物组合物，以用于治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病状的受试者。本发明的另一个方面提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物作为蛋白激酶抑制剂，更具体地说，作为Tec激酶家族成员的抑制剂的用途。本发明的又一个方面提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物作为蛋白激酶抑制剂，更具体地说，作为Src激酶家族成员的抑制剂的用途。本发明的另一个方面提供了式I或式II化合物作为蛋白激酶抑制剂的用途，更具体地说，在涉及Btk激酶活性的疾病、病症或病状中作为抑制剂的用途。在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗患有蛋白激酶介导的疾病或病状的受试者的药物中的用途。本发明的又一个方面提供了用于生产药物组合物的药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述药物组合物用于治疗增生性、炎性、传染性或自身免疫性疾病。本发明的另一个方面提供了用于治疗增生性病症、炎性或自身免疫性疾病的如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。在一个具体实施方案中，所述增生性病症、炎性或自身免疫性疾病是癌症。更具体地说，是人类癌症。本发明的又一个方面提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗增生性病症诸如癌症的药物中的用途。本发明的另一个方面提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物，其与选自以下的药剂相结合，或者与放射或至少一种化疗剂相结合或者依次与放射或至少一种化疗剂一起而用于治疗增生性、炎性或自身免疫性疾病或病症状态：雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；类维生素A受体调节剂；细胞毒性剂；抗增殖剂，其包括阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素或铂衍生物；抗炎剂，其包括皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺或柳氮磺胺吡啶；异戊二烯蛋白转移酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；HIV蛋白酶抑制剂；逆转录酶抑制剂；血管生成抑制剂，其包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼或依维莫司；免疫调节或免疫抑制剂，其包括环孢菌素、他克莫司、纳巴霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤或柳氮磺胺吡啶；PPAR-γ激动剂，其包括噻唑烷二酮类；PPAR-δ激动剂；固有多元抗药性抑制剂；用于治疗贫血的药剂，包括红细胞生成刺激剂、维生素或铁补充剂；止吐剂，其包括5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、H1组胺受体拮抗剂、大麻素类、苯二氮卓类、抗胆碱能剂或类固醇；用于治疗嗜中性白血球减少症的药剂；免疫学增强剂；蛋白酶体抑制剂；HDAC抑制剂；蛋白酶体中胰凝乳蛋白酶样(chemotrypsin-like)活性的抑制剂；E3连接酶抑制剂；免疫系统调节剂，其包括干扰素-α、卡介苗(BCG)或者可诱导细胞因子、白细胞介素、TNF释放或诱导包括TRAIL的死亡受体配体释放的电离辐射(UVB)；死亡受体TRAIL的调节剂或TRAIL激动剂，其包括人源化抗体HGS-ETR1或HGS-ETR2；神经营养因子，其选自乙酰胆碱酯酶(cetylcholinesterase)抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂或利鲁唑；抗帕金森氏病药剂，其包括抗胆碱能剂或多巴胺能剂，包括多巴胺能前体、单胺氧化酶B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺受体激动剂；用于治疗心血管疾病的药剂，其包括β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类；用于治疗肝病的药剂，其包括皮质类固醇、消胆胺或干扰素；抗病毒剂，包括核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、聚合酶抑制剂、病毒蛋白质合成抑制剂、病毒蛋白质修饰抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、融合或进入抑制剂；用于治疗血液病的药剂，其包括皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子；用于治疗免疫缺陷病症的药剂，其包括丙种球蛋白、阿达木单抗、依那西普(etarnecept)或英夫利昔单抗；HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括阿托伐他汀(torvastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或匹伐他汀。更优选地，药物与死亡受体激动剂相结合而用于治疗增生性病症或疾病状态。本发明的另一个方面提供了用于治疗选自以下的疾病或病症的如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物：癌症、骨髓增生病症、肺纤维化、肝纤维化、心血管疾病：心脏肥大、心肌病变、再狭窄；血栓、心脏病或中风；秃头症；肺气肿；动脉粥样硬化、牛皮癣或皮肤病学病症、狼疮、多发性硬化、黄斑变性、哮喘、反应性滑膜炎(reactivesynoviotide)、病毒性病症；CNS病症；自身免疫性病症：肾小球性肾炎或类风湿性关节炎；激素相关性疾病、代谢病症；炎性疾病；传染性或真菌性疾病、疟疾或寄生虫性病症。本发明的另一个方面提供了用于制备治疗以下疾病的药物的如本发明所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物：关节炎、腱鞘巨细胞瘤、色素性结节滑膜炎和其他反应性滑膜炎、骨转移的形成和发展、急性髓细胞白血病，或人类癌症或所选的癌症亚类，例如由激酶活性抑制而引起的乳腺肿瘤和胃癌。在另一方面，本发明涉及治疗与蛋白激酶活性相关的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或如本文所定义的药物组合物。在另一方面，本发明提供了治疗增生性病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或药物组合物。在具体实施方案中，所述增生性病症是癌症。本发明的另一个方面提供了调节激酶功能的方法，所述方法包括使细胞与本发明化合物接触，该化合物的量足以调节给定激酶或来自Tec家族激酶的激酶的酶活性，从而调节激酶功能。本发明的又一个方面提供了调节激酶功能的方法，所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触，该化合物的量足以调节给定激酶或来自Src家族激酶的激酶的酶活性，从而调节激酶功能。本发明的另一个方面提供了抑制体外或体内细胞增殖或存活的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。在一个实施方案中，本发明提供了在细胞或组织中产生蛋白激酶抑制效果的方法，所述方法包括使细胞或组织与有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。在其他实施方案中，本发明提供了在体内产生蛋白激酶抑制效果的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。施用可通过任何适合的施用途径，此类途径包括肠胃外或口服施用。剂量可为任何适合的量，例如用于肠胃外或口服施用的剂量单位，其可含有约50mg至约5000mg的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明的化合物一天可施用1至4次。可向接受这些组合物的患者施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明的化合物。本发明的化合物可单独使用或与一种或多种其他治疗剂相结合使用。所述组合可通过同时、依序或分开给药治疗的单个组分而实现。此类组合产品在上文描述的剂量范围内采用本发明的化合物，并且在其认可的剂量范围内采用另一种药物活性剂。本发明的另一个方面提供了调节靶激酶功能的方法。所述方法包括：a)使细胞与足以调节靶激酶功能的量的本发明的化合物接触，从而b)调节靶激酶活性和信号传导。本发明还提供了合成如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。本发明的另一个方面提供了探针，所述探针包含用可检测的标记或亲和标签标记的式I或式II化合物。换言之，所述探针包含与可检测的标记共价缀合的式I或式II化合物的残基。此类可检测的标记包括但不限于荧光部分、化学发光部分、顺磁造影剂、金属螯合物、含有放射性同位素的部分或生物素。优选实施方案的详细描述本发明涉及新型激酶抑制剂。已发现这些化合物具有作为蛋白激酶(包括Src或Tec激酶家族成员)抑制剂的活性。本发明的化合物可配制成药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明的化合物，和至少一种药学上可接受的稀释剂或赋形剂。术语“药学上有效量”是指用于预防和治疗受试者的组合物的有效治疗与蛋白激酶活性相关的疾病、病症或病状的任何量。药物组合物根据本发明，提供了包含与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体相结合的式I、式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物或本发明化合物的混合物的药物组合物。药物组合物可以是适用于口服施用的常规药物形式(例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体溶液剂、混悬剂或糖浆剂)；用于肠胃外施用(例如皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)；直肠或阴道栓剂；经支气管的、经鼻的、经局部的、经颊的、经舌下、经皮的或滴注制剂、吸入剂或吹入剂、洗眼剂或液体气溶胶。不管所选的施用途径，所述化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。在剂型制剂的开发中，核心赋形剂的选择极为重要。必须考虑到最终剂型的若干方面，诸如活性药物成分(API)的性质、API的预定递送方法(速释；改进释放、持续释放、延长释放、延迟释放等)和生产工艺。药物组合物的非限制性列表包含根据本发明的式I或式II化合物(或本发明的化合物的组合)，和至少一种药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、包衣剂、环糊精或缓冲剂，所述药学上可接受的赋形剂用于配置以下适合的释放剂型：“长效释放”、“延长释放”、“改进释放”、“延迟释放”、“持续释放”、“速释”、“口腔崩解片”或“持续释放肠胃外贮库”药物组合物。存在不同的具有多个“控释”药物组合物的剂型，特别是“长效释放”、“延长释放”、“改进释放”、“延迟释放”或“持续释放”组合物。控释药物组合物的例子是速释药物组合物、包肠溶衣药物组合物、脉冲释放药物组合物或持续释放药物组合物。口服“控释药物组合物”意指包括至少一种活性药物成分的药物组合物，所述活性药物成分与至少一种药学上可接受的成膜聚合物且任选地地与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制，其中所述药物组合物显示了pH依赖性或pH非依赖性的可重复释放特性。如本文所提及的，术语“口服控释药物组合物”被定义为指当施用时以相对恒定的速率释放活性成分，并且随着时间推移在活性成分的治疗范围内经过24小时提供了保持基本不变的活性成分血浆浓度，并且包括了“长效释放”、“延长释放”、“改进释放”、“延迟释放”或“持续释放”组合物的口服药物组合物。如本文所提及的，术语“改进释放”意指已在某些方面改进了药物从片剂中的逃逸。通常，这需减缓药物释放以便无需太频繁地服用药物，并且改善了依从性。来自改进释放的其他益处为药物释放是可控的，并且存在血药浓度的较小波峰和波谷，因此减少了尖峰效应的可能性并且增加了较长时间治疗有效性的可能性。术语“持续释放”意指应用于旨在在延长时间内递送药物剂量的药物的术语。用于这种目的的最常见装置是含有药物微小丸剂的软性、可溶胶囊，所述药物微小丸剂用于根据丸剂上油、脂肪、蜡或树脂包衣的厚度和性质在胃肠道中以不同速率释放。另一系统由浸渍有药物和表面活性剂以促进从药物缓慢浸出的GI流体的进入的多孔塑料载体构成。结合到药物和含有缓释药物颗粒剂悬浮液的液体的离子交换树脂也用来在延长时间内提供药物。术语“脉冲式释放”意指药物在预定时间间隔内以在最大和最小剂量之间波动的一个或多个剂量递送。这可由具有一个或多个明显波峰或波谷的剂量释放特性来表示。然而，两个或更多个脉冲释放可产生似乎为恒定或实际上为恒定的重叠、全体或复合释放特性。对脉冲释放的需要可包括避免药物在胃中降解或首过代谢(firstpassmetabolism)的期望。脉冲式释放可通过用pH依赖性和/或屏障膜包衣系统将多微粒包衣，随后掺合多微粒(multiparticulate)以实现期望的释放特性来实现。术语“延迟释放”是指在药物施用的关系中的释放开始。“延迟”意指药物的释放被推迟，且在施用药物后的一段时间(例如延迟时间)才开始或被引发，通常为相对较长时间，例如多于一小时。术语“速释”意指口服药物组合物，其当施用时在较短时间内释放出活性成分，通常为施用后的少于45分钟。用于速释药物递送系统的口服制剂是旨在分解并释放药物活性成分，而没有速率控制特征诸如特殊包衣和其他技术的常规类型药物递送系统。术语“口腔崩解片”(ODT)是指具有少于60秒崩解时间以及良好口感和不超过1％易碎性的片剂。口腔崩解片(ODT)允许改善患者依从性，特别是儿科、老年和住院患者或化疗引起呕吐的患者。可与本发明一起采用的口服剂型包括：的片剂、颗粒剂、球粒或胶囊中的丸剂，或任何其他适合固体形式中。“贮库制剂”可配制来允许从施药位置提供式I或式II分子或其组合或其药学上可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、类似物、对映体、互变异构形式或混合物的缓慢吸收，通常使该分子或活性代谢物的治疗水平每次在患者系统中维持数天或数周。另选地，贮库制剂可为需要慢性药物治疗的患者提供方便。通过递送本发明的分子而不暴露在胃肠道内。此外，由于不频繁的给药方案和便利性，贮库制剂可提供更好的依从性。将提高患者依从性的贮库制剂另外的特性是注射位置处良好的局部耐受性和易于施用。虽然剂型将根据患者的症状、年龄和体重、治疗或预防的病症的性质和严重性、施用途径和药物形式而变化。但是，一般为成人患者推荐日剂量0.01至2000mg的化合物，并且这可以单次剂量或分次剂量施用。可与至少一种载体材料组合以制备单次剂型的活性成分的量通常会是产生治疗效果的所述化合物的量。在给定患者中将产生就治疗效果而言的最有效结果的施用时间或组合物的量将取决于特定化合物的活性、药物代谢动力学和生物利用率、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般生理状况、对给定剂型和药物治疗的类型的反应性)、施用途径等。本文采用短语“药学上可接受的”以指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每个载体在可与制剂的其他成分(包括活性成分)相容、并且不损伤或危害患者的意义上必须是可接受的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和被取代或未被取代的β-环糊精；(3)纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂或栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油或大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇或聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯或月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁或氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在最终分离和纯化所述化合物期间原位制备或通过单独使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机酸或无机酸反应并分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐，棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等(参见，例如Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘。氟是优选的卤素。本发明的药物组合物可通过常规工序利用本领域中熟知的常规药物赋形剂来获得。在其他情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺形成药学上可接受的盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。用于形成碱加成盐的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如Berge等人)。如本文所用，术语“亲和标签”意指与本发明的化合物或蛋白激酶结构域相连而允许从溶液中提取缀合物的配体或基团。术语“烷基”是指被取代或未被取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、环丙基甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”和“炔基”是指在长度和可能的被取代方面与上述烷基类似的但各自含有至少一个双键或三键的被取代或未被取代的不饱和脂族基团。代表性的烯基包括乙烯基、丙烯-2-基、巴豆基、异戊烯-2-基、1,3-丁二烯-2-基、2,4-戊二烯基和1,4-戊二烯-3-基。代表性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基和3-丁炔基。在某些优选的实施方案中，烷基取代基是例如具有1至6个碳原子的低级烷基。相似地，烯基和炔基优选是指例如具有2至6个碳原子的低级烯基和炔基。如本文所用，“亚烷基”是指具有两个开放价(而不是单个价)的烷基，诸如–(CH2)1-10–及其被取代的变体。术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃类。相应地，使烷基变成醚的烷基取代基为或类似于烷氧基。术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代从而形成醚的烷基。术语“酰胺”和“酰胺基”在本领域公认为氨基取代的羰基，并且包括可由以下通式表示的部分：其中R9和R10如以上定义。酰胺的优选实施方案将不包括酰亚胺，所述酰亚胺可能不稳定。术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未被取代的和被取代的胺及其盐，例如可由以下通式表示的部分：其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)p-R8，或者R9和R10与它们所连接的N原子合在一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且p为零或1至8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中只有一个可为羰基，例如R9、R10和氮一起不会形成酰亚胺。在甚至更优选的实施方案中，R9和R10(和任选地的R10’)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)p-R8。在某些实施方案中，氨基是碱性的，意指质子化形式具有≥7.00的pKa。如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基，例如–(CH2)p-Ar。如本文所用，术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，例如–(CH2)p-Het。如本文所用的术语“芳基”包括环的每个原子都是碳的5、6或7元被取代或未被取代的单环芳族基。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺蒽或菲。如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”是指环的每个碳原子都是碳的非芳族被取代或未被取代的环。术语“碳环”和“碳环基”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环是碳环形的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。代表性的碳环基团包括环戊基、环己基、1-环己烯基或3-环己烯-1-基、环庚基。术语“羰基”是本领域公认的并且包括可由以下通式表示的此类部分：其中X为化学键或表示氧或硫，并且R11表示氢、烷基、烯基、-(CH2)p-R8或药学上可接受的盐。当X为氧且R11不是氢时，式表示“酯”。当X为氧且R11为氢时，式表示“羧酸”。术语“杂芳基”包括环结构包括一至四个杂原子的被取代或未被取代的芳族5至7元环结构，更优选为5至6元环。术语“杂芳基”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶等。如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧或硫。术语“杂环基”或“杂环基团”是指环结构包括一至四个杂原子的被取代或未被取代的非芳族3至10元环结构，更优选为3至7元环。术语“杂环基”或“杂环基团”也包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环是杂环的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯或内酰胺。如本文所用，术语“烃”是指通过没有＝O或＝S取代基的碳原子而键合且通常具有至少一个碳氢键和一个主要碳主链，但可任选地包含杂原子的基团。因此，为了本申请的目的，认为如同甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团是烃基，但诸如乙酰基(其连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳来连接)的取代基不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基或其组合。术语“多环基”或“多环的”是指两个或更多个碳为两个相邻环(例如环为“稠环”)所共用的两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)。多环的每个环可以是被取代或未被取代的。如本文所用，术语“探针”意指用可检测的标记或亲和标签标记且能够共价或非共价地结合到蛋白激酶结构域的本发明的化合物。当例如探针非共价结合时，其可被受试化合物置换。当例如探针共价地结合时，其可用来形成交联加合物，所述交联加合物可通过受试化合物来定量及抑制。术语“被取代的”是指具有替代主链的一个或多个原子上氢的取代基的部分。应当理解“被取代”或“被...被取代”包括隐含条件，即这种被取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且被取代产生例如不会自发地诸如通过重排、环化、消除等进行转化的稳定化合物。如本文所用，术语“被取代的”预期包括了有机化合物的全部可允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述有机化合物的任何容许的取代基。取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸盐或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、磷酸酯、亚膦酸盐、氨基、氨酰基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果适当，烃链上被取代的部分自身可被被取代。本发明化合物还包括中间体或最终化合物中存在的原子的全部同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例，氢的同位素包括氘和氚。治疗性用途和应用本发明的化合物是蛋白激酶活性的抑制剂。本发明的一个方面提供了抑制细胞中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向所述细胞施用如本文所定义的式I或式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在又一方面，本发明提供了抑制体外或体内蛋白激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。本发明的又一个方面提供了抑制人或动物受试者中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式I或式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，所述蛋白激酶选自由下列组成的组：Tec、Src、Abl、Jak、Csk、Fak、Syk、Fer、Ack激酶或受体蛋白激酶。优选地，所述蛋白激酶来自Tec或Src激酶家族。在具体实施方案中，所述蛋白激酶是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)。本发明的化合物适用于治疗涉及一个或多个蛋白激酶靶标的疾病或病状。在一个实施方案中，所述化合物适用于抑制由上述蛋白激酶靶标中的一个介导的增生性病症。在其他实施方案中，所述化合物适用于抑制由Tec激酶靶标介导的增生性病症。在其他实施方案中，所述化合物适用于抑制由Src激酶靶标介导的增生性病症。术语“增生性病症”在本文用来在广义上包括需要控制有害细胞增殖的任何病症，例如癌症和与不受控制的细胞增殖相关的其他病症，诸如皮肤病学病症诸如牛皮癣、某些病毒性病症、某些心血管疾病诸如再狭窄或心肌病变、某些CNS病症、自身免疫性病症诸如肾小球性肾炎或类风湿性关节炎、激素相关性疾病、代谢病症、中风、秃头症、肺气肿、炎性疾病或传染病诸如真菌性疾病或寄生虫性病症诸如疟疾。在这些病症中，本发明的化合物可根据需要而在所需细胞内诱导细胞凋亡或维持停滞。本文使用的术语“蛋白激酶介导的疾病”与蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关。此外，各种蛋白激酶的异常活化或过度表达涉及特征在于良性或恶性增殖的多发性疾病和病症的机制。这些疾病包括但不限于过敏症和哮喘、阿耳茨海默病、自身免疫性疾病、骨骼疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病、激素相关性疾病、代谢疾病、神经性和神经变性疾病。因此，激酶家族的抑制剂预计在癌症、血管病、自身免疫性疾病和炎性病症的治疗中是适合的，包括但不限于实体瘤、血液恶性肿瘤、血栓、关节炎、移植物抗宿主病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回肠炎、多发性硬化症、葡萄膜炎、冠状动脉、血管病变、全身性硬化病、动脉粥样硬化、哮喘、移植排斥、过敏症和皮肌炎。在一个实施方案中，式I、式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物通过抑制一种或多种涉及细胞增殖、细胞存活、病毒复制、心血管病症、神经变性、自身免疫、代谢病症、中风、秃头症、炎性疾病或传染病的宿主细胞激酶来起作用。在一个实施方案中，所述增生性病症是癌症。所述癌症可选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞状癌、头部或颈部恶性肿瘤、子宫内膜癌或食道癌。在本发明的另一个实施方案中，所述传染病包括由人或动物中原生动物感染所引起的疾病。此类兽医学或人病原原生动物优选为顶复门(phylumApicomplexa)或肉足鞭毛门(phylumSarcomastigophora)，特别是锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫(Plasmodia)、利什曼原虫属(Leishmania)、巴贝虫属(Babesia)或泰累尔梨浆虫属(Theileria)、隐孢子虫(Cryptosporidia)、Sacrocystida、变形虫(Amoebia)、球虫亚纲(Coccidia)或毛滴虫目(Trichomonadia)的细胞内活性寄生虫。本发明的化合物特别适用于治疗由镰状疟原虫(Plasmodiumfalciparum)引起的热带疟疾、由间日疟原虫(Plasmodiumvivax)或卵形疟原虫(Plasmodiumovale)引起的间日疟，或治疗由三日疟原虫(Plasmodiummalariae)引起的三日疟。这些化合物还适用于治疗由刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)引起的弓形体病、例如由贝氏等孢子球虫(Isosporabelli)引起的球虫病、由猪-人肉孢子虫(Sarcocystissuihominis)引起的肠内肉孢子虫病、由痢疾阿米巴(Entamoebahistolytica)引起的痢疾、由小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)引起的隐包子虫病、由克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的美洲锥虫病、由布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、罗德西亚锥虫(Trypanosomarhodesiense)或冈比亚锥虫(Trypanosomagambiense)引起的昏睡病、皮肤或内脏以及其它形式的利什曼病。本发明还适用于治疗受兽医学病原原生动物感染的动物，像小泰累尔梨浆虫(Theileriaparva)，此病原体引起牛东海岸热；刚果锥虫(Trypanosomacongolense)或活动锥虫(Trypanosomavivax)、布氏锥虫，这些病原体在非洲引起那加那牛病；布氏锥虫伊氏亚种(Trypanosomabruceievansi)，其引起苏拉病；二联巴贝虫(Babesiabigemina)，此病原体在牛和水牛中引起德克萨斯牛瘟；牛巴贝虫(Babesiabovis)，此病原体引起欧洲牛巴贝虫病并且在狗、猫或绵羊中引起巴贝虫病；羊犬住肉孢子虫(Sarcocystisovicanis)或Sarcocystisovifelis，这些病原体在绵羊、牛或猪中引起肉孢子虫病(Sarcocystiosis)；隐孢子虫，这些病原体在牛和鸟中引起隐孢子虫病；艾美球虫属(Eimeria)或等孢子球虫属(Isospora)种，这些病原体在兔、牛、绵羊、山羊、猪和鸟中，特别是在小鸡和火鸡中引起球虫病。本发明的化合物特别优选用于治疗球虫病或疟疾感染或用于制备治疗这些疾病的药物或饲料。这些治疗可以是预防性的或医疗性的。在疟疾的治疗中，如以上所定义的蛋白激酶抑制剂可与其他抗疟剂组合。描述的本发明的化合物还可用于病毒性感染或由卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)引起的其他感染。这些化合物可单独使用或与一种或多种药剂相结合而用于有效疗法。Tec激酶是一个主要但不专门在造血源细胞中表达的非受体酪氨酸激酶家族。Tec激酶家族包括：Tec、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、诱导型T细胞激酶(Itk)、静息淋巴细胞激酶(Rlk/Txk)或骨髓表达激酶(Bmx/Etk)。Btk通过Src家族激酶来激活并使PLCγ磷酸化而产生对B细胞功能和存活的影响。另外，Btk在响应于由巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性白血球进行的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用在淋巴瘤细胞的存活方面也是重要的(HermanSEM.Blood,2011,117:6287-6289)，表明了Btk的抑制可用于治疗淋巴瘤。另一个Tec家族成员Bmx预计在包括癌症、心血管疾病和炎症的各种疾病的治疗中是适合的。这些化合物可单独使用或与一种或多种药剂相结合而用于疗法。在本发明的又一个方面，式I、式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物充当了细胞激酶抑制剂、抗炎、抗癌或抗血栓形成剂。这些化合物可单独使用或与一种或多种药剂相结合而用于治疗癌症、增生性或传染性疾病或血栓。更具体地说，本发明的化合物可与至少一种化疗剂相结合使用而特别用于治疗癌症、瘤或其他增生性疾病或病症。式I、式II化合物、其组合或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物可与以下相结合使用但不限于：1.抗增殖剂，选自由以下组成的组：阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素、铂衍生物；抗炎剂，其包括皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺或柳氮磺胺吡啶；2.异戊二烯蛋白转移酶抑制剂；3.血管生成抑制剂，包括：索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼或依维莫司；4.免疫调节或免疫抑制剂，其选自由以下组成的组：环孢菌素、他克莫司、纳巴霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤或柳氮磺胺吡啶；5.PPAR-γ激动剂，诸如噻唑烷二酮类；6.PPAR-δ激动剂；7.固有多元抗药性抑制剂；8.用于治疗贫血的药剂，包括红细胞生成刺激剂、维生素或铁补充剂；9.止吐剂，其包括：5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、H1组胺受体拮抗剂、大麻素类、苯二氮卓类、抗胆碱能剂或类固醇；10.用于治疗嗜中性白血球减少症的药剂；11.免疫学增强剂；12.蛋白酶体抑制剂；13.HDAC抑制剂；14.蛋白酶体中胰凝乳蛋白酶样活性的抑制剂；15.E3连接酶抑制剂；16.免疫系统调节剂，其包括：干扰素-α、卡介苗(BCG)或者可诱导细胞因子诸如白细胞介素、TNF释放或诱导死亡受体配体诸如TRAIL释放的电离辐射(UVB)；17.死亡受体TRAIL的调节剂或TRAIL激动剂，包括与放射疗法相结合或依次与放射疗法一起使用的人源化抗体HGS-ETR1或HGS-ETR；18.神经营养因子，其包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂或利鲁唑；19.抗帕金森氏病药剂，其包括：抗胆碱能剂、多巴胺能剂，包括多巴胺能前体、单胺氧化酶B抑制剂、COMT抑制剂或多巴胺受体激动剂；20.用于治疗心血管疾病的药剂，其包括：β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类；21.用于治疗肝病的药剂，其包括：皮质类固醇、消胆胺或干扰素；22.抗病毒剂，其包括：核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、聚合酶抑制剂、病毒蛋白质合成抑制剂、病毒蛋白质修饰抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、融合或进入抑制剂；23.用于治疗血液病的药剂，其包括：皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子；24.用于治疗免疫缺陷病症的药剂，其包括：丙种球蛋白、阿达木单抗、依那西普或英夫利昔单抗；或25.HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或匹伐他汀。如本文所定义的，本发明范围内的抵抗激酶介导的增生性病症的效果可通过在体外抑制纯化的激酶或在体外细胞测定中，例如在Btk激酶抑制测定和脾细胞增殖测定中抑制细胞增殖或存活的能力来证实。在附随的实施例中更加详细地描述了这些测定。本发明包括经皮、经直肠、经肠胃外或经口服而向人或动物受试者施用式I或式II化合物(或其组合)。剂量单位可含有任何适合量的式I或式II化合物、其组合(或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其组合)，例如约10mg至约5000mg。优选地，对于每个人类个体病状,用于口服施用的剂量单位可含有50mg至500mg。本发明的化合物一天可施用1至4次。向接受这些组合物的患者施用本发明的化合物，其剂量可为在0.01-100mg/kg体重/天之间。剂量可在更广限度内变化，并且需适于每个个体案例中的个体病状。对于以上用途，适当的剂量将根据施用的方式、治疗的具体病症和希望的效果而变化。优选地，可使用1至50mg/kg体重/天的剂量。在本发明的一个实施方案中，用于较大哺乳动物(例如人)的适合剂量率为约10mg至3g/天，口服施用一次或分次剂量诸如每天2至4次，或以持续释放形式施用。对于局部递送，取决于皮肤的透过性、疾病的类型和严重性并且取决于制剂类型和应用频率，药物中不同浓度的活性化合物可足以通过局部施用而产生治疗效果。优选地，在根据本发明的药物中，活性化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、同位素、前药、络合物或生物活性的代谢物的浓度在1μmol/L和100mmol/L之间的范围内。特定缩写MS质谱ml毫升μl微升mmol毫摩尔THF四氢呋喃DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜MeOH甲醇HCl氯化氢NaH氢化钠(60％在矿物油中)CuI碘化亚铜(I)Cs2CO3碳酸铯K2CO3碳酸钾DIPEAN,N-二异丙基乙胺TEA三乙胺MgSO4硫酸镁NaHCO3碳酸氢钠NH4OH氢氧化铵iPrOH异丙醇NBSN-溴代丁二酰亚胺NISN-溴代丁二酰亚胺BBr3三溴化硼PPTS对甲苯磺酸吡啶NaBH4硼氢化钠NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠NaOH氢氧化钠Ac2O乙酸酐TFA三氟乙酸DIBALH二异丁基氢化铝DME乙二醇二甲醚DIAD偶氮二甲酸二异丙酯CaCl2氯化钙(Cy)3P三环己基膦PPh3三苯基膦PdCl2(dppf)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)一般合成方法在以下描述的合成方法的描述中和在参考的用来制备起始物的合成方法中，应当理解，所有提出的包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理方法的反应条件都可由本领域技术人员进行选择。在本发明的又一个实施方案中，提供了用于制备本发明中描述的化合物的一般合成方法。一般合成方法A：方案1a一般合成方法B：方案1b实施例以下合成方法旨在成为用来制备本发明化合物的化学过程的代表，且并非旨在成为限制。中间体2-c的合成：方案2向1-溴-3-氟-5-碘代苯2-a(7.5g，25.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12.5ml)中的溶液中添加(2-甲基噻唑-5-基)甲醇2-b(3.5g，27.5mmol)、1,10-邻二氮杂菲(901mg，5.0mmol)、碘化亚铜(I)(476mg，2.50mmol)和碳酸铯(11.40g，35.0mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并在硅藻土上过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将水相用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色油状的中间体2-c，其在静置时凝固。中间体3-b的合成：方案3向1-溴-3-氟-5-碘代苯2-a(5.0g，16.62mmol)在甲苯(8.3ml)中的溶液中添加(6-甲基吡啶-3-基)甲醇3-a(2.25g，18.28mmol)、1,10-邻二氮杂菲(599mg，3.32mmol)、碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)和碳酸铯(7.58g，23.26mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并在硅藻土上过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将水相用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的中间体3-b。中间体4-b的合成：方案4向1-溴-3-氟-5-碘代苯2-a(5.0g，16.62mmol)在甲苯(8.3ml)中的溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇4-a(2.26g，18.28mmol)、1,10-邻二氮杂菲(599mg，3.32mmol)、碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)和碳酸铯(7.58g，23.26mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并在硅藻土上过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将水相用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的中间体4-b。中间体5-d的合成：方案5步骤1：中间体5-b向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-a(3.0g，19.54mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(2.99g，29.3mmol)在THF(150mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(6.7g，25.4mmol)和DIAD(4.9ml，25.4mmol)。在室温下，将溶液搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色树胶状的中间体5-b。步骤2：中间体5-c向冷却至0℃的中间体5-b(2.5g，10.5mmol)在DMF(26.3ml)中的溶液中缓慢添加0.7NN-溴代丁二酰亚胺的DMF(16.5ml，11.5mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。添加水(70mL)；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体5-c。步骤3：中间体5-d向中间体5-c(2.6g，8.2mmol)在iPrOH(41.4ml)中的溶液中添加氢氧化铵(56.0ml)。在90℃下，将反应混合物搅拌36小时，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。将残余物在水中研磨；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体5-d。中间体6-c的合成：方案6步骤1：中间体6-a向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-a(3.0g，19.54mmol)和2-丙醇(1.5g，26.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(4.4g，16.9mmol)和DIAD(3.3ml，16.9mmol)，并然后将溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色树胶状的中间体6-a。步骤2：中间体6-b向冷却至0℃的中间体6-a(2.1g，10.7mmol)在DMF(26.8ml)中的溶液中缓慢添加0.7NN-溴代丁二酰亚胺的DMF(16.8ml，11.8mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。添加水(70mL)；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体6-b。步骤3：中间体6-c向中间体6-b(2.6g，9.2mmol)在iPrOH(12.9ml)中的溶液中添加氢氧化铵(18.0ml)。在90℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。将残余物在水中研磨；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体6-c。中间体7-a的合成：方案7向中间体5-d(2.3g，7.7mmol)在DME(48ml)中的溶液中添加碳酸钾(3.3g，23.9mmol)、水(11.9ml)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.9g，8.9mmol)。将混合物脱气，并在氮气下添加PdCl2(dppf)(428mg，0.6mmol)。在90℃下，将反应混合物搅拌2天，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈棕色固体状的中间体7-a。中间体8-a的合成：方案8向中间体6-c(2.4g，9.4mmol)在DME(58ml)中的溶液中添加碳酸钾(4.0g，29.2mmol)、水(14.5ml)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2.4g，10.8mmol)。将混合物脱气，并在氮气下添加PdCl2(dppf)(347mg，0.5mmol)。在90℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈棕色固体状的中间体8-a。化合物5的合成：方案9在110℃下，将中间体7-a(210mg，0.7mmol)、中间体2-c(245mg，0.8mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(209mg，2.0mmol)、碳酸铯(882mg，2.7mmol)和碘化亚铜(I)(129mg，0.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物5。MS(m/z)M+H＝532.3化合物1的合成：方案10在110℃下，将中间体8-a(200mg，0.7mmol)、中间体2-c(270mg，0.9mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(115mg，1.2mmol)、碳酸铯(729mg，2.2mmol)和碘化亚铜(I)(71mg，0.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物1。MS(m/z)M+H＝490.2化合物4的合成：方案11在110℃下，将中间体7-a(210mg，0.7mmol)、中间体3-b(240mg，0.8mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(209mg，2.0mmol)、碳酸铯(882mg，2.7mmol)和碘化亚铜(I)(129mg，0.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物4。MS(m/z)M+H＝526.3化合物2的合成：方案12在110℃下，将中间体8-a(200mg，0.7mmol)、中间体3-b(265mg，0.9mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(115mg，1.2mmol)、碳酸铯(729mg，2.2mmol)和碘化亚铜(I)(71mg，0.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物2。MS(m/z)M+H＝484.2化合物6的合成：方案13在110℃下，将中间体7-a(210mg，0.7mmol)、中间体3-c(241mg，0.8mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(209mg，2.0mmol)、碳酸铯(882mg，2.7mmol)和碘化亚铜(I)(129mg，0.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物6。MS(m/z)M+H＝527.2化合物3的合成：方案14在110℃下，将中间体8-a(200mg，0.7mmol)、中间体4-b(266mg，0.9mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(115mg，1.2mmol)、碳酸铯(729mg，2.2mmol)和碘化亚铜(I)(71mg，0.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热36小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的化合物3。MS(m/z)M+H＝485.2以类似于化合物10的方式，从可商购获得的起始物开始而获得化合物17。中间体15-b的合成：方案15向1-氟-3-溴-2-碘代苯15-a(5.0g，15.4mmol)在甲苯(5.4ml)中的溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇4-a(1.5g，12.1mmol)、1,10-邻二氮杂菲(396mg，2.2mmol)、碘化亚铜(I)(209mg，1.1mmol)和碳酸铯(5.0g，15.4mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并在硅藻土上过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将水相用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色油状的中间体15-b。中间体16-b的合成：方案16向2-溴-1-氟-4-碘代苯16-a(3.3g，11.0mmol)在甲苯(5.5ml)中的溶液中添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇4-a(1.5g，12.1mmol)、1,10-邻二氮杂菲(396mg，2.2mmol)、碘化亚铜(I)(209mg，1.1mmol)和碳酸铯(5.0g，15.4mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并在硅藻土上过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，分离有机层，并将水相用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色固体状的中间体16-b。中间体17-b的合成：方案17向3-溴-2-氟苯酚17-a(750mg，3.9mmol)和(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇4-a(487mg，3.9mmol)在THF(3.9ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(1.5g，5.9mmol)和DIAD(1.2ml，6.3mmol)。随后，将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的中间体17-b。化合物15的合成：方案18在110℃下，将中间体8-a(100mg，0.4mmol)、中间体15-b(111mg，0.4mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(115mg，1.2mmol)、碳酸铯(486mg，1.5mmol)和碘化亚铜(I)(71mg，0.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的化合物15。MS(m/z)M+H＝485.1化合物11的合成：方案19在110℃下，将中间体8-a(100mg，0.4mmol)、中间体16-b(111mg，0.4mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(115mg，1.2mmol)、碳酸铯(486mg，1.5mmol)和碘化亚铜(I)(71mg，0.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的化合物11。MS(m/z)M+H＝485.1化合物19的合成：方案20在110℃下，将中间体8-a(72mg，0.3mmol)、中间体17-b(80mg，0.3mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(83mg，0.8mmol)、碳酸铯(351mg，1.1mmol)和碘化亚铜(I)(51mg，0.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.6ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色泡沫状的化合物19。MS(m/z)M+H＝485.1中间体21-f的合成：方案21步骤1：中间体21-b向2,5-吡啶二羧酸二甲酯21-a(13.0g，66.6mmol)在THF(110mL)和乙醇(110mL)混合物中的溶液中添加氯化钙(29.6g，266mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃，并分批添加硼氢化钠(3.78g，100mmol)。在添加完成后，将反应物在室温下搅拌过夜。添加饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷，分离有机层，并将水相用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的中间体21-b。步骤2：中间体21-c向中间体21-b(1.70g，10.17mmol)在二氯甲烷(203mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(4.28g，50.8mmol)和PPTS(2.56g，10.17mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。添加水，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的中间体21-c。步骤3：中间体21-d向冷却至0℃的中间体21-c(2.56g，10.17mmol)在THF(51ml)中的溶液中滴加1.0MDIBALH的己烷(23.39ml，23.39mmol)溶液，并然后将反应物在0℃下搅拌1.5小时，并在室温下搅拌过夜。缓慢添加水(1.0ml)，随后添加15％NaOH(3.5ml)和水(2.3ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物在硅藻土上过滤，并将挥发物在减压下除去。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色油状的中间体21-d。步骤4：中间体21-f在室温下，向中间体3-溴-5-氟苯酚21-e(2.5g，13.2mmol)和中间体21-d(3.2g，14.5mmol)在THF(13.2ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(5.2g，19.7mmol)和DIAD(4.26g，21.1mmol)，并然后将反应搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色油状的中间体21-f。化合物21的合成：方案22步骤1：中间体22-a在110℃下，将中间体8-a(125mg，0.5mmol)、中间体21-f(203mg，0.5mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(144mg，1.4mmol)、碳酸铯(607mg，1.9mmol)和碘化亚铜(I)(89mg，0.5mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.1ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色油状的中间体22-a。步骤2：化合物21向中间体22-a(24mg，0.04mmol)在MeOH(1.6ml)中的溶液中添加3NHCl(0.9ml，2.9mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行纯化，用0.1％HCl/甲醇梯度进行洗脱，得到呈白色固体状的化合物21·2HCl。MS(m/z)M+H＝500.2中间体23-d的合成：方案23步骤1：中间体23-b向中间体23-a(500mg，2.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.3g，14.9mmol)和PPTS(747mg，2.9mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。添加水，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的中间体23-b。步骤2：中间体23-c向冷却至0℃的中间体23-b(730mg，2.9mmol)在THF(14ml)中的溶液中滴加1.0MDIBALH的己烷(12.1ml，12.1mmol)溶液，并然后将反应物在0℃下搅拌1.5小时，并在室温下搅拌过夜。缓慢添加水(0.5ml)，随后添加15％NaOH(0.5ml)和水(1.2ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物在硅藻土上过滤，并将挥发物在减压下除去。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色油状的中间体23-c。步骤3：中间体23-d在室温下，向中间体3-溴-5-氟苯酚21-e(170mg，0.9mmol)和中间体23-c(200mg，0.9mmol)在THF(1.0ml)中的溶液中依次添加三苯基膦(351mg，19.7mmol)和DIAD(277μl，1.4mmol)，并然后将反应搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体23-d。化合物20的合成：方案24步骤1：中间体24-a在110℃下，将中间体8-a(215mg，0.8mmol)、中间体23-d(350mg，0.9mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(248mg，2.4mmol)、碳酸铯(1.0g，3.2mmol)和碘化亚铜(I)(143mg，0.8mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2.0ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色油状的中间体24-a。步骤2：化合物20向中间体24-a(39mg，0.07mmol)在MeOH(2.6ml)中的溶液中添加3NHCl(1.6ml，4.7mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行纯化，用0.1％HCl/甲醇梯度进行洗脱，得到呈浅褐色固体状的化合物20·2HCl。MS(m/z)M+H＝501.1中间体25-e的合成：方案25步骤1：中间体25-b向3,3-二甲氧基丙酸酯25-a(2.4ml，16.9mmol)在无水DME(12.0ml)中的溶液中依次添加甲酸乙酯(3.4ml，42.2mmol)和60％在矿物油中的NaH(877mg，21.9mmol)，并在预热浴中将反应物在45℃加热直至氢气释放(5分钟)。然后将反应物在冰/水浴中冷却，并缓慢温热至室温过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物用乙醚研磨，形成沉淀物并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体25-b。步骤2：中间体25-c将中间体25-b(2.0g，10.1mmol)和异丁脒(756mg，8.8mmol)在无水DMF(17.5ml)中的溶液在100℃加热1小时，然后冷却至室温。添加水和二氯甲烷，分离有机层，将水相用二氯甲烷提取两次，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状的中间体25-c。步骤3：中间体25-d向冷却至-15℃的中间体25-c(1.7g，9.4mmol)在无水THF(37.7ml)中的溶液中滴加1M的二异丁基氢铝的THF(20.7ml，20.7mmol)溶液，并然后将反应搅拌1小时。缓慢添加水(0.8ml)，随后添加NaOH15％(0.85ml)和水(2.0ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，添加MgSO4，并将混合物在硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下还原。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈无色油状的中间体25-d。步骤4：中间体25-e向1-溴-3-氟-5-碘代苯2-a(1.5g，5.1mmol)在甲苯(2.5ml)中的溶液中添加中间体25-d(860mg，5.6mmol)、1,10-邻二氮杂菲(185mg，1.0mmol)、碘化亚铜(I)(98mg，0.5mmol)和碳酸铯(2.3g，7.2mmol)。将反应物在110℃下搅拌2天，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色固体状的中间体25-e。化合物13的合成：方案26在110℃下，将中间体8-a(90mg，0.3mmol)、中间体25-e(109mg，0.3mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(104mg，1.0mmol)、碳酸铯(437mg，1.3mmol)和碘化亚铜(I)(64mg，0.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.9ml)中的溶液在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯；将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的化合物13。MS(m/z)M+H＝513.1。以类似于化合物13的方式，从可商购获得的起始物开始而获得化合物12和化合物14。中间体27-b的合成：方案27步骤1：中间体27-a在110℃下，将中间体4-b(1.5g，5.0mmol)、4-氯酚(681mg，5.3mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(1.5g，15.1mmol)、碳酸铯(8.2g，25.2mmol)和碘化亚铜(I)(961mg，5.0mmol)在二氧杂环己烷(14.4ml)中的溶液加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈无色油状的中间体27-a。步骤2：中间体27-b在氮气下，向脱气的中间体27-a(5.3g，15.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.7g，18.4mmol)、乙酸钾(4.5g，46.1mmol)和三环己基膦(862mg，3.1mmol)的溶液中添加Pd2(dba)3(1.4g，1.5mmol)。在110℃下，将反应物在压力容器中加热2天，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅藻土上过滤并在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈无色油状的中间体27-b。中间体28-d的合成：方案28步骤1：中间体28-c向中间体28-a(392mg，2.5mmol)和三苯基膦(1.2g，4.6mmol)在THF(27.5mL)中的溶液中添加中间体28-b(792mg，3.9mmol)和DIAD(904μl，4.6mmol)。在室温下，将溶液搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色油状的中间体28-c。步骤2：中间体28-d向中间体28-c(1.6g，3.5mmol)在iPrOH(30ml)中的溶液中添加氢氧化铵(40ml)。在90℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。将残余物在水中研磨；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体28-d。化合物10的合成：方案29步骤1：中间体29-a向脱气的中间体28-d(300mg，0.7mmol)、中间体27-b(354mg，0.8mmol)和碳酸铯(662mg，2.0mmol)在DME(3.6ml)和水(0.9ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(50mg，0.07mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热过夜，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅胶上吸附。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体29-a。步骤2：化合物10将中间体29-a(159mg，0.2mmol)在TFA(3ml)中的溶液搅拌15分钟。在减压下除去挥发物以得到呈白色固体状的化合物10·2TFA。以类似于化合物10的方式，从可商购获得的起始物开始而获得化合物8。化合物22的合成：方案30向化合物10(170mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加DIPEA(282μl，1.6mmol)和乙酸酐(356μl，0.3mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的化合物22。MS(m/z)M+H＝568.1。中间体31-h的合成：方案31步骤1：中间体31-c向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶31-a(392mg，2.5mmol)和中间体31-b(500mg，2.8mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(2.0g，7.6mmol)和DIAD(1.5ml，7.6mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色油状的中间体5-c。步骤2：中间体31-d将中间体5-c(680mg，2.2mmol)在甲磺酸(7ml)和氯仿(14ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅褐色油状的中间体5-d。步骤3：中间体31-e向冷却至0℃的中间体31-d(500mg，2.2mmol)在二氯甲烷(22.3ml)中的溶液中依次添加DIPEA(1.6ml，8.9mmol)和溶于DMSO(3.0ml)中的SO3吡啶络合物(1.0g，6.7mmol)，并然后将反应物在0℃搅拌过夜。添加水和乙酸乙酯；并将有机层分离，用1NHCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅褐色油状的中间体31-e。步骤4：中间体31-f向冷却至0℃的中间体31-e(500mg，2.2mmol)在DMF(5.6ml)中的溶液中缓慢添加0.7NN-溴代丁二酰亚胺的DMF(3.5ml，2.5mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。添加水；形成沉淀物并通过过滤来收集。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色固体状的中间体31-f。步骤5：中间体31-g然后在氮气下，向冷却至-78℃的中间体31-f(260mg，0.8mmol)在THF(2.1ml)中的溶液中缓慢添加1M溴化甲基镁的THF(1.7ml，1.7mmol)溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液来猝灭，并温热至室温。添加乙酸乙酯，分离有机层，将水相用乙酸乙酯提取两次，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的中间体31-g。步骤6：中间体5-h向中间体31-g(260mg，0.8mmol)在iPrOH(2.0ml)中的溶液中添加氢氧化铵(2.0ml)。在90℃下，将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。将残余物在水中研磨；形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈浅褐色固体状的中间体31-h。化合物18的合成：方案32向脱气的中间体31-h(234mg，0.8mmol)、中间体27-b(412mg，0.9mmol)和碳酸铯(770mg，2.4mmol)在DME(4.2ml)和水(1.0ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(58mg，0.08mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热过夜，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将反应物在硅胶上吸附。通过反相色谱进行纯化，用0.1％甲酸/甲醇梯度进行洗脱，得到呈白色固体状的化合物18。MS(m/z)M+H＝527.1。中间体33-d的合成：方案33步骤1：中间体33-b向冷却至-78℃的3-(苄氧基)环丁酮33-a(5.0g，28.4mmol)在THF(28.4ml)中的溶液中添加1.0M三仲丁基硼氢化锂在THF(31.2ml，31.2mmol)中的溶液，并将反应物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物冷却至0℃并滴加30％H2O2水溶液(4ml))。添加水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状的中间体33-b。步骤2：中间体33-c向冷却至0℃的中间体33-b(5.0g，28.4mmol)、4-硝基苯甲酸(7.1g，42.6mmol)和三苯基膦(11.2g，42.6mmol)在THF(71.0ml)中的溶液中滴加DIAD(8.3ml，42.6mmol)。随后，将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈黄色固体状的中间体33-c。步骤3：中间体33-d向中间体33-c(3.9g，11.8mmol)在1,4-二氧杂环已烷(13.1ml)中的溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(23.6ml，47.2mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的中间体33-d。中间体34-d的合成：方案34步骤1：中间体34-a向冷却至0℃的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-a(5.0g，32.6mmol)在DMF(81.0ml)中的溶液中按小批量添加N-溴代丁二酰亚胺(6.4g，35.8mmol)。在添加完成后，将反应物在室温下搅拌15分钟。添加水，形成沉淀物，并通过过滤来收集以得到呈白色固体状的中间体34-a。步骤2：中间体34-b向冷却至0℃的中间体34-a(2.9g，12.7mmol)、中间体33-d(2.5g，14.0mmol)和三苯基膦(5.0g，19.1mmol)在THF(32.0ml)中的溶液中滴加DIAD(3.7ml，19,1mmol)。在添加完成后，将反应物在室温下搅拌3天。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体34-b。步骤3：中间体34-c向中间体34-b(3.3g，8.5mmol)在iPrOH(2.0ml)中的溶液中添加氢氧化铵(3.3ml)。在90℃下，将反应混合物在压力容器中搅拌过夜，然后冷却至室温。添加水和乙酸乙酯；并将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的中间体34-c。步骤4：中间体34-d向冷却至-78℃的中间体34-c(3.1g，8.4mmol)在二氯甲烷(84ml)中的溶液中添加1M硼在二氯甲烷(12.6ml，12.6mmol)中的溶液，并将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌直至完成。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液，形成沉淀物，并通过过滤来收集，用水洗涤，并在真空下干燥以得到呈白色固体状的中间体34-d。化合物26的合成：方案35向脱气的中间体34-d(500mg，1.8mmol)、中间体27-b(925mg，2.1mmol)和碳酸钾(732mg，5.3mmol)在DME(9.4ml)和水(2.3ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(129mg，0.2mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热2小时，然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱进行纯化，用0.1％甲酸/甲醇梯度进行洗脱，得到呈白色固体状的化合物26。MS(m/z)M+H＝513.2。中间体36-b的合成：方案36步骤1：中间体36-a向冷却至0℃的中间体31-f(760mg，2.5mmol)在THF(25.3ml)中的溶液中添加吗啉(218μl，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.7mmol)，并将反应缓慢温热至室温，并搅拌过夜。在减压下除去挥发物。添加饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体36-a。步骤2：中间体36-b向中间体36-a(940mg，2.5mmol)在iPrOH(3.5ml)中的溶液中添加氢氧化铵(4.9ml)。在90℃下，将反应混合物在压力容器中搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体36-b。化合物23的合成：方案37向脱气的中间体36-b(75mg，0.2mmol)、中间体27-b(102mg，0.2mmol)和碳酸铯(208mg，0.6mmol)在DME(1.1ml)和水(0.3ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(16mg，0.02mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热过夜，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，并将反应物在硅胶上吸附。通过反相色谱进行纯化，用0.1％甲酸/甲醇梯度进行洗脱，得到呈浅褐色固体状的化合物23。MS(m/z)M+H＝582.2。中间体38-c的合成：方案38步骤1：中间体38-a将中间体34-a(250mg，1.1mmol)和碳酸钾(297mg，2.1mmol)在DMF(5.4ml)中的溶液在室温下搅拌2周。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体38-a步骤2：中间体38-b向冷却至0℃的中间体38-a(223mg，0.6mmol)在THF(1.3ml)中的溶液中添加DIBAL-H(2.6ml，2.6mmol)，并将反应搅拌过夜。缓慢添加100μl水和100μl15％NaOH水溶液。在搅拌5分钟后，添加260μl水。将混合物在室温下搅拌30分钟，添加MgSO4，并将混合物在硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下还原。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈无色油状的中间体38-b。步骤3：中间体38-c向中间体38-b(190mg，0.6mmol)在iPrOH(1.6ml)中的溶液中添加氢氧化铵(1.6ml)。在90℃下，将反应混合物在压力容器中搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。添加水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的中间体38-c。化合物24的合成：方案39向脱气的中间体38-c(150mg，0.5mmol)、中间体27-b(321mg，0.7mmol)和碳酸钾(218mg，1.6mmol)在DME(2.8ml)和水(0.7ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(38mg，0.05mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热过夜，然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱进行纯化，用0.1％甲酸/甲醇梯度进行洗脱，得到呈浅褐色固体状的化合物24。MS(m/z)M+H＝515.2。中间体40-d的合成：方案40步骤1：中间体40-b向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5-a(2.0g，13.0mmol)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶40-a(5.2g，26.0mmol)和聚合物支撑的三苯基膦(3mmol/g)(26.0mmol)在THF(52.1ml)中的溶液中添加DIAD(5.0ml，26.0mmol)，并将反应物在室温下搅拌3天，然后过滤。在减压下还原滤液。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色泡沫状的中间体40-b。步骤2：中间体40-c向冷却至0℃的中间体40-b(3.5g，10.4mmol)在DMF(26.0ml)中的溶液中按小批量添加N-溴代丁二酰亚胺(2.0g，11.4mmol)。在添加完成后，将反应物在室温下搅拌15分钟。添加水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅褐色泡沫状的中间体40-c。步骤3：中间体40-d向中间体40-c(3.5g，8.4mmol)在二氧杂环己烷(21.0ml)中的溶液中添加氢氧化铵(21.0ml)。在90℃下，将反应混合物在压力容器中搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物。添加水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的中间体40-d。化合物27的合成：方案41步骤1：中间体41-a向脱气的中间体40-d(250mg，0.6mmol)、中间体27-b(385mg，0.9mmol)和碳酸钾(262mg，1.9mmol)在DME(3.4ml)和水(0.8ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(46mg，0.06mmol)，并在100℃下将反应物在压力容器中加热过夜，然后冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈浅褐色泡沫状的中间体41-a。步骤2：化合物27向中间体41-a(100mg，0.2mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中添加4NHCl的1,4-二氧杂环已烷(1ml)溶液，并将反应物在室温下搅拌直至完成。在减压下除去挥发物以得到呈白色固体状的化合物27·3HCl。MS(m/z)M+H＝526.2。化合物25的合成：方案42向冷却至0℃的化合物27(100mg，0.1mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中依次添加三乙胺(87μl，0.6mmol)和1.0M乙酸酐(156μl，0.15mmol)溶液，并将反应物在0℃下搅拌1小时。在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱进行的纯化得到呈白色固体状的化合物25。MS(m/z)M+H＝568.2。表1：示例性式1化合物生物测定在附随的实施例中更加详细地描述了用于测定激酶活性的测定。激酶抑制Btk激酶抑制测定方法A在384孔板格式中，利用组氨酸标记的重组人全长布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(Btk)和由供给的KinEASETMFP绿色荧光试验的改进方案来进行基于荧光偏振的测定。在室温下，在250μM底物、10μMATP和可变测试样品浓度存在下进行激酶反应持续60分钟。用EDTA/激酶检测试剂使反应停止。通过用Tecan500仪器测定的荧光极性来检测底物肽的磷酸化。从获得的剂量反应曲线中，利用GraphPad用非线性拟合曲线来计算IC50。以实验方法确定每个酶上ATP的Km，并且利用Cheng-Prusoff方程来计算Ki值(参见：ChengY,PrusoffW.H.(1973)Relationshipbetweentheinhibitionconstant(K1)andtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50％inhibition(I50)ofanenzymaticreaction\".BiochemPharmacol22(23):3099–108)。ki值如表2a和2b所列：表2a：Btk的抑制化合物EC50(nM)1a2a3a4a5a6a7a8a9a10b11a12a13a14a15b17a18a23aa-Ki＜100nM；b-100nM＜Ki＜1000nM，c-ki＞1000nM方法B所选化合物的体外效力是针对人BTK激酶(hBTK)利用在EurofinsPharmaDiscoveryServicesUKLimited进行的KinaseProfiler放射性测量蛋白激酶试验而加以定义。将hBTK激酶在缓冲液中稀释，并且将全部化合物在100％DMSO中制备成50x最终试验浓度。将化合物的这种工作储备液添加至试验孔而作为反应中的第一组分，随后添加如在以上列出的测定方案中所详细说明的剩余组分。通过加入MgATP混合物来引发反应。在室温下，在250μM底物、10mM乙酸镁、[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需要)和可变试验样品浓度存在下将激酶反应进行40分钟。试验中的ATP浓度为15μM表观。通过添加3％磷酸溶液来淬灭反应。然后将10μL反应物点样到P30滤垫上，在75mM磷酸中洗涤三次持续5分钟，并在干燥和闪烁计数前于甲醇中洗涤一次。此外，阳性对照孔含有除目标化合物之外的全部反应组分；然而，在这些孔中包含了DMSO(最终浓度为2％)以控制溶剂效应，并且空白孔中含有全部反应组分，其中参照抑制剂替代了目标化合物。这彻底破坏了激酶活性并建立了基线(剩余0％激酶活性)。通过估算EC50而报告每种化合物的效力。表2b：Btk的抑制化合物EC50(nM)19a20a21a22a24b25a26aa-EC50＜100nM；b-100nM＜EC50＜1000nM，c-EC50＞1000nM。细胞测定脾细胞增殖测定可通过抑制Btk来阻断响应于抗-IgM的脾细胞增殖。从6周大雄性CD1小鼠(CharlesRiverLaboratoriesInc.)获得脾细胞。将小鼠脾脏在PBS中手动地破碎，并利用70um细胞过滤器来过滤，随后进行氯化铵红细胞裂解。将细胞洗涤、重悬于脾细胞培养基(HyCloneRPMI辅以10％热去活化FBS、0.5X非必需氨基酸、10mMHEPES、50uMβ-巯基乙醇)中，并在37℃、5％CO2下孵育2h以除去粘附细胞。将悬浮细胞以50,000个细胞每孔接种于96孔板中，并在37℃、5％CO2下孵育1h。用10,000nM曲线的式I化合物将脾细胞一式三份地预处理1h，随后用JacksonImmunoResearch公司的2.5ug/ml抗-IgMF(ab’)2刺激细胞增殖持续72h。通过Promega公司的CellTiter-Glo发光试验来测定细胞增殖。利用GraphPadPrism软件从剂量反应化合物曲线计算EC50值(相对于媒介物处理的对照，在化合物存在下有50％增殖)。表3报告了EC50值：表3：脾细胞增殖的抑制化合物EC50(nM)1a2a3a4a5a6a7b8b53-->9b10b11b12b13b14b15b17a18a19a20b21a22b23a24a25a26aa-EC50＜100nM；b-100nM＜EC50＜1000nM，c-EC50＞1000nM。当前第1页1 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