人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代噁二唑、噻二唑和三唑类胨，所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶，也称为人白细胞弹性蛋白酶。
背景技术：
人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种对多种免疫刺激产生反应的多形核白细胞(PMN)所分泌的蛋白水解酶。HNE的释放及其细胞外的蛋白水解活性受精确地调节，并且是PMN的正常、有益的功能。在正常环境下，HNE的降解能力受相对较高的α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)血浆浓度的调节。然而，受刺激的PMN急剧产生活性氧代谢物，其中的一些(例如次氯酸)可以氧化α1-PI上重要的蛋氨酸残基。已经证实，氧化的α1-PI作为HNE抑制剂的能力有限，据推测该蛋白酶/抗蛋白酶平衡的改变可以使HNE在局部及受控的环境中产生其降解功能。
尽管存在着蛋白酶/抗蛋白酶活性的平衡，但许多人类疾病状态的发病机理与该控制机制的破坏有关。据推测，HNE活性的失调是造成成人呼吸窘迫综合征、脓毒性休克和多器官衰竭的因素。一系列研究也证实PMN及中性粒细胞弹性蛋白酶与心肌缺血-再灌损伤有关。α1-PI水平低于正常的人群发生肺气肿的可能性增加。HNE介导的过程涉及其它疾病，例如关节炎、牙周病、肾小球肾炎、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维化、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、早老性痴呆、器官移植、角膜溃疡以及噁性肿瘤的侵袭。
目前需要一种有效的HNE抑制剂来作为治疗和/或预防弹性蛋白酶介导的疾病的治疗和预防用药物。
发明概述本发明的主要目的是提供可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的新化合物，所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶。这些化合物的特征在于它们与HNE相比具有较低的分子量、高的效能和选择性。可用它们有效地预防、缓解或治疗以蛋白酶降解结缔组织为特征的人类疾病。
本发明的新化合物的结构可用如下结构式(A)表示
其中Z是含羰基的基团，优选为含氨基-羰基的基团；基团X和Y彼此独立的是O、S或N，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、苯基、苯基烯基、苯基烷基或杂芳基。一般地，Z是
或其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团；R2是取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯基或环烷基，并且R3是含羰基的基团；或Z是其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团。
本发明还涉及用于制备结构式(A)化合物的中间体，这些中间体由如下结构式(B)表示
其中，T是可以使游离胺质子化的强酸，X、Y、R1和R2如上所定义。
附图概述

图1-3说明本发明化合物的合成。具体地讲，图1说明1-[(N-羟基)甲酰亚氨基氨基]-1-乙酰氧基-2-苄氧羰基氨基-3-(S)-甲基-丁烷的合成；图2说明1-[3-[5-取代]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷的合成；图3说明(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-取代]-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的合成；图4说明底物和酶亚位点的结合。
发明详述如上所述，本发明涉及取代的杂环化合物，经证实该化合物具有抗人弹性蛋白酶(HLE)〔也称为人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)〕的活性。
本发明的新化合物的结构可用如下结构式(A)表示
其中Z是含羰基的基团，优选为含氨基-羰基的基团；基团X和Y彼此独立的是O、S或N，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、苯基、苯基烯基、苯基烷基或杂芳基。一般地，Z是
或其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团；R2是取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯基或环烷基，并且R3是含羰基的基团；或Z是其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团。
本发明还涉及用于制备结构式(A)化合物的中间体，这些中间体由如下结构式(B)表示
其中，T是可以使游离胺质子化的强酸，X、Y、R1和R2如上所定义。
本发明的化合物可以进一步描述为如下所示的由(1，2，4)或(1，3，4)噻-或噁二唑或三唑取代的假肽
其中的R3如上所定义，此外，R1是直链或支链的烷基、烯基、卤代烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基(carboalkoxy)、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烯基或苯基烷基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个任意组合形式的杂原子(例如氧、硫或氮)的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代。
X和Y彼此独立地选自被如下基团选择性取代的氧、硫或氮直链或支链的烷基、烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烷基或苯基烯基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个任意组合形式的杂原子(例如氧、硫或氮)的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代，用以维持该五元芳香杂环，条件是X和Y中至少有一个是氮。还优选当X或Y是取代的氮时，另一个是未取代的氮。
R2是直链或支链的烷基、烷硫基、烷基硫代烷基、烷氧基、环烷基、烷基环烷基、由末端胍、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷硫基、胍、烷基胍、二烷基胍或脒选择性取代的苯基或苯基烷基。
在本发明特别优选的实施方案中，R3是如下式I的结构
R1是选择性取代的苯基烯基、苯基烷基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；Y和X选自选择性取代的N、S和O，条件是X或Y是N；并且R2是2-丙基、苄基、3-胍基或4-脒基苄基。
优选的R2取代基包括异丙基、苄基、3-胍基和4-脒基苄基。
根据本发明的另一个实施方案，R1是选择性取代的苯基烷基；Y是O；X是N；并且R2是2-丙基。
R1取代基优选选自如下基团三氟甲基、甲基、二氟甲基、2，6-二氟苄基、苄基、2-苯乙基、3-甲氧基苄基、3-苯基丙基、3-三氟甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苯基氯甲基、3-噻吩基甲基、苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苄基或苯基。
在此所用的术语“选择性取代”的意思是当取代时，为单取代至全部取代。
在此所用的术语“烷基”指C1-C15烷基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“烯基”指C1-C15烯基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“炔基”指C1-C15炔基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“芳基”与“苯基”是同义词，除非另外说明它是选择性取代的。
已发现本发明的噁二唑是丝氨酸蛋白酶人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的强效抑制剂。这些化合物被认为是可逆的抑制剂，它们可能会与活性位点的丝氨酸残基形成过渡态中间体。这些噁二唑的特征在于，它们与HNE相比具有低的分子量和高的选择性、以及在生理条件下的稳定性。因此，这些化合物可用于预防、缓解和/或治疗由与HNE存在有关的降解效应所介导的疾病。它们的用途非常重要，因为它们涉及各种的人体内治疗，并且还可用作体外的诊断工具。
如上所述，R3还可以是使化合物具有口服活性的基团。使化合物具有口服活性的技术是本领域已知的。例如，R3可以选自下述的式II-VI结构式II
其中X1是N或CH；X2是如下结构式的基团
或，
其中W是H或直链或支链的烷基；X3是Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met、或Nle，或N-甲基衍生物、或一个键；并且X4是选自如下组成的氨基酸脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上选择性地带有如下取代基的半胱氨酸直链或支链的烷基、烯基、或被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、烷基羧酰胺基、芳基羧酰胺基、烷硫基、直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基；苯丙氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、被如下基团选择性地取代的四氢异喹啉-2-羧酸直链或支链的烷基、烯基、卤代烷基、炔基，卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、羰基烷氧基、烷基羧酰胺基、芳基羧基酰胺基、烷硫基、或直链或支链的卤代烷硫基基团；色氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-羧酸、被H、烷基羧基或芳基羧基选择性地取代的赖氨酸、在氮上选择性地带有如下取代基的甘氨酸氢、烷基、环烷基、苯基、二环烷基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、二环烷基烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷氨基烷基、稠合的芳基-环烷基烷基、稠合的杂芳基环烷基、二烷氨基烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基。
R3还可以是结构式III，
结构式IV
或结构式V
其中Z2和Z5是选择性取代的烷基、芳基或芳烷基；Z3是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、脂肪族杂环或芳香族杂环；Z4和Z6是氢或甲基；A是选自如下组成的基团
并且n是0、1或2；此外，R3还可以是如下结构式所表示的结构式VI
其中G是氮或碳；J1和J2彼此独立地被氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基或烷基杂芳基取代，并且J3选自氢、烷基酰基、芳基酰基、或烷芳基酰基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、烷芳基-SO2-、杂环-SO2-、烷基-NH-SO2-、芳基-NH-SO2-、烷芳基-NH-SO2-、或杂环-NH-SO2-。当G是碳时，则该碳原子可以被氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基或烷基杂芳基取代。
本发明的另一个重要实施方案是提供如下结构式(B)的新中间体
其中，T是可以使游离胺质子化的强酸，并且X、Y、R1和R2如上所定义。
合成上述R3部分的方法记载于EPA 0529568 A1(结构式II)；美国专利5055450(结构式III-V)；EPA 0528633；Warner等，药物化学杂志373090-3099(1994)；Damewood等，药物化学杂志373303-3312(1994)；Bernstein等，药物化学杂志373313-3326(1994)(结构式VI)。
本发明的化合物不限于用于抑制人弹性蛋白酶。弹性蛋白酶是一类被称为丝氨酸蛋白酶中的一员。这类酶还包括，例如糜蛋白酶、组织蛋白酶G、胰蛋白酶和凝血酶。这些蛋白酶均含有一个由丝氨酸-195、组氨酸-57和天冬氨酸-102(糜蛋白酶位次编排系统)组成的催化三联。存在于这些氨基酸残基之间的精确的氢键网使丝氨酸-195的羟基可以和酰胺底物的羰基形成一个四面体中间体。该中间体的分解导致游离胺和酰化了的酶的释放。在随后的步骤中，新形成的酯水解释放出天然酶和羧酸。正是该羧基部分促成了酶的特异性。在羧基部分是肽的例子中，氨基酸的α-取代基主要负责酶的特异性。用由Schechter和Berger提出的公认的亚位点命名方法〔生物化学与生物物理学研究通讯，27；157(1967)和生物化学与生物物理学研究通讯，32；898(1968))〕，将底物上发生断裂的氨基酸残基定义为P1…Pn朝向N-末端和P1…Pn朝向C-末端。因此，易断裂的键是肽亚位点上P1和P1残基之间的键。一个相似的命名方法用于含有结合袋的酶的氨基酸残基，该结合底物可容纳底物上的亚位点。其不同之处在于酶的结合底物用S1…Sn表示，而不向底物那样用P1…Pn表示(图4)。
图4定义丝氨酸蛋白酶特异性的P1残基的特征是熟知的(参见表1)。依据P1残基的差别可以将蛋白酶分成三个亚类弹性蛋白酶、胃促胰酶和类胰蛋白酶。弹性蛋白酶优选小的脂肪族残基(如缬氨酸)，而胃促胰酶和类胰蛋白酶分别优选大的芳香族疏水性残基和带正电荷的残基。
另一个不属于这些类别的蛋白酶是脯氨酰基肽链内切酶。定义特异性的P1残基是脯氨酸。该酶与早老性痴呆患者的记忆丧失有关。最近发现由α-酮杂环组成的抑制剂可以抑制脯氨酰基肽链内切酶；Tsutsumi等，药物化学杂志，373492-3502(1994)。依此类推，由结构式I定义的α-酮杂环也可以引起酶P区内结合的增加。表1.定义蛋白酶特异性的P1特征蛋白酶 代表 P1弹性蛋白酶 人中性粒细胞 小的脂肪族残基弹性蛋白酶胃促胰酶α-糜蛋白酶， 芳香族或大的组织蛋白酶G 疏水性残基类胰蛋白酶 凝血酶、胰蛋白酶、脲激酶、带正电荷的残基血浆Killikrein、血浆酶原致活酶、血浆酶其它脯氨酰基肽链内切酶脯氨酸由于底物的特异性主要由P1残基定义，因此本发明涉及P1-Pn的修饰，特别是由1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1-取代和4-取代的1，2，4-三唑组成的α-取代的酮杂环。通过改变α-取代基和杂环上的取代基，可以使这些化合物的特异性针对所需的蛋白酶(例如小的脂肪族基团用于针对弹性蛋白酶)。
这些化合物治疗各种疾病的效力可以通过本领域公知的科学方法进行测定。以下为HNE介导的疾病的例子-对于急性呼吸窘迫综合征，可以使用根据人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)模型〔AARD141227-677(1990)〕或内毒素介导的小猪急性肺损伤模型〔AARD142782-788(1990)〕的方法；-在缺血/再灌注中，可以使用根据狗再灌注损伤模型的方法〔临床调查杂志，81624-629(1988)〕。
本发明还提供含有文中结构式所表示化合物的药物组合物以及合成该化合物的方法，包括生产本发明的化合物所用中间体的合成方法。
本发明的化合物优选制成适当的药物制剂的形式，例如用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，或用于胃肠外给药的无菌溶液或悬浮液。它们可以以5至500mg每位患者的剂量范围向需要治疗的患者(人和动物)进行多次给药，从而达到5至2000mg每位患者的每日剂量。所述剂量可以依据疾病的严重程度、患者的体重以及其它因素而改变。
可以通过将10至500mg的化合物或其混合物或其生理可接受的盐与生理可接受的溶媒、载体、赋性剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等配制成公认的药学实践所要求的单位剂量形式将化合物配制成药物组合物。这些组合物或制剂中的活性成分的含量为可以达到指定范围内的合适剂量的活性成分量。
可掺入片剂、胶囊等的辅料的例子是粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋性剂，例如微晶纤维素；崩解剂，例如玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的物质外，它还可以含有液体载体如脂肪油。还可以含有其它各种材料如包衣剂或可以改善剂量单位外观的物质。例如，片剂可以用紫胶、糖或二者的混合物进行包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、甜味剂(如蔗糖)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、染料和矫味剂(例如樱桃香精或橙香精)。
用于注射的无菌组合物的配制可以根据常规的药学实践，通过将活性物质溶于或悬浮于溶媒(例如注射用水；天然植物油，如蓖麻油、可可油、花生油、棉籽油等；或合成的脂溶媒，如油酸乙酯等)中来进行。可随需要加入缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等。含有本发明化合物的药物组合物还可以进行局部给药。这可以通过简单地制备给药化合物的溶液来完成，优选使用已知可促进透皮吸收的溶剂，例如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)，溶液中可含或不含其它的赋性剂。局部给药优选用贴剂来实现，该贴剂可以是药库或多孔膜的形式，或者是固体基质的形式。
在美国专利号3742951、3742951、3797494、3996934和4031894中记载了一些合适的透皮装置。这些装置一般含有裱被层(构成装置的一个表面)、能渗透活性成分的粘附层(构成装置的另一个表面)和至少一个位于两层表面之间的含活性成分的药库。或者，可以将活性成分包含在多个遍布于可渗透粘附层的微囊中。在各种情况中，均是可渗透活性成分的粘附层与使用者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分是通过皮肤吸收，活性成分以控制的、预先确定的流量向使用者释放。在微囊的情况中，包封剂也可以起到膜的功能。
在另一种透皮给药装置中，本发明的化合物、药物活性化合物包含于基质中，并可从基质中以所需的逐渐的、恒定的和控制的速率释放。该基质可以通过扩散或微孔穿透的形式释放化合物。该释放是速控的。这种不需要膜的系统记载于美国专利3921636。在这些系统中，至少有两种类型的释放是可行的。当是无孔基质时，以扩散的形式释放。药物有效成分溶于基质并在基质中扩散。当药物有效成分通过液相在基质的孔中转运时，以微孔穿透的形式释放。
尽管通过具体所实施方案对本发明进行了描述，但应当理解，对其进行进一步的改变是可行的，并且本申请包括根据本发明的原理对发明进行的各种改变、应用或修改，还包括根据本发明所属现有技术领域内已知或常规的实践，从本发明公开所进行的改变，而且所述改变适用于前述的基本特征，并在所附权利要求的范围内。
实施例本发明的化合物、其盐、以及它们的中间体可以按照文中所述或通过化学领域内已知的各种方法进行制备或生产。例如，本文所述方法中的最后一步需要将仲醇氧化成结构式I中的酮。这种从醇向酮的转变可以通过用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)和甲硫醚处理并随后用碱处理的方法来实现。然而，可进行类似转变的其它方法也是已知的，其中的两个例子包括用二甲基亚砜和草酰氯处理并随后用碱处理，和用1，1，1-三乙酰氧基-1，-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin s Periodinane)处理。也可使用其它合适的方法，例如有机化学中的氧化反应〔Milos Hudlicky，ACSMonograph 186(1990)〕中所记载的方法。
再例如，通过适当的选择手性氨基醇可引入R2基团，其中的氨基醇是购买到的或是通过本领域技术人员熟知的方法通过还原天然或非天然的氨基酸得到的。将氨基醇选择性进行保护，使醇可以转变为相应的醛。通过另一种方法，氨基保护的醛可以通过还原酰胺的方法制得，其中的酰胺是从所需的氮保护的氨基酸和N，O-二甲基羟胺制得，参见Winreb，四面体通讯，223815(1981)。随后将醛与2-甲基-2-羟基丙腈反应得到氨基保护的氰醇(参见图I)。该氰醇还可以通过常规方法用氰化钠或氰化钾制备。另外，也可使用三甲基甲硅烷基氰化物，通过用酸处理O-三甲基硅烷基氰醇中间体完成醛的相同转变。下一步是保护氰醇的醇，并随后用羟胺将腈转变为酰胺肟。对于该中间体，可以通过酰胺肟胺与活泼R1羧酸的反应在杂环上引入R1基团。可以根据对R1基团进行适当活化的需要将该羧酸通过酰氯或酰氟、酸酐或活泼酯的方式进行活化。可以将生成的N-酰化的酰胺肟分离，或将其在升高的温度下进行环化反应。如果对N-酰化的酰胺肟进行了分离，则可以对其进行鉴定，并随后在分离的步骤中将其环化成1，2，4-噁二唑(参见图II)。
依此类推，1，2，4-三唑可以通过N-取代的肼与上述的腈反应制得。在将每一个可反应的氮酰化后，得到的中间体在形成1，2，4-噁二唑所需的相似条件下反应生成1，3，5-三取代-1，2，4-三唑(结构式I，Y＝取代的N并且X＝N)。
如图III所示，将醇和胺用本领域技术人员公知的方法脱保护，然后将得到的胺与所需的R3羧酸偶联。如上所述，最后一步是将仲醇转变为酮。该氧化反应可以通过多种方法来完成，其中之一是将NCS和甲硫醚与仲醇反应得到的中间体用碱处理。通过该方法可以得到酮并且保持邻近的R2基团的立体化学。
提供以下实施例仅是为了说明本发明，而并非想以任何方式进行限定i)所给的温度为摄氏度(℃)；室温从17℃至26℃；ii)色谱按照Still所述(有机化学杂志，432923(1978))用ICN硅胶(60A)进行，薄层色谱用预先涂布硅胶60 F254(25mm)板进行(EMScience)；iii)NMR化学位移用百万分之(ppm)表示，对1H为相对于四甲基硅烷(TMS，0.00ppm)，对13C为相对于氘代氯仿(CDCl3，77.00ppm)；1H数据中用于峰形的缩写如下s-单峰；d-两重峰；t-三重峰；q-四重峰；m-多重峰；br-宽峰；iv)反应过程通过TLC进行监测，用UV和/或用KMnO4水溶液染色作为检测方法，给出的产率和反应时间为示例性的，不应理解为最佳值；v)溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在压力范围在5和35mm Hg的减压条件下进行；水浴的温度在17和50℃之间；vi)化学符号具有本领域技术人员所熟悉的标准意义，例如，使用了以下符号mmol(毫摩尔)、mol(摩尔)、mL(毫升)、L(升)、mg(毫克)、g(克)、min(分钟)、h(小时)、TLC(薄层色谱)、Rf(TLC上化合物移动的距离和溶剂移动距离的比值)、RP-HPLC(反相高压液相色谱)、RT(室温)。实施例I-合成方法(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺氮气氛围下，向0℃、搅拌下的0.68g(5.1mmol)N-氯琥珀酰亚胺和15mL干燥甲苯的混合物中加入0.53mL(7.3mmol)甲硫醚(DMS)。加入DMS后有白色沉淀形成。30分钟后，将形成的悬浮液用四氯化碳干冰浴冷却至-25℃。滴加(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(0.84g，1.27mmol)的20mL干燥甲苯溶液。将形成的混合物在-25℃下搅拌3小时，然后加入0.75mL(5.4mmol)三乙胺。15分钟后，移走冷却浴并用TLC监测反应；硅胶；乙酸乙酯∶己烷(4∶1)。1小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将得到的残余物通过柱色谱纯化；硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1至7∶3)，得到纯度为91.7％的半固体。将该物质进一步通过RP-HPLC纯化(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O(3∶2))，冷冻干燥后得到白色固体状标题化合物；TLC∶Rf＝0.69，乙酸乙酯∶己烷(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.25-2.50(m，2H)，3.54-3.70(m，1H)，3.70-3.83(m，1H)；4.30-4.40(m，1H)，4.38(S，2H)；4.63(dd，J1＝2.7Hz，J2＝7.1Hz，1H)；5.11(ABq，J＝12.3Hz，2H)，5.29(dd，J1＝5.0Hz，J2＝7.3Hz，1H)，5.60 d，J＝9.1Hz，1H)；7.30-7.40(m，5H)，7.45-7.64(m，6H).
13C NMR(CDCl3)δ517.24，17.59，19.46，19.81，25.12，27.08，30.26，31.43，32.69，47.78，57.49，59.70，61.53，66.96，123.73(q，J＝272Hz)，124.93(q，J＝3.7Hz)，125.85(q，J＝3.8Hz)，128.01，128.13，128.51，129.63，131.48(q，J＝32.6Hz)，132.44，133.41，136.27，156.42，164.87，171.10，172.29，178.65，189.89.
IR(沉积法)3429.2，3299.0，2968.5，1719.2，1680.3，1632.1cm-1.C33H38N5O6F3％C％H％N％F理论值60.275.8210.658.67实测值60.046.0310.608.08中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.N-苄氧羰基-L-缬氨醇氮气氛围下，向冷却至0℃的搅拌中的缬氨醇(13.96g，0.14mol)和三乙胺(18.87mL，0.14mol)的250mL干燥二氯甲烷溶液中于20分钟内滴加19.3mL(0.14mol)氯甲酸苄酯。升至室温过夜，然后将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用1N HCl(2次)、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将得到的混合物过滤并蒸发，得30.70g(95.6％)白色固体状的N-苄氧羰基-缬氨醇Rf＝0.27(硅胶；1∶1己烷∶乙酸乙酯)。不经纯化直接使用。
b.N-苄氧羰基-L-缬氨醛氮气氛围下，向搅拌中的N-苄氧羰基-L-缬氨醇(8.80g，0.037mol)和三乙胺(30.00g，41.3mL，0.30mol)的100mL二甲基亚砜溶液中通过滴液漏斗滴加三氧化硫吡啶配合物(20.62g，0.130mol)的二甲基亚砜(100mL)溶液。用冰水浴维持反应混合物的温度，在加料过程中低于室温。30分钟后，移走冷却浴并使反应液在2小时内升温至室温。将形成的棕色溶液用冷的2N HCl酸化至大约pH2，然后用醚(3×150mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发得到7.40g黄色油状的N-苄氧羰基-L-缬氨醛(84.8％)。得到的物质可不经纯化直接使用，也可用柱色谱进一步纯化(硅胶；9∶1己烷∶乙酸乙酯)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)，2.20-2.40(m，1H)，4.34(dd，J1＝4.1，J2＝7.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.37(brs，1H)，7.34(s，5H)，9.65(s，1H).
c.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-羟基-4-甲基戊腈向含有N-苄氧羰基-L-缬氨醛(22.2g，0.094mol)和三乙胺(5.81g，8.0mL，0.057mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入2-甲基-2-羟基丙腈(24.23g，26.0mL，0.2847mol)。将反应液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物溶于醚并用盐水洗涤(3次)。减压蒸除溶剂并通过柱色谱纯化(硅胶；1∶2丙酮∶己烷)，得到21.38g(86.6％)浅黄色油状的3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-羟基-4-甲基戊腈；TLC Rf＝0.33(硅胶；1∶2丙酮∶己烷)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.05(m，6H)，[1.80-2.0(m)，2.10-2.30(m)，1H]，[3.45-3.55(m)，3.70-3.80(m)，1H]，4.65(m，1H)，[5.14(s)，5.15(s)，2H]，5.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.36(s，5H).
d.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-乙酰氧基-4-甲基戊腈室温下，向含有3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-羟基-4-甲基戊腈(32.0g，0.12mol)和吡啶(59mL)的溶液中滴加乙酸酐(73.6g，68mL，0.72mol)。3小时后将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分出有机层，干燥(无水硫酸镁)并蒸发。残余物通过柱色谱纯化(硅胶；1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到33.08g(94.0％)黄色粘稠油状的3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-乙酰氧基-4-甲基戊腈；TLC Rf＝0.70(硅胶，1∶1己烷∶乙酸乙酯)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.09(m，6H)，1.82-2.20(m，1H)，[2.06(s)，2.09(s)，3H]，3.86-4.04(m，1H)，[4.90(d，J＝8.5 Hz)，4.93(d，J＝9.7 Hz)，1H]，[5.12(s)，5.14(s)，5.15(s)，5.16(s)，2H]，[5.48(d，J＝4.9Hz)，5.58(d，J＝4.0Hz)，1H]，7.36(s，5H).e.1-[(N-羟基)甲酰亚氨基氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷将3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-乙酰氧基-4-甲基戊腈(33.0g，0.11mol)、盐酸羟胺(9.90g，0.14mol)和乙酸钠(13.2g，0.16mol)在乙醇(330mL)水(66mL)混合物中的溶液于氮气氛围下加热回流3小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)、蒸发并通过柱色谱纯化，得22.5g(58.2％)黄色泡沫状的1-[(N-羟基)甲酰亚氨基氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷。通过RP-HPLC(C18，2∶3乙腈∶含有0.1％TFA的水，恒溶剂成分)。合并纯净的馏分并蒸发。残余物溶于乙酸乙酯、用稀的碳酸氢钠洗涤，干燥(无水硫酸镁)并蒸发。将得到的残余物溶于干燥的乙醚，在氮气氛围下冷却至-78℃并加入1.1当量的4.0N HCl二氧六环溶液。过滤收集形成的白色固体并干燥。C16H24N305Cl％C％H ％N理论值51.416.4711.24实测值51.306.4011.17f 3-三氟甲基苯乙酰氯向10.00g(48.96mmol)3-三氟甲基苯乙酸的30mL干燥二氯甲烷溶液中于2分钟内加入6.4mL(9.33g，73.44mmol)草酰氯。加入两滴DMF(有气体溢出)并将反应液在室温下搅拌2小时(气体溢出停止)。将反应液混合物蒸发(40℃，抽气泵真空)得到黄色油状的(3-三氟甲基)苯乙酰氯，10.74g(98.5％)。该产物不经纯化直接使用。
IR(纯品)1796.8cm-1C＝O(酰氯)。g 1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-三氟甲基苯乙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷氮气氛围下，向1-[(N-羟基)甲酰亚氨基氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷(6.74g，20mmol)中加入40mL干燥甲苯和25mL氯仿。将溶液用冰盐浴冷却并加入4.2mL(30mmol)三乙胺。5分钟后，于10分钟内滴加溶于2 5mL氯仿的3-三氟甲基苯乙酰氯(4.67g，21.0mmol)。将反应混合物升至室温并放置过夜。用TLC(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，1∶1)测定反应终点。用KMnO4水溶液显色，酰胺肟可以在室温下显色而产物则需要加热。将混合物减压蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，50∶50至70∶30)，得4.08g(40％)米色固体状1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-三氟甲基苯乙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.82-2.00(m，1H)，[1.95(s)；2.09(s)；3H]；3.80-3.98(m，1H)；[3.80(s)，3.85(s)，2H]，4.80-5.20(m，5H)，5.41(t，J＝6.5Hz，1H)；7.30-7.40(m，5H)；7.40-7.60(m，4H).h. 1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基基-3-甲基-丁烷氮气氛围下，向1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-三氟甲基苯乙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷(4.08g，7.8mmol)中加入干燥甲苯(100mL)并加热回流60小时。将混合物冷却至室温并蒸发得到油状物。将得到的物质通过柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，50∶50至60∶40)，得3.62g(91.8％)油状的1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；[1.54-1.68(m)；1.73-1.87(m)，1H]；[2.05(s)；2.14(s)；3H]；4.00-4.20(m，1H)，[4.24(s)，4.31(s)；2H]；[4.99(s)，5.09(s)，2H]；[5.03(d，J＝10.5Hz)，5.37(d，J＝10.5Hz)；1H]，[6.08(d，J＝1.8Hz)，6.10(d，J＝4.4Hz)，1H]，7.28-7.62(m，9H).i.1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇向1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷(3.62g，7.16mmol)中加入70mL甲醇并搅拌至形成均相(10分钟)。向形成的溶液中加入碳酸钾(1.19g，8.59mmol)在20mL水中的溶液。通过TLC监测反应(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，7∶3)。45分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(2次)。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。残余物通过柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，50∶50至60∶40)，得2.54g(74.1％)1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ
；[1.61-1.75(m)；1.91-2.05(m)；1H]；[3.42(d，J＝7.8Hz)，3.60(d，J＝6.4Hz)；1H]；[3.75-3.85(m)，3.94-4.04(m)，1H]；[4.22(s)，4.26(s)；2H]；4.95-5.10(m，3H)；[5.24(d，J＝9.4Hz)，5.27(d，J＝9.9 Hz)，1H]；7.20-7.60(m，9H).j. 1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐将胺、1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇在室温下溶于20mL三氟乙酸。溶解后，立即将混合物在冰浴中冷却并加入茴香硫醚。将得到的混合物升至室温并放置过夜，然后蒸发得到油状物。将该油状物溶于50mL干燥的乙醚(0℃)并加入1.5当量的HCl二氧六环溶液形成固体。使悬浮液沉降并倾去乙醚。加入另一部分乙醚(50mL)并将其倾掉，以除去残余的茴香硫醚。所得固体缓慢地变成油状，将油在真空下(≈1mmHg)干燥5小时得到0.96g(49.4％)1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.50(m，6H)；1.86-2.06(m，1H)；3.58-3.80(m，1H)；4.20-4.40(m，2H)，[5.25(d，J＝8.0Hz)，5.37(d，J＝3.4Hz)，1H]，6.60-7.20(brs，1H)，7.20-7.70(m，4H)，7.90-8.20(brs，3H).k. (苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺将Cbz-Val-Pro-OH(1.09g，2.83mmol)在30mL干燥DMF中的溶液在冰盐浴中冷却。搅拌下，向该混合物中依次加入HOBt(0.45g，3.34mmol)和EDCI(0.52g，2.70mmol)。搅拌30分钟后，滴加1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐(0.94g，2.57mmol)在20mLDMF中的溶液，随后加入N-甲基吗啉(0.39g，3.85mmol)并将反应液在0℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(250mL≈)稀释并用饱和NaHCO3(2次)、5％KHSO4和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤并减压蒸除溶剂。残余物经柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，60∶40至75∶25)得到白色泡沫状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺固体；0.88g(51.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-1.15(m，12H)；1.70-2.30(m，5.5H)，2.40-2.65(m，0.5H)；3.45-3.60(m，1H)；3.61-5.85(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)；4.10-4.65(m，2H)；[4.23(s)，4.30(s)，2H]；4.75-5.15(m，3H)；5.30-5.85(m，1H)；[6.91(d，J＝9.2Hz)，7.08(d，J＝9.5Hz)，1H]；7.15-7.80(m，9H)；[8.02(d，J＝8.6Hz)，8.38(d，J＝8.6Hz)，1H]；实施例II(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；经RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，3∶2)得到白色固体状的分析样品；1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.22-2.40(m，2H)；3.18-3.36(m，5H)；3.57- 3.69(m，1H)；3.70-3.86(m，1H)；4.36(dd，J1＝6.6Hz；J2＝9.0 Hz ；1H)；4.63(dd，J1＝2.9Hz，J2＝8.2Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.4Hz，2H)；5.32(dd，J1＝4.9Hz，J2＝7.6Hz，1H)；5.66(d，J＝9.1Hz，1H)；7.18-7.40(m，10H)；7.45(d，J＝7.40Hz，1H)
13C NMR(CDCl3)δ17.24，17.59，19.45，19.76，25.11，27.23，28.41，30.41，31.44，32.39，47.76，57.52，59.76，61.49，66.93，126.82，127.99，128.09，128.17，128.48，128.73，136.32，138.88，156.44，164.74，171.09，172.20，180.62，190.18IR(沉积法)3298.4，2964.8，1719.1，1683.9，1630.6，1525.7，1452.9，1230.4cm-1.C33H41N5O6％C％H ％N理论值65.656.8511.60实测值65.506.6811.61中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.苯基丙酰氯向3-苯基丙酸(15.00g，0.15mol)和50mL无水二氯甲烷的混合物中于5分钟内加入10.9mL(0.15mol)草酰氯。将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发(40℃，抽气泵真空)得到油状物，将其蒸馏(bp0.9mmHg74-75℃)后得到15.14g(89.9％)无色澄清液体状产物。
IR(纯品)1790.4cm-1。b.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-苯基丙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用3-苯基丙基氯作为酰氯；得米色固体，49.1％。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.82-1.96(m，1H)；[1.91(s)，2.06(s)，3H]；2.66-2.80(m，2H)；2.92-3.04(m，2H)；3.82-3.94(m，1H)；4.76-5.42(m，6H)，7.10-7.50(m，10H).
c.1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照实施例I所述的环化反应用1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-苯基丙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲-丁烷制备；得油状物(产率86.7％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.28-1.44(m)；1.68-1.84(m)；1H]；[2.05(s)，2.12(s)；3H]；3.04-3.28(m，4H)；3.98-4.10(m，1H)；[5.04(s)，5.13(s)；2H]；5.02-5.06(m，1H)；5.41(d，J＝10.1Hz；1H)；[6.06(d，J＝3.5Hz)；6.09(d，J＝7.8Hz)；1H]；7.12-7.46(m，10H].
d.1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率76.7％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.38-1.52(m)，1.91-2.03(m)，1H]；3.02-3.26(m，5H)；[3.76-3.86(m)，3.88-4.00(m)1H]；4.92-5.28(m，4H)，7.15-7.50(m，10H).
e.1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率81.3％)；1H(CDCl3)δ[1.03(d，J＝6.9Hz)；1.05(d，J＝6.9Hz)；1.09(d，J＝6.9Hz)；6H]；[1.76-1.87(m)，1.87-2.01(m)，1H]；3.02-3.30(m，5H)；[3.62-3.73(m)，3.73-3.83(m)，1H]；[5.28(d，J＝9.0Hz)；5.44(d，J＝3.5Hz)；1H]；6.74-7.06(brs，1H)；7.10-7.42(m，5H)；8.00-8.20(2brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(2-苯乙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率46.8％)。
1H(CDCl3)δ0.70-1.14(m，12H)；1.50-2.60(m，6H)；2.90-3.30(m，3H)；3.50-4.90(m，5H)；4.90-5.30(m，9H)；5.40-5.75(m，1H)；6.75-7.65(m，10H).实施例III(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.74(硅胶；4∶1乙酸乙酯∶己烷)。经RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，3∶2)得到白色固体状的分析样品；TLC，Rf＝0.74，乙酸乙酯∶己烷(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.20-2.45(m，2H)； 3.55-3.80(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；3.80(s，3H)，4.35(s，2H)，4.35(dd，J1＝6.8Hz；J2＝9.1Hz；1H)；4.62(dd，J1＝2.6Hz，J2＝7.8Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.4Hz，2H)；5.33(dd，J1＝5.0Hz，J2＝7.6Hz，1H)； 5.61(d，J＝9.2Hz，1H)；6.87-7.00(m，2H)；7.20-7.50(m，7H).
13C NMR(CDCl3)δ17.12，17.55，19.47，19.81，25.12，27.26，27.82，30.42，31.41，47.75，55.41，57.46，59.77，61.37，66.93，110.67，120.74，127.99，128.10，128.49，129.40，130.60，136.27，156.41，157.22，164.73，171.03，172.14，180.17，190.20.
IR(沉积法)3305.5，2965.4，1716.6，1682.7，1633.5cm-1.C33H41N5O7％C％H ％N理论值63.966.6711.30实测值 63.786.4911.19中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.2-甲氧基苯乙酰氯向2-甲氧基苯乙酸(10.00g，0.060mol)和40mL无水二氯甲烷的混合物中于5分钟内加入7.88mL(0.090mol)草酰氯。将该混合物反应过夜。将混合物蒸发(40℃，抽气泵真空)得到油状物，该油状物不经纯化直接使用；10.89g(98.0％)无色澄清液体。
IR(纯品)1803.5cm-1。
b.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(2-甲氧苄基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用2-甲氧基苯乙酰氯作为酰氯；得米色固体，32.1％。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.82-2.20(m，1H)；[1.91(s)，2.06(s)，3H]；[3.73(s)，3.75(s)，3.79(s)，3.81(s)，3H]；3.80-3.98(m，1H)；4.84-5.46(m，6H)，6.82-6.88(m，2H)；7.90-7.40(m，9H).
c.1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照实施例I所述的环化反应用1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(2-甲氧苄基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率86.7％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.45-1.60(m)；1.70-1.82(m)；1H]；[2.02(s)，2.11(s)，3H]；[3.76(s)，3.77(s)，3H]；4.00-4.18(m，1H)；[4.18(s)，4.23(s)，2H]；4.99-5.14(m，2.5H)；5.59(d，J＝10.0Hz，0.5H)；[6.07(d，J＝3.5Hz)；6.12(d，J＝4.7Hz)，1H]；6.84-6.98(m，2H)；7.16-7.40(m，7H).
d.1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率76.7％)。
1H(CDCl3)δ
； [1.52-1.66(m)；1.90-2.30(m)；1H]；[3.12(d，J＝8.2Hz)，3.43(d，J＝5.9Hz)，1H]；[3.75(s)，3.7 6 (s)，3H]；[3.76-3.86(m)，3.90-4.00(m)，1H]；[4.1 8(s)，4.20(s)；2H]；4.96-5.05(m)，5.09(ABq，J＝12.1Hz，2H)；[5.19(d，J＝9.8Hz)；5.40(d，J＝10.7Hz)；1H]；6.80-7.00(m，2H)；7.15-7.45(m，7H).
e.1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率81.3％)；1H(CDCl3)δ
；1.84-2.00(m，1H)；3.58-3.68(m，1H)；[3.71(s)，3.72(s)，3H]；[4.16(s)，4.20(s)，2H]；[5.20(d，J＝8.0Hz)，5.30(d，J＝3.4Hz)，1H]；6.80-6.92(m，2H)；7.10-7.45(m，2H)；7.90-8.20(2brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(2-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率46.8％)。
1H(CDCl3)δ0.80-1.60(m，12H)；1.60-2.20(m，6H)；3.50-4.70(m，12H)；4.95-5.25(m，3H)；6.80-7.00(m，2H)，7.10-7.50(m，7H).实施例IV(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.64(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)。用柱色谱(硅胶；1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得白色固体(51.7％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ 0.82-0.87(2d overlapping，6H)；0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；0.96(d，J＝6.9Hz，3H)；1.60-2.10(m，5H)；2.25-2.45(m，1H)；3.45-3.60(m，1H)；3.65-3.80(m，1H)；4.00(t，J＝8.3Hz，1H)，4.43(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.3Hz，1H)，4.81(t，J＝6.0Hz；1H)；5.01(ABq，J＝13.1Hz，2H)；7.25-7.45(bs，6H)；8.62(d，J＝6.5Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ 17.51，18.41，18.88，19.56，24.45，28.60，29.01，29.74，47.03，57.81，58.61，61.71，65.37，127.62，127.75，128.31，137.06，156.16，164.32，170.04，172.17，188.17.
IR(沉积法)3431，3296，3024，2970，2878，1717，1684，1630cm-1.C26H32N5O6F3％C％H ％N理论值55.025.6812.34实测值54.765.5512.18中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷氮气氛围下，将10.0g(29.64mmol)1-[(N-羟基)甲酰亚氨基氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基基-3-甲基-丁烷和12.4mL(87.79mmol)三氟乙酸酐在180mL干燥甲苯中的溶液加热至90℃。通过TLC监测反应(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，1∶1)。20分钟后减压蒸除溶剂，残余物通过柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得6.35g(51.6％)浅黄色的粘稠油状产物。
1H(CDCl3)δ0.95-1.10(m，6H)；1.70-1.90(m；1H)；[2.09(s)，2.16(s)，3H]；[3.94-4.06(m)，4.08-4.20(m)1H]；[5.01(s)，5.08(s)；2H]；4.95-5.15(m，1H)；[6.08(d，J＝6.2Hz)；6.13(d，J＝2.7Hz)；1H]；7.20-7.50(m，5H).
b.1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率72.7％)。
1H(CDCl3)δ
；[3.63(d，J＝8.0Hz)，3.73(d，J＝7.1Hz，1H]；[3.66-3.76(m)，3.93-4.03(m)，1H]；4.95-5.24(m，3H)，7.26-7.45(m，5H).
e.1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重
1H(DMSO-d6)δ0.80-1.15(m，6H)，1.85-2.15(m，1H)；3.25-3.35(m，1H)；5.10-5.25(brs，1H)；[8.10(brs)8.15(brs)，3H].
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(三氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率63.1％)；Rf＝0.54，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.80-1.20(m，6H)；1.80-2.60(m，6H)；3.50-4.70(m，6H)；4.90-5.30(m，3H)；5.40-5.75(m，1H)；6.85-7.20(m，1H)，7.25-7.40(m，5H).实施例V(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.42(硅胶；5∶95，甲醇∶二氯甲烷)。通过硅胶柱色谱(5∶95，甲醇∶二氯甲烷)进行纯化，得白色固体(产率57.2％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ
；1.80-2.25(m，4H)；2.25-2.45(m，2H)；2.68(s，3H)；3.55(dd，J1＝5.6Hz，J2＝15.8Hz，1H)；3.71(dd，J1＝7.1Hz，J2＝6.0Hz，1H)；4.01(t，J＝8.3Hz，1H)；4.47(dd，J1＝4.3Hz，J2＝7.9Hz，1H)；4.92(t，J＝6.1Hz，1H)；5.01(ABq，J＝12.6Hz，2H)；7.35(s，5H)；7.40(d，J＝7.0Hz，1H)；7.44(d，J＝8.0Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ12.12，17.14，17.56，19.26，19.62，24.95，27.22，30.26，31.27，47.62，57.44，59.52，61.27，66.72，127.88，127.94，128.35，136.21，156.37，164.74，171.13，171.99，178.01，190.07.C26H35N5O6·0.5H2O％C％H ％N理论值59.766.9413.40实测值59.986.6913.16中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同之处在于使用了乙酸酐，得油状物(66.9％产率)。
1H(CDCl3)δ0.94(d，J＝6.7Hz)，0.99(d，J＝6.7Hz)，1.00(d，J＝6.7Hz)1.03(d，J＝6.7Hz)，6H)；[1.44-1.66(m)，1.72-1.86(m)，1H]；[2.11(s)，2.12(s)，3H]；[2.53(s)，2.60(s)，3H]；3.95-4.15(m，1H)，5.04(ABq，J＝12.2Hz，2H)，5.04-5.14(m，1H)；[6.05(d，J＝3.4Hz)；6.11(d，J＝4.9Hz)，1H]；7.28-7.40(m，5H).
b.1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率93.2％)。
1H(CDCl3)δ
；[3.09(d，J＝8.2Hz)，3.31(d，J＝5.8Hz)，1H]；[3.72-3.86(m)，3.90-4.01(m)，1H]；4.97-5.20(m，3.5H)，5.35(brd，J＝9.9Hz，0.5H)；7.25-7.45(m，5H).
e.1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率87.3％)；1H(DMSO-d6)δ
；1.70-1.86(m，1H)；2.62(s，3H)；3.15-3.35(m，1H)；4.85-5.05(m，1H)；7.90-8.10(brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率44.9％)；Rf＝0.74，9∶1二氯甲烷∶甲醇。
1H(CDCl3)δ 0.80-1.20(m，12H)；1.70-2.25(m，6H)；[2.52(s)；2.59(s)，3H]；3.50-3.85(m，2H)；3.90-4.45(m，3H)；4.45-4.65(m，1H)；[4.69(d，J＝8.1Hz)，4.87(d，J＝11.9Hz)，1H]；4.96-5.16(m，2H)；[5.64(d，J＝9.0Hz)，5.85(d，J＝9.0Hz)，1H]；[6.91(d，J＝9.2Hz)，7.14(d，J＝9.3Hz ，1H]，7.34(brs，5H).实施例VI(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.48(硅胶；3∶2，乙酸乙酯∶己烷)。通过硅胶柱色谱(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得白色固体(产率49.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，J＝7.0Hz，3H)；0.96(d，J＝7.0Hz，3H)；1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，1.03(d，J＝7.0Hz)，1.80-2.20(m，4H)；2.25-2.45(m，2H)；3.55-3.65(m，1H)，3.65-3.85(m，1H)，4.35(t，J＝7.0Hz，1H)；4.64(d，J＝6.0Hz，1H)；5.01(ABq，J＝12.2Hz，2H)；5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，5.52(d，J＝9.4Hz，1H)，6.88(t，J＝51.7Hz，1H)，7.36(s，5H)，7.62(d，J＝6.5Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.54，17.63，19.47，19.77，25.16，26.81，30.07，31.46，47.85，57.54，59.59，61.96，67.03，105.31(t，J＝195Hz)，128.04，128.18，128.54，136.27，156.42，164.71，171.17，172.53，188.78.
IR(沉积法)3430，3304，3027，2969，2878，1717，1682，1630cm-1.C26H33N5O6％C％H ％N理论值56.286.0512.74实测值56.815.9712.62中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[3-[5-(二甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同之处在于使用了二氟乙酸酐，得油状物(36.0％产率)。
1H(CDCl3)δ
；1.58-1.92(m；1H)，[2.10(s)，2.15(s)，3H]；3.90-4.20(m，1H)；4.95-5.25(m，3H)，[5.94(t，J＝53.2Hz，5.97(t，J＝53.2Hz)，1H]，[6.12(d，J＝5.2Hz，6.25(d，J＝5.0Hz)，1H)；7.30-7.45(m，5H).
b.1-[3-[5-(二氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(二氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率70.1％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.62-1.86(m)，1.98-2.14(m)，1H]；[3.25(d，J＝6.6Hz)，3.60(d，J＝6.7Hz)，1H]；[3.97(ddd，J1＝5.3Hz，J2＝7.9Hz，J3＝9.8Hz)，4.31(ddd，J1＝5.5Hz，J2＝7.8Hz，J3＝9.7Hz)，1H]；[5.03(s)，5.10(s)，2H]；4.98-5.22(m，2H)；[5.94(t，J＝54.3Hz)，6.72(t，J＝54.3Hz)，1H]；7.27-7.40(m，5H).
e.1-[3-[5-(二氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(二氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率81.8％)；1H(DMSO-d6)δ
；1.80-2.00(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；[5.08(t，J＝5.9Hz)，5.15(t，J＝4.8Hz)，1H]；[7.30(t，J＝53Hz)，7.55(t，J＝53Hz)，1H]，8.05(brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(二氟甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(二氟甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率47.1％)；Rf＝0.27，65％乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.84-1.18(m，12H)；[1.78-2.20(m)，2.20-2.32(m)，6H]；3.50-3.65(m，1H)；3.66-3.92(m，1H)；4.11-4.71(m，4H)；5.00-5.15(m，2.5H)；5.17(dd，J1＝7.4Hz， J2＝7.8Hz，0.5H)；[5.49(bd，J＝9.3Hz)，5.64(d，J＝8.8Hz)，1H]；[6.77(t，J＝52.1Hz)，6.80(t，J＝5 2.1Hz)，1H)；[6.88(d，J＝8.7Hz)，7.12(d，J＝8.5Hz)，1H]；7.30-7.45(m，5H).实施例VII(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.30(硅胶；3∶2，乙酸乙酯∶己烷)。该物质通过硅胶柱色谱(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得白色固体，59.7％产率。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.20-2.45(m，2H)；3.55-3.70(m，1H)；3.75-3.85(m，1H)；4.30(s，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.61(dd，J1＝2.4Hz；J2＝7.7Hz；1H)；5.09(ABq，J＝12.0Hz，2H)；5.30(dd，J1＝5.1Hz，J2＝7.1Hz，1H)；5.60(d，J＝9.3Hz，1H)；7.25-7.50(m，11H)13C NMR(CDCl3)δ17.07，17.59，19.29，19.69，24.97，27.26，30.19，31.27，32.82，47.64，57.46，59.56，61.31，66.75，127.75，127.90，127.96，128.37，128.86，128.91，132.47，136.24，156.39，164.71，171.14，172.02，179.44，189.97.
IR(沉积法)3429，3027，3013，2969，1721，1683，1635，1574，1509，1436cm-1.C32H39N5O6·0.5H2O％C ％H％N理论值64.206.7311.70实测值64.006.7711.62中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a. 1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同之处在于使用了苯乙酸酐，得到的油不经纯化直接使用；TLC Rf＝0.77，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(3∶2)。
b.1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率47.0％)；TLC Rf＝0.47，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ
；[1.56-1.72(m)；1.92-2.20(m)；1H]；[3.00-3.08(bd)，3.22-3.30(m)，1H]；3.74-3.86(m，0.5H)；3.90-4.00(m，0.5H)；[4.18(s)，4.21(s)；2H]；4.94-5.32(m，4H )；7.20-7.50(m，10H).
c.1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率74.9％)；1H(CDCl3)δ
；1.80-2.10(m，1H)；3.60-3.80(m，1H)；4.10-4.28(m，2H)；[5.24(d，J＝8.3Hz)，5.35(d，J＝2.6Hz)，1H]；6.10-6.60(bs，1H)；7.10-7.45(m，5H)；8.17(brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率74.7％)；TLC Rf＝0.10，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(3∶2)。
1H(CDCl3)δ0.70-1.20(m，12H)；[1.65-2.20(m)，2.45-2.60(m)，6H)]；3.42-3.60(m，1H)；3.62-3.75(m，1H)；3.85-4.02(m，1H)；4.10-4.65(m，4 H)；4.71-5.15(m，3H)；5.30-5.65(m，1H)；[5.79(d，J＝9.2Hz)，6.85(d，J＝8.5Hz)，1H)；[7.03(d，J＝9.8Hz)，7.70(brd)，1H]；7.20-7.45(m，10H).实施例VIII(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.60(硅胶；4∶1，乙酸乙酯∶己烷)。经RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，60∶40)得到白色固体状的分析样品。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.85-2.20(m，4H)；2.20-2.40(m，2H)；3.55-3.70(m，1H)；3.70-3.85(m，1H)；3.80(s，3H)，4.28(s，2H)，4.35(dd，J1＝6.9Hz；J2＝8.8Hz；1H)；4.62(dd，J1＝2.6Hz，J2＝7.8Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.4Hz，2H)；5.31(dd，J1＝4.9Hz，J2＝7.5Hz，1H)；5.59(d，J＝9.0Hz，1H)；6.80-7.00(m，3H)；7.20-7.45(m，7H).
13C NMR(CDCl3)δ17.14，17.60，19.46，19.84，25.12，27.28，30.36，31.38，32.99，47.83，55.28，57.34，59.85，61.48，66.99，113.43，114.66，121.25，128.00，128.14，128.51，130.09，133.88，136.25，156.45，160.00，164.76，171.07，172.35，179.49，189.99.
IR(沉积法)3303.2，2965.8，1720.2，1682.0，1632.0cm-1.C33H41N5O7·0.5H2O％C ％H ％N理论值63.04 6.7311.14实测值63.05 6.8911.06中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.3-甲氧基苯乙酰氯该酰氯用与制备实施例I的酰氯相同的方式制备，并且不经纯化直接使用。
b.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-甲氧苄基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用3-甲氧基苯乙酰氯作为酰氯；得米色固体，65.3％。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.15(m，1H)；[1.91(s)，2.06(s)，3H]；3.60-3.95(m，1H)；[3.70(s)，3.74(s)，3.78(s)，3.79(s)，3H]；4.70-5.30(m，7H)，[5.38(d，J＝7.0Hz)，5.41(d，J＝6.3Hz)，1H]；6.78-6.92(m，3H)；7.18-7.40(m，6H).
c.1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物以与实施例I所述的环化反应相同的方式，用1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-甲氧苄基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率77.2％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.52-1.64(m)；1.72-1.85(m)；1H]；[2.05(s)，2.14(s)，3H]；3.80(s，3H)；4.00-41.5(m，1H)；[4.17(s)，4.22(s)，2H]；4.95-5.15(m，2H)；5.04(d，J＝11.2Hz，0.5H)；5.47(d，J＝10.7Hz，0.5H)；[6.10(d，J＝5.5Hz)；6.12(d，J＝7.3Hz)，1H]；6.80-6.93(m，3H)；7.22-7.41(m，6H).
d.1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率83.6％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.59-1.72(m)；1.92-2.06(m)；1H ]；[3.02(d，J＝8.1Hz)，3.21(d，J＝5.7Hz)，1H]；[3.79(s)，3.80(s)，3H]；[3.76-3.86(m)，3.92-4.02(m)，1H]；[4.17(s)，4.20(s)；2H]；4.98-5.10(m，1.5H)；[5.01(ABq，J＝12.5Hz)，5.11(ABq，J＝12.1Hz)，2H]；5.28(d，J＝10.4Hz，0.5H)；6.80-6.91(m，3H)；7.22-7.40(m，6H).
e.1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率90.7％)。
1H(CDCl3)δ0.80-1.12(m，6H)；[1.84-1.96(m)；1.96-2.10(m)，1H]；3.60-3.75(m，1H)；[3.74(s)，3.76(s)，3H]；4.05-4.30(m，2H)；[5.26(d，J＝8.4Hz)，5.35(d，J＝3.1Hz)，1H]；6.76-6.90(m，3H)；7.16-7.22(m，1H)；8.08-8.25(2brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(3-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯乙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率50.8％)。
1H(CDCl3)δ0.76-1.12(m，12H)；1.65-2.25(m，6H)；3.45-3.80(m，2H)；3.77(s，3H)；3.85-4.05(m，0.5H)；[4.10(s)，4.18(s)，2H]，4.15-4.65(m，3H)；4.75-5.15(m，2.5H)；[5.70(d，J＝9.1Hz)，5.71(d，J＝8.9Hz)，0.5H]；6.11(d，J＝9.1Hz，0.5H]；6.75-7.00(m，3.5H)，7.15-7.45(m，7.5H).实施例IX(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；Rf＝0.24(硅胶；1∶1，乙酸乙酯∶己烷)。将该物质通过硅胶柱色谱(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化得白色固体，49.2％产率。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.20-2.45(m，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.65-3.80(m， 1H)；4.25-4.45(m，1H)；4.37(s，2H)，4.61(dd，J1＝2.5Hz；J2＝7.8Hz ；1H)；5.09(ABq，J＝12.2Hz，2H)；5.28(dd，J1＝4.9Hz，J2＝7.3Hz，1H)；5.53(d，J＝9.3Hz，1H)；6.95(t，J＝8.5Hz，1H)；7.29-7.40(m，8H).
13C NMR(CDCl3)δ17.85，17.56，19.45，19.79，20.39，25.11，27.18，30.31，31.42，47.74，57.47，59.71，61.46，66.92，111.50 (dd，J1＝7.0Hz，J2＝25.0Hz)，128.00，128.10，128.48，130.11(t，J＝10.3Hz)，136.28，156.41，161.30(dd，J1＝7.2Hz，J2＝249.8Hz)，164.86，171.07，172.16，177.90，189.90.
IR(沉积法)3430，3028，1717，1684，1629，1577，C32H37N5O6F2·0.5H2O％C％H ％N理论值60.566.0311.03实测值60.536.1510.90中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同的是使用了2，6-二氟苯乙酸酐，得黄色油状物；TLC Rf＝0.58，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ0.90-1.01(m，6H)；1.50-2.00(m，1H)，[2.05(s)，2.10(s)，3H]；[3.76(s)，3.86(s)，2H]；3.95-4.15(m，1H)；4.95-5.20(m，2.5H)；5.40-5.50(brd，0.5H)；6.00-6.15(brs，1H)；6.86-6.93(m，3H)；7.25-7.36(m，5H).
b.1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率49.8％)，TLC Rf＝0.47，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ
；1.50-1.70(m，0.5H)；1.80-2.05(m，0.5H)；[3.07(d，J＝8.1Hz)，3.32(d，J＝6.2Hz)，1H]；[3.70-3.82(m)，3.90-3.98(m)，1H]；[4.25(s)，4.28(s)；2H]；4.98-5.15(m，3.5H)；5.27(d，J＝9.9Hz，0.5H)；6.89-6.95(m，2H)；7.20-7.38(m，6H).
c.1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率90.5％)。
1H(DMSO-d6)δ0.90-1.02(m，6H)；1.70-1.95(m，1H)；3.10-3.35(m，1H)；4.38(s，2H)；4.80-4.95(m，0.5H)；5.00-5.10(m，0.5H)；7.00-7.50(m，3H)；8.01(brs，3H).
d.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率68.4％)；TLCRf＝0.17，硅胶；乙酸乙酯∶己烷(3∶2)。
1H(CDCl3)δ0.80-1.10(m，12H)；[1.70-2.20(m，5.7H)，2.45-2.55(m，0.3H]；3.50-3.65(m，1H)；3.66-3.80(m，1H)；3.85-3.94(m，1H)；4.05-4.66(m，4H)；[4.80(d，J＝8.3Hz)，4.88(d，J＝12.0Hz)，1H]；4.98-5.13(m，2H)；[5.62(d，J＝9.3Hz)，5.73(d，J＝9.2Hz)，1H]；6.03(d，J＝9.3Hz，0.5H)；6.83-6.97(m，1H)；7.17-7.35(m，8H)；7.72(d，J＝9.9Hz，0.5H).实施例X(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用了(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺；Rf＝0.25(硅胶；1∶1，乙酸乙酯∶己烷)。将该物质通过硅胶柱色谱(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化得白色固体。
1H NMR (CDCl3)δ
；1.80-2.25(m，4H)；2.25-2.45(m，2H)；3.55-3.70(m，1H)；3.76(dd，J1＝6.0Hz，J2＝8.3Hz，1H)；4.36(dd，J1＝6.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)；4.65(dd，J1＝2.5Hz，J2＝8.0Hz，1H)；5.1(ABq，J＝12.3Hz，2H)；5.36(dd，J1＝5.1Hz，J2＝7.2Hz，1H)；5.55(d，J＝9.2Hz，1H)；7.04(d，J＝16.4Hz，1H)；7.30-7.70(m，11H)；7.98(d，J＝16.4Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.30，17.57，19.51，19.85，25.15，27.19，30.48，31.46，47.78，57.48，59.78，61.53，66.96，109.11，128.02，128.15，128.51，129.14，131.03，133.97，136.29，143.00，144.65，156.43，165.08，171.04，172.22，176.73，190.35.
IR(沉积法)3429，3028，1717，1682，1641，1580，1509，1437cm-1.C33H39N5O6·H2O％C％H ％N理论值63.966.6711.30实测值64.406.4111.29中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-肉桂酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用反-肉桂酰氯作为酰氯；48.1％；TLC Rf＝0.42和0.31(非对映体)，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)d
；[1.95(s)，2.10(s)，3H]；1.90-2.02(m，1H)；3.90-4.04(m，1H)；4.89-5.31(m，5H)；[5.47(d，J＝7.0Hz)，5.48(d，J＝6.8Hz)，1H]；[6.52(d，J＝16.0Hz)，6.56(d，J＝16.0Hz)，1H]；7.28-7.55(m，10H)；[7.79(d，J＝16.0Hz)，7.80(d，J＝16.0Hz)，1H].
b.1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同的是使用了1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-肉桂基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷；得粘稠油状物(产率77.3％)，TLC Rf＝0.74和0.68(非对映体)，硅胶， 3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.54-1.66(m)，1.74-1.88(m)，1H]；[2.06(s)，2.14(s)，3H]；4.04-4.20(m，1H )；4.98-5.20(m，2.5H)；5.57(d，J＝10.5Hz，0.5Hz)；[6.11(d，J＝3.6Hz)，6.16(d，J＝4.9Hz)，1H]；[6.96(d，J＝16.4Hz)，7.00(d，J＝16.4Hz)，1H]；7.28-7.61(m，10H)；[7.80(d，J＝16.4Hz)，7.84(d，J＝16.4Hz)，1H].
c.1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得油状物(产率92.0％)，TLC Rf＝0.61，硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ
；[1.60-1.80(m)，1.95-2.15(m)，1H]；[3.23(d，J＝8.1Hz)，3.47(d，J＝6.0Hz)，1H]；[3.80-3.95(m)，3.95-4.10(m)，1H]；5.00-5.42(m，3.5H)；5.40(d，J＝10.3Hz，0.5Hz)；[6.95(d，J＝16.4Hz)，6.98(d，J＝16.4Hz)，1H]；7.28-7.62(m，10H)；[7.80(d，J＝16.4Hz)，7.82(d，J＝16.4Hz)，1H].
d.1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得黄色固体(产率73.0％)。
1H(CDCl3)δ[1.04(d，J＝6.7Hz)，1.13(d，J＝6.7Hz)，1.15(d，J＝6.7Hz)，1.19(d，J＝6.7Hz)，6H]；1.85-2.20(m，1H)；3.55-3.70(m，1H)；[5.26(d，J＝7.2Hz)，5.41(d，J＝3.6Hz)，1H]；6.45(brs，1H)；[7.00(d，J＝16.4Hz)，7.03(d，J＝16.4Hz)，1H]；7.20-7.70(m，5H)；[7.83(d，J＝16.4Hz)，7.91(d，J＝16.4Hz)，1H]，8.43(bs，3H)e.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(反-苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率66.5％)；TLC Rf＝0.34和0.27(非对映体)，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.87-1.10(m，12H)；1.65-2.65(m，6H)；3.50-3.85(m，2H)；3.90-4.95(m，4H)；5.00-5.20(m，2H)；[5.39(d，J＝8.9 Hz)，5.42(d，J＝8.9Hz)，5.60(d，J＝9.2Hz)，5.82(d，J＝9.2Hz)，1H]；6.91-7.81(m，14H).实施例XI(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用了(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-甲基丙基]-L-脯氨酰胺；TLC Rf＝0.49(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)。将该物质通过硅胶柱色谱纯化(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)得白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.25(m，4H)；2.25-2.50(m，2H)；3.55-3.70(m，1H)；3.70-3.85(m，1H)；4.36(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.2Hz，1H)；4.66(dd，J1＝2.2Hz，J2＝7.7Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.5Hz，2H)；5.34(dd，J1＝5.5Hz，J2＝5.5Hz，1H)；5.52(d，J＝8.9Hz，1H)；7.13(d，J＝16.4Hz，1H)；7.30-7.45(m，4H)；7.48(d，J＝7.1Hz，1H)；7.71(s，5H)；7.98(d，J＝16.4Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.35，17.59，19.49，19.83，25.15，27.12，30.42，31.45，47.79，57.50，59.73，61.57，66.96，111.58，126.10，126.15，128.02，128.14，128.27，128.52，132.63，136.28，137.20，142.67，156.43，165.14，171.10，172.29，176.08，190.19.
IR(沉积法)3430，3026，1719，1681，1641，1510，1509cm-1.C34H38N5O6F3％C％H ％N理论值60.985.7210.46实测值60.885.7410.50
中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-4-三氟甲基肉桂酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用反-4-三氟甲基肉桂酰氯作为酰氯；78.6％；TLC Rf＝0.58和0.45(非对映体)，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.96(s)，2.10(s)，3H]；1.80-2.10(m，1H)；3.85-4.10(m，1H)；4.95-5.30(m，5H)；[5.46(d，J＝7.1Hz)，5.47(d，J＝6.8Hz)，1H]；[6.60(d，J＝16.0Hz)，6.64(d，J＝16.0Hz)，1H]；7.24-7.42(m，4H)；7.55-7.70(m，5H)；[7.78(d，J＝16.0Hz)，7.79(d，J＝16.0Hz)，1H].
b.1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同的是使用了1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-4-三氟甲基肉桂酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷；得黄色固体(产率72.6％)，TLCRf＝0.90，硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.54-1.66(m)，1.74-1.88(m)，1H]；[2.07(s)，2.15(s)，3H]；4.04-4.20(m，1H)；[5.03(s)，5.13(s)，2H]；[5.07(d，J＝10.4Hz)，5.48(d，J＝10.4Hz)，1H]；[6.11(d，J＝3.5Hz)，6.16(d，J＝5.1Hz)，1H]；[7.02(d，J＝16.4Hz)，7.07(d，J＝16.4Hz)，1H]；7.20-745(m，4H)；7.65-7.75(m，5H)；[7.81(d，J＝16.4Hz)，7.84(d，J＝16.4Hz)，1H].
c.1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，得黄色固体(产率84.1％)，TLC Rf＝0.62，硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ
；[1.60-1.80(m)，1.95-2.15(m)，1H]；[3.42(d，J＝8.0Hz)，3.61(d，J＝6.0Hz)，1H]；[3.80-3.95(m)，3.95-4.10(m)，1H]；5.00-5.42(m，3H)；[5.38(d，J＝10.3Hz)，5.27(d，J＝9.5Hz)，1H][7.03(d，J＝16.4Hz)，7.06(d，J＝16.4Hz)，1H]；7.20-7.45(m，4H)；7.65-7.75(m，5H)；[7.80(d，J＝16.4Hz)，7.83(d，J＝16.4Hz)，1H].
d. 1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得白色固体(产率63.2％)。
1H(CDCl3)δ[1.04(d，J＝6.6Hz)，1.30-1.75(m)，1.17(d，J＝6.6Hz)，6H]；1.85-2.20(m，1H)；3.55-3.70(m，1H)；[5.26(d，J＝7.3Hz)，5.44(brd)，1H]；6.60(brs，1H)；[7.17(d，J＝16.4Hz)，7.10(d，J＝16.4Hz)，1H]；[7.28(d，J＝6.5Hz)，7.37(d，J＝8.3)，1H]；7.55-7.75(m，3H)；[7.85(d，J＝16.4Hz)，7.96(d，J＝16.4Hz)，1H]；8.43(brs，3H).
e.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得黄色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-三氟甲基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率87.5％)；TLC Rf＝0.38和0.29(非对映体)，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷1H(CDCl3)δ0.84-1.14(m，12H)；1.65-2.65(m，6H)；3.50-3.85(m，2H)；3.902-4.90(m，4H)；5.00-5.20(m，2H)；[5.56(d，J＝9.2Hz)，5.88(d，J＝9.2Hz)，1H]；[6.92-7.38(m)，7.63-7.88(m)，13H).实施例XII(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用了(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺；TLC Rf＝0.38(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)。将该物质通过硅胶柱色谱纯化(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)得白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，J＝6.8Hz)；0.97(d，J＝6.8Hz)；1.03(d，J＝6.8Hz)，1.05(d，J＝6.8Hz)，12H]；1.90-2.48(m，6H)；3.60-3.70(m，1H)；3.74-3.84(m，1H)；3.74-3.84( m，1H)；3.87(s，3H)；4.35(dd，J1＝7.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)；4.62(dd，J1＝2.8Hz，J2＝7.1Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.2Hz，2H)；5.39(dd，J1＝4.9 Hz，J2＝7.8Hz，1H)；5.67(d，J＝8.9Hz，1H)；6.90(d，J＝16.4Hz，1H)；6.96(d，J＝8.8Hz，1H)；7.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.35(s，5H)；7.56(d，J＝8.8Hz，2H)；7.93(d，J＝16.4Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.10，17.67，19.42，19.82，25.12，27.60，30.63，31.30，47.94，55.47，57.66，60.11，61.49，67.04，106.44，114.62，126.72，127.96，128.15，128.52，12 9.97，144.41，156.53，162.04，164.90，171.12，172.53，177.20，190.36.
IR(沉积法)3429，3031，2968，1718，1682，1638，1604，1512cm-1.C34H41N5067·2H2O％C％H ％N理论值61.166.7910.49实测值61.596.3810.02
中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-4-甲氧基肉桂酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法制备，不同的是用反-4-甲氧基肉桂酰氯作为酰氯；57.5％；TLC Rf＝0.47和0.36(非对映体)，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.95(s)，2.10(s)，3H]；1.88-2.25(m，1H)；3.84(s，3H)；3.90-4.10(m，1H)；4.90-5.33(m，5H)；[5.47(d，J＝7.1Hz)，5.49(d，J＝6.8Hz)，1H]；[6.39(d，J＝15.9Hz)，6.43(d，J＝15.9Hz)，1H]；6.91(d，J＝8.7Hz，2H)；7.25-7.40(m，4H)；7.49(d，J＝8.7Hz，1H)；7.50(d，J＝8.7Hz，1H)；[7.44(d，J＝15.9Hz)，7.75(d，J＝15.9Hz)，1H].
b.1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV所述相似的环化方法制备，不同的是使用了1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(反-4-甲氧基肉桂酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷；得黄色固体(产率53.4％)，TLC Rf＝0.74和0.68(非对映体)，硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.50 1.68(m)，1.74-1.90(m)，1H]；[2.05(s)，2.14(s)，3H]；[3.85(s)，3.86(s)，3H]；4.04-4.16(m，1H)；[4.99-5.18(m)，5.63(d，J＝10.6 Hz)，3 H]；[6.11(d，J＝3.8Hz)，6.16(d，J＝4.9Hz)，1H]；[6.81(d，J＝16.3Hz)，6.85(d，J＝16.3Hz)，1H]；[6.94(d，J＝7.5Hz，2H)；6.95(d，J＝7.5Hz，2H]；7.24-7.40(m，4H)；7.48-7.56(m，2H)；[7.74(d，J＝16.4Hz)，7.77(d，J＝16.4Hz)，1H].
c.1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备，(产率85.2％)，TLC Rf＝0.61，硅胶，乙酸乙酯∶己烷(3∶2)。
1H(CDCl3)δ
；[1.55-1.75(m)，1.95-2.15(m)，1H]；[3.21(d，J＝8.1Hz)，3.47(d，J＝5.4Hz)，1H]；3.86(s，3H)；3.80-4.10(m，1H)；5.00-5.20(m，3H)；[5.22(d，J＝9.8Hz)，5.43(d，J＝10.0Hz)，1H][6.80(d，J＝16.4Hz)，6.83(d，J＝16.4Hz)，1H]；6.91-6.99(m，2H)，[7.22-7.44(m)，7.46-7.60(m)，7H]；[7.74(d，J＝16.4Hz)，7.76(d，J＝16.4Hz)，1H].
d.1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；(产率93.2％)。
1H(CDCl3)δ[1.03(d，J＝6.9Hz)，1.12(d，J＝6.9Hz)，1.14(d，J＝6.6Hz)，6H]；1.88-2.12(m，1H)；3.56-3.68(m，1H)；[3.83(s)，3.84(s)，3H]；[5.24(d，J＝7.1Hz)，5.40(d，J＝3.7Hz)，1H]；[6.83(d，J＝16.2Hz)，6.87(d，J＝17.0Hz)，1H]；[6.91(d，J＝6.8Hz)，6.92(d，J＝7.0Hz)，2H]；[7.51(d，J＝8.3Hz)，7.53(d，J＝7.0Hz)，2H]；[7.75(d，J＝16.3Hz)，7.83(d，J＝16.4Hz)，1H]；8.42(brs，3H).
e.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得黄色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(反-4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率87.5％)；TLC Rf＝0.25，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.84-1.14(m，12H)；[1.60-2.22(m)，2.48-2.60(m)，6H]；3.46-3.64(m，1H)；3.66(m，1H)；[3.86(s)，3.87(s)，3H]；3.92-4.90(m，4H)；5.02-5.18(m，2H)；[5.36-5.64(m)，5.95(d，J＝9.5Hz)，1H]；[6.77(d，J＝16.4Hz)，6.80(d，J＝16.4Hz)，1H]； 6.88-7.10(m，2H)，7.12-7.60(m，9H)；[7.72(d，J＝16.4Hz)，7.73(d，J＝16.4Hz)，1H].实施例XIII(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-噻吩甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-噻吩甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇。将该物质通过硅胶柱色谱纯化(7∶3，乙酸乙酯∶己烷)；将其通过RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，60∶40)进一步纯化，冷冻干燥后得到白色固体状的标题化合物；TLC Rf＝0.51，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.84-2.20(m，4H)；2.20-2.40(m，2H)；3.56-3.70(m，1H)；3.72-3.82(m，1H)；4.35(s，2H)，4.28-4.42(m，1H)，4.62(dd，J1＝2.8Hz；J2＝7.8Hz；1H)；5.10(ABq，J＝12.4Hz，2H)；5.31(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.3Hz，1H)；5.61(d，J＝8.9Hz，1H)；7.08(d，J＝5.0Hz，1H)；7.25(s，1H)；7.30-7.44(m，7H).
13C NMR(CDCl3)δ17.12，17.61，19.39，19.78，25.07，27.29，27.67，30.31，31.34，47.79，57.53，59.77，61.44，66.93，123.71，126.70，127.85，127.96，128.09，128.47，131.78，136.22，156.44，164.75，171.13，172.28，179.08，189.95.
IR(沉积法)3429，3026，2968，1718，1683，1635，1577，1437cm-1.C32H39N5O6·1H2O％C ％H ％N理论值58.716.41 11.41实测值59.066.03 11.31
中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-噻吩甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-噻吩甲基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述相似的方法制备，不同的是用3-噻吩基乙酰氯作为酰氯；得浅黄色固体(产率81.0％)；TLC Rf＝0.49和0.38(非对映体)，硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.80-2.00(m)，2.04-2.18(m)，1H]；[1.92(s)，2.08(s)，3H]；[3.76(s)，3.80(s)，2H]；3.84-3.85(m，1H)；4.80-5.26(m，5H)；5.40(t，J＝7.0Hz，1H)；[7.02-7.10(m)，7.14-7.20(m)，1H]；7.28-7.40(m，8H).
b.1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例I所述相似的环化方法，用1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-噻吩乙酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得棕色油(产率87.3％)；TLC Rf＝0.75，硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷1H(CDCl3)δ
；[1.52-1.70(m)，1.72-1.81(m)，1H]；[2.04(s)，2.13(s)，3H]；4.00-4.18(m，1H)；[4.21(s)，4.26(s)，2H]；[4.90-5.18(m)，5.44(d，J＝10.4Hz，3H]；[6.08(d，J＝2.4Hz，6.10(d，J＝5.0Hz，1H]；[7.02-7.08(m)，7.15-7.24(m)，1H]；7.26-7.40(m，7H).
c.1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率84.7％)；TLC Rf＝0.51，硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.62-1.80(m)；1.90-2.04(m)；1H]；[3.18(d，J＝8.1Hz)，3.37(d，J＝6.1Hz)，1H]；3.74-3.84(m)，3.90-4.02(m)，1H]；[4.20(s)，4.24(s)；2H]；[4.94-5.19(m)，5.27(d，J＝10.4Hz)，4H][7.03(t，J＝4.4Hz)，7.15-7.22(m)，1H]；7.27-7.42(m，7H).
d.1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相同的方法用1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率95.8％)。
1H(CDCl3)δ[1.02(d，J＝6.7Hz)；1.05(d，J＝6.7Hz)；6H]；1.84-2.02(m，1H)；3.60- 3.80(m，1H)；[4.22(s)，4.27(s)，2H]；[5.25(d，J＝8.0Hz)，5.36(d，J＝3.6Hz)，1H]；[7.00(d，J＝5.0Hz)，7.03(d，J＝5.0Hz)，1H]；7.12-7.40(m，3H)，8.07(brs，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-噻吩甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(3-噻吩甲基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-噻吩甲基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率54.5％)；TLC Rf＝0.06，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.80-1.15(m，12H)；[1.70-2.20(m)，2.44-2.56(m)，6H]；3.50-3.60(m，1H)；3.64-3.80(m，1H)；3.90-4.04(m，1H)；4.06-4.90(m，5H)；5.00-5.20(m，3H)；[5.30-5.40(m)，5.55-5.67(m)，1H]；6.02(d，J＝9.3Hz，0.5H)，6.84-7.08(m，2H)；7.15-7.40(m，7H)；7.68(brd，0.5H).实施例XIV(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(4-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(4-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇。将该物质首先通过柱色谱纯化(硅胶；3∶2乙酸乙酯∶己烷)，然后通过RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，60∶40)进一步纯化得到白色固体状的分析样品；Rf＝0.36(硅胶，3∶2，乙酸乙酯∶己烷)。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.20(m，4H)；2.24-2.40(m，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.67-3.78(m，1H)；3.80(s，3H)，4.24(s，2H)，4.35(dd，J1＝6.4Hz；J2＝9.1Hz；1H)；4.62(dd，J1＝2.6Hz，J2＝7.6Hz，1H)；5.10(ABq，J＝12.2Hz，2H)；5.30(dd，J1＝5.2Hz，J2＝7.5Hz，1H)；5.49(d，J＝9.2Hz，1H)；6.88(dJ＝8.7Hz，2H)；7.26(d，J＝8.7Hz，2H)；7.36(s，5H)；7.38d，J＝8.8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.18，17.54，19.51，19.86，25.15，27.12，30.33，31.44，32.18，47.77，55.31，57.46，59.75，61.46，66.97，111.44，114.45，124.51，12 8.01，128.14，128.52，130.12，156.40，158.91，159.25，171.00，172.24，179.90，190.05.
IR(沉积法)3432，3036，2969，1717，1687，1633，1620，1514cm-1.C33H41N5O7％C ％H ％N理论值63.96 6.67 11.30实测值63.71 6.79 11.59中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(4-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.4-甲氧基苯乙酰氯该酰氯用与制备实施例I的酰氯相同的方式制备，并且不经纯化直接使用。
b.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(4-甲氧苄基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相同的方法制备，不同的是用4-甲氧基苯乙酰氯作为酰氯；得米色固体，39.1％；TLC Rf＝0.51和0.43(非对映体)，硅胶，7∶3乙酸乙酯∶己烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；[1.91(s)，2.07(s)，3H]；1.80-2.20(m，1H)；[3.66(s)，3.70(s)，2H]；[3.78(s)，3.79(s)，3H]；3.80-3.95(m，1H)；[4.80-5.24，5.34-5.44(m)，5H]；[6.83(d，J＝6.2Hz)，6.86(d，J＝6.1Hz)；2H]；[7.15-7.25(m)，7.18-7.40(m)，3H].
c.1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物以与实施例I所述环化方法相似的方式用1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(4-甲氧苄基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率77.2％)，Rf＝0.76，硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.50-1.64(m)，1.71-1.84(m)，1H]；[2.03(s)，2.18(s)，3H]；[3.77(s)，3.78(s)，3H]；3.96-4.22(m，3H)；[4.84-5.18(m)，5.47(d，J＝10.4Hz)，3H]；[6.08(d，J＝5.3Hz)，6.10(d，J＝7.0Hz)，1H]；6.80-6.92(m，2H)；7.16-7.42(m，7H).
d.1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率90.5％)，Rf＝0.58，硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.58-1.70(m)；1.82-2.04(m)；1H]；[3.09(d，J＝8.1Hz)，3.29(d，J＝5.6Hz)，1H]；[3.77(s)，3.78(s)，3H]；3.90-4.02(m，1H)；[4.12(s)，4.15(s)；2H]；[4.90-5.18(m)，5.28(d，J＝10.0Hz)，4H]；[6.84(d，J＝8.9Hz)，6.86(d，J＝8.7Hz)，2H]；[7.20(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.7Hz)，2H]；7.28-7.39(m，5H).
e.1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率66.9％)。
1H(CDCl3)δ1.00(d，J＝6.7Hz，3H)；1.04(d，J＝6.7Hz，3H)；1.86-2.00(m，1H)；3.56-3.94(m，1H)；[3.73(s)，3.76(s)，3H]；[4.10(s)，4.16(s)，2H]；[5.22(d，J＝7.8Hz)，5.31(d，J＝3.3Hz)，1H]；[6.81(d，J＝8.6Hz)，6.82(d，J＝8.6)，2H]；[7.15(d，J＝8.6Hz)，7.19(d，J＝8.6Hz)，2H]；8.03(brd，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(4-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(4-甲氧苄基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(4-甲氧苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率50.8％)；Rf＝0.35，硅胶，4∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.77-1.12(m，12H)；[1.70-2.20(m)，2.46-2.58(m)，6H)；3.46-3.74(m，2H)；[3.76(s)，3.78(s)，3H]；3.88-4.90(m，6H)；5.00-5.20(m，2H)；[5.53(d，J＝9.3Hz)，5.64(d，J＝9.4Hz)，1H]；5.93(d，J＝9.4Hz，0.5H)；6.76-6.90(m，2H)；7.08-7.44(m，8H)；7.72(brd，0.5H).实施例XV(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苯基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇。用柱色谱进行纯化(硅胶；1∶1至7∶3乙酸乙酯∶己烷)，然后通过RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，60∶40)纯化，冷冻干燥后得到白色固体状的分析样品；TLC Rf＝0.42，乙酸乙酯∶己烷(7∶3)。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.80-2.25(m，4H)；2.25-2.50(m，2H)；3.55-3.70(m，1H)；3.70-3.85(m，1H)；4.30-4.45(m，1H)，4.60-4.75(m，1H)；5.12(ABq，J＝12.4Hz，2H)；5.37-5.44(m，1H)，5.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25-7.70(m，10H)，8.62(d，J＝8.5Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.32，17.59，19.51，19.86，25.16，27.23，30.49，31.46，47.81，57.51，59.82，61.61，66.98，123.26，128.02，128.14，129.27，133.53，136.28，156.44，165.33，171.09，172.27，177.17，190.36.C31H37N5O6·0.5H2O％C ％H ％N理论值63.68 6.55 11.98实测值63.51 6.45 11.71中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用与实施例IV相似的方法制备，不同之处在于使用的是苯甲酸酐；得到粘稠的油状产物(产率75.6％)。
1H(CDCl3)δ
；[1.56-1.70(m)，1.76-1.90(m)，1H)；[2.06(s)，2.15(s)，3H]；4.10-4.21(m，1H)；4.96-5.20(m，2.5H)；5.61(d，J＝10.0Hz，0.5H)；[6.16(d，J＝3.5Hz)，6.21(d，J＝4.9Hz)，1H]；7.25-7.45(m，4H)；7.45-7.70(m，4H)；8.05-8.20(m，2H).
b.1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由中间体1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率53.3％)，TLC∶Rf＝0.47和0.33(非对映体)，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。
1H(CDCl3)δ
；[1.71-1.8 5(m)，1.94-2.09(m)，1H]；3.87-3.98(m，0.5H)；4.03-4.16(m，0.5H)，4.96-5.22(m，3.5H)，5.62(d，J＝9.3Hz，0.5H)；7.10-7.35(m，4H)，7.35-7.65(m，4H)；7.95-8.15(m，2H).
c.1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率54.7％)；1H(CDCl3)δ1.00-1.35(m，6H)；1.85-2.15(m，1H)；3.75-3.90(m，0.5H)，3.90-4.05(m，0.5H)；[5.40(d，J＝8.9Hz)，5.57(d，J＝2.6Hz)，1H]；7.30-7.60(m，3H)；7.95(d，J＝8.0Hz，1H)；8.09(d，J＝7.7Hz，1H)； 8.17(brs，3H).
d.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(苯基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色固体状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(苯基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(产率7 7.2％)；Rf＝0.41，4∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ0.80-1.20(m，12H)；1.65-2.65(m，6H)；3.45-3.85(m，2H)；3.90-4.05(m，0.5H)；4.05-4.65(m，3H)；4.70-5.20(m，3.5H)；[5.21(t，J＝9.7 Hz)，5.38(d，J＝9.2Hz)，1H]；7.14(d，J＝9.5Hz，0.5H)；7.30- 7.64(m，9.5H)，[8.10(d，J＝8.0Hz)，8.19(d，J＝8.0Hz)，1H].实施例XVI(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯基丙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物用与实施例I所述相似的氧化方法制备，不同的是使用(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯基丙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺作为醇；经RP-HPLC(恒溶剂成分，CH3CN∶H2O，60∶40)得到白色固体状的分析样品；TLC Rf＝0.29，3∶2乙酸乙酯∶己烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；1.82-2.40(m，6H)；2.20(p，J＝7.6Hz，2H)；2.74(t，J＝7.6Hz，2H)；2.96(t，7.6Hz，2H)；3.58-3.68(m，1H)；3.70-3.82(m，1H)；4.36(dd，J1＝6.8 Hz；J2＝9.0Hz；1H)；4.60-4.63(m，1H)；5.10(ABq，J＝12.3Hz，2H)；5.34(dd，J＝4.9Hz，J2＝9.0Hz，1H)；5.75(d，J＝9.1Hz，1H)；7.15-7.40(m，10H)；7.48(d，J＝7.4 Hz，1H)
23C NMR(CDCl3)δ17.17，17.59，19.40，19.77，25.07，27.78，27.26，27.76，30.35，31.39，34.81，47.73，57.51，59.71，61.41，66.88，126.26，127.96，128.06，128.41，128.44，128.50，136.29，140.23，156.43，164.71，171.13，172.14，181.27，190.17.
IR(沉积法)3297.6，2966.0，1718.9，1680.6，1632.4cm-1C34H42N5O6％C％H ％N理论值 66.117.0211.34实测值 65.877.2511.27中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯基丙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.4-苯基丁酰氯该酰氯用与实施例II所述相似的方法制备，不同之处在于使用的是4-苯基丁酸，得到的产物不经纯化直接使用。
b.1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(4-苯基丁酰基)氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物按照与实施例I所述基本相同的方法制备，不同的是用4-苯基丁酰氯作为酰氯；得白色固体，34.1％；TLC Rf＝0.41和0.33(非对映体)，1∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H NMR(CDCl3)δ
；[1.94(s)，2.09(s)，3H]；1.84-2.12(m，3H)；2.36-2.47(m，2H)；2.64-2.73(m，2H)；3.84-3.96(m，1H)；4.76-5.24(m，5H)；5.30-5.45(m，1H)；7.14-7.40(m，10H).
c.1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷该化合物用实施例I所述的环化方法由1-[(N-羟基)甲酰亚氨-N-(3-苯基丙酰基)-氨基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率85.7％)，TLC Rf＝0.63和0.60(非对映体)，1∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.50-1.62(m)；1.72-1.86(m)；1H]；[2.05(s)，2.13(s)；3H]；2.04-2.20(m，2H)；2.70(q，J＝7.7Hz，2H)；[2.84(t，J＝7.7Hz)，2.90(t，J＝7.7Hz)，2H]；4.00-4.13(m，1H)；[5.00(s)，5.11(s)；2H]；[5.05(d，J＝10.4Hz)，5.50(d，J＝10.6 Hz)；1H]；[6.08(d，J＝3.3Hz)；6.11(d，J＝5.0Hz)；1H]；7.16-7.40(m，10H).
d.1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇该化合物用实施例I的水解条件由1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷制备；得油状物(产率76.7％)，TLC Rf＝0.44，1∶1乙酸乙酯∶己烷。
1H(CDCl3)δ
；[1.55-1.75(m)，1.90-2.15(m)，1H]；2.13(p，J＝7.3Hz，2H)；2.69(q，J＝7.3Hz，2H)；[2.84(t，J＝7.3Hz)，2.87(t，J＝7.3Hz)，2H]；[3.22(d，J＝8.0Hz)，3.46(d，J＝6.0Hz)，1H]；[3.76-3.86(m)，3.92-4.02(m)，1H]；4.96-5.18(m，3H)；[5.21(d，J＝9.5Hz)，5.35(d，J＝10.0Hz)，1H]；7.14-7.40(m，10H).
e.1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇盐酸盐该化合物按照与实施例I所述基本相似的方法用1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁-1-醇制备；得重油(产率29.1％)。
1H(CDCl3)δ1.10-1.80(m，6H)；1.80-2.05(m，1H)；2.00-2.20(m，2H)；2.68(q，J＝7.3Hz，2H)；2.77-2.92(m，2H)；[5.26(d，J＝8.8Hz)，5.42(d，J＝3.0Hz)，1H]；7.11-7.33(m，5H)；8.10-8.23(m，3H).
f.(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯基丙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺该化合物通过与实施例I所述相似的偶联方法用1-[3-[5-(3-苯基丙基)]-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基-丁-1-醇的盐酸盐制备，得白色泡沫状的(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N-[1-[3-[5-(3-苯基丙基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺固体(产率60.3％)。
1H(CDCl3)δ0.80-1.15(m，12H)；1.70-2.30(m，8H)；2.55-2.75(m，2H)；2.75-3.00(m，2H)；<p>根据本发明的另一个实施方案，R1是选择性取代的苯基烷基；Y是O；X是N；并且R2是2-丙基。
R1取代基优选选自如下基团三氟甲基、甲基、二氟甲基、2，6-二氟苄基、苄基、2-苯乙基、3-甲氧基苄基、3-苯基丙基、3-三氟甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苯基氯甲基、3-噻吩基甲基、苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苄基或苯基。
在此所用的术语“选择性取代”的意思是当取代时，为单取代至全部取代。
在此所用的术语“烷基”指C1-C15烷基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“烯基”指C1-C15烯基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“炔基”指C1-C15炔基，但优选C1-C7。
在此所用的术语“芳基”与“苯基”是同义词，除非另外说明它是选择性取代的。
已发现本发明的噁二唑是丝氨酸蛋白酶人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的强效抑制剂。这些化合物被认为是可逆的抑制剂，它们可能会与活性位点的丝氨酸残基形成过渡态中间体。这些噁二唑的特征在于，它们与HNE相比具有低的分子量和高的选择性、以及在生理条件下的稳定性。因此，这些化合物可用于预防、缓解和/或治疗由与HNE存在有关的降解效应所介导的疾病。它们的用途非常重要，因为它们涉及各种的人体内治疗，并且还可用作体外的诊断工具。
如上所述，R3还可以是使化合物具有口服活性的基团。使化合物具有口服活性的技术是本领域已知的。例如，R3可以选自下述的式II-VI结构式II
其中X1是N或CH；X2是如下结构式的基团HCl溶液使蛋白质沉淀(每份样品加三份溶液)。将样品离心(14000rpm下15-20分钟)并用反相HPLC进行分析，使用梯度为18-90％的乙腈/0.1％TFA溶液。实施例XIX-Ki值将酶加入到硝基N-酰苯胺底物和抑制剂的混合物中。氨基分解的速率迅速下降到稳态水平(Vs)。用HP-5482二极管排列分光光度计在400-410nm监测从底物释放的硝基苯胺。通过非线性回归分析程序(ENZFITTER，Elsevier-Biosoft)用如下方程计算出Kiapp值Vs＝V0/(1+[I]/Kiapp)Kiapp＝Ki(1+[S]/Km)其中[I]和[S]分别是抑制剂和底物的浓度，V0和Vs分别是不含或含有抑制剂时的氨基分解速率，Kiapp和Ki分别是表观和真实抑制常数，而km是米氏常数。抑制分析在0.05M磷酸钠、0.1M NaCl、0.005％Triton X-100、5％DMSO，pH 7.6的缓冲液中进行。显色底物为MeOSuc-Lys(pic)-Ala-Pro-Val-pNA和MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA。
序列表(1)一般资料(i)申请人CORTECH，INC.(ii)发明名称用作(丝氨酸蛋白酶)人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的取代杂环化合物(iii)序列数4(iv)通讯地址(A)姓名Schwegman，Lundberg&amp;Woessner(B)街道3500 IDS中心(C)城市Minneapolis(D)州Minnestoa(E)国家美国(F)邮政编码(ZIP)55402(G)电话612-339-0331(H)传真612-339-3061(v)计算机可读形式(A)媒体类型软盘(B)计算机IBM PC兼容机(C)操作系统PC-DOS/MS-DOS(D)软件Patent In Release#1.0，版本#1.30(EPO)(vi)目前的申请资料(A)申请数量未知(B)申请日1995年11月17日(C)分类(vii)代理人资料(A)姓名John E.Burke(B)登记号35,836(C)文档/案卷号392.013WO1(2)SEQ ID NO1的资料(i)序列特征
(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(xi)序列描述SEQ ID NO1Xaa Ala Ala Pro Leu Xaa1 5(2)SEQ ID NO2的资料(i)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(xi)序列描述SEQ ID NO2Xaa Ala Ala Pro Phe Xaa1 5(2)SEQ ID NO3的资料(i)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(xi)序列描述SEQ ID NO3Xaa Lys Ala Pro Val Xaa1 5(2)SEQ ID NO4的资料(i)序列特征
(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)链型单链(D)拓扑结构线性(ii)分子类型肽(xi)序列描述SEQ ID NO4Xaa Ala Ala Pro Val Xaa1 权利要求
1.能够抑制丝氨酸蛋白酶的下式化合物
其中Z是含氨基-羰基的基团并且杂环的碳与Z的羰基直接相连；R1和R4彼此独立地选自直链或支链的烷基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烯基或苯基烷基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个以任意组合形式选自氧、硫或氮的杂原子的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代；并且X和Y是O或S。
2.根据权利要求1的可以抑制丝氨酸蛋白酶的化合物，其中Z是
R3是含羰基的基团；并且R2是直链或支链的烷基、烷硫基、烷基硫代烷基、环烷基、烷基环烷基、由卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷硫基、末端胍、胍、烷基胍、二烷基胍或脒选择性取代的苯基或苯基烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是2-丙基、苄基、3-胍基或4-脒基苄基。
5.根据权利要求4的下式化合物
其中R1是选择性取代的苯基烷基；并且R2是2-丙基。
6.根据权利要求4的化合物，其中R1是三氟甲基、甲基、二氟甲基、2，6-二氟苄基、苄基、3-噻吩基甲基、苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苄基、苯基、2-苯乙基、3-甲氧基苄基、3-苯基丙基、3-三氟甲基苄基、2-甲氧基苄基或2-三氟甲基苯基氯甲基。
7.根据权利要求5的化合物，其中R1是3-三氟甲基苄基或3-甲氧基苄基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R3是使所述化合物具有口服活性的基团，该R3基团选自
其中X1是N或CH；X2选自如下结构式的基团
其中W是H或直链或支链的烷基；X3是Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Met或Nle，或N-甲基衍生物、或一个键；并且X4是如下组成的氨基酸．脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、环己基丙氨酸；在硫上选择性地带有如下取代基的半胱氨酸直链或支链的烷基、烯基、或被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基、直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基；苯丙氨酸、二氢吲哚-2-羧酸；被如下基团选择性地取代的四氢异喹啉-2-羧酸直链或支链的烷基、烯基、卤代烷基、炔基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基、或直链或支链的卤代烷硫基基团；色氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-羧酸、被烷基羧基或芳基羧基选择性地取代的赖氨酸、在氮上选择性地带有如下取代基甘氨酸烷基、环烷基、苯基、二环烷基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、二环烷基烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷氨基烷基、稠合的芳基-环烷基烷基、稠合的杂芳基环烷基、二烷氨基烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；或R3是
或
其中Z2和Z5是选择性取代的烷基、芳基或芳烷基；Z3是选择性取代的烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、脂肪族杂环或芳香族杂环；Z4和Z6是氢或甲基；并且A是选自如下组成的基团
并且n是0、1或2；或R3是
其中G是氮或被氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或烷基杂芳基选择性取代的碳；J1和J2彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或烷基芳基；并且J3选自氢、烷基酰基、芳基酰基、芳烷基酰基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、烷芳基-SO2-、杂环-SO2-、烷基-NH-SO2-、芳基-NH-SO2-、烷芳基-NH-SO2-、或杂环-NH-SO2-。
9.抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的方法，包括向需要抑制的宿主给予有效量的权利要求2的化合物。
10.治疗急性呼吸疾病的方法，包括向需要治疗的宿主给予有效量的权利要求2的化合物。
11.治疗心肌缺血-再灌注损伤的方法，包括向需要治疗的宿主给予有效量的权利要求2的化合物。
12.含有权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代噁二唑、噻二唑和三唑类胨,所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶,也称为人白细胞弹性蛋白酶。
文档编号C07K5/078GK1170414SQ95196952
公开日1998年1月14日 申请日期1995年11月17日 优先权日1994年11月21日
发明者A·吉尔克斯, L·W·斯普鲁斯 申请人:科尔特奇公司