技术领域本发明涉及一种曲格列汀及其盐的制备方法。
背景技术：
曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苄腈，其结构如式I所示；曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，是由日本武田公司(Takeda公司)开发的一种长效DPP-IV抑制剂，主要用于2型糖尿病的治疗(见中国专利CN104003975A)。目前，曲格列汀的制备方法包括以下步骤：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠在密封管中混合在乙醇中搅拌反应，经高效液相色谱(HPLC)分离纯化后，得到曲格列汀，如合成路线1所示，例如：中国专利CN1926128A、CN101360723A、CN101573351A都是采用上述方法制备得到曲格列汀；由于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的分子结构中，苯环上有一个氟原子，其对位还有一个强吸电的氰基，从而使氟成为一个很好的离去基团，容易参与取代反应生成杂质化合物5，实际反应中该杂质化合物5在粗品中含量高达12％，导致曲格列汀的收率低；且该杂质化合物5与曲格列汀的性质类似，两者分离困难，粗品的分离纯化步骤繁琐，不适合工业化生产。因此，需要发明一种副反应少、后处理方法简便、收率高、纯度高、适合工业化生产的制备曲格列汀的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种曲格列汀的制备方法。本发明提供的一种曲格列汀的制备方法，其合成路线为：它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～12)(m：v)；b、将步骤a的反应液冷却，过滤，得到滤液；滤液加入水，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物6；c、取步骤b的化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃搅拌反应5h～16h后，析出固体，过滤，洗涤，得到固体；所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为1～4mol/L；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～8)：(5～8)(m：v：v)；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物4，即为曲格列汀。优选的，步骤a中，所述配位体为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三叔丁基膦，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的任意一种或多种；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种。优选的，步骤a中，所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：0.01：0.015：3：(1.2～1.5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(6～11)(m：v)。优选的，步骤a中，所述化合物3按照以下步骤制备：i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄在有机溶剂中，于50℃～60℃反应3h～8h后，得到反应液；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1：(2～5)：(1.2～1.5)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1：(5～20)(m：v)；ii、将步骤i的反应液冷却，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到化合物3。优选的，步骤i中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1：3：(1.2～1.3)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)。优选的，步骤b中，所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。优选的，步骤c中，所述反应时间为8h；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～6)：(5～6)(m：v：v)。优选的，步骤d中，所述调节pH的试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氨、氢氧化钠中的任意一种或多种；所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。本发明还提供了一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法。本发明提供的一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法，它包括以下步骤：①、按照上述方法制备曲格列汀；②、将步骤①的曲格列汀溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中，升温至30℃～70℃，得到曲格列汀的溶液；所述混合溶剂中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为3：1；所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)；③、将丁二酸溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中，得到丁二酸的溶液；所述混合溶剂中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为3：1；所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)；④、将步骤②曲格列汀的溶液与步骤③丁二酸的溶液的混匀，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到曲格列汀琥珀酸盐；所述溶液中，曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1：1.0～1.3。优选的，步骤②中，所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1：(8～10)(m：v)；步骤③中，所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1：(10～15)(m：v)；步骤④中，，曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1：1.0～1.3。本发明中，“m：v”对应“g：ml”或其等比例放大或缩小；“m：v：v”对应“g：ml：ml”或其等比例放大或缩小。本发明方法，具有以下有益效果：(1)本发明采用3-叔丁氧羰基-氨基哌啶为原料，3-叔丁氧羰基-氨基哌啶只与化合物3嘧啶环上的氯原子发生反应，不与氟原子反应，减少了副反应以及杂质化合物的生成；(2)本发明曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点，非常适合工业化生产。本发明曲格列汀及其盐的制备方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本发明曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产，具有很好的应用前景。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。附图说明图1曲格列汀琥珀酸盐的1HNMR谱图。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。本发明中，缩写或英文代表的中文名称如下所述：DMSO：二甲基亚砜；Boc：叔丁氧羰基；BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；DPPF：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；P(t-Bu)3：三叔丁基膦；X-PHOS：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；S-PHOS：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；EA：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；i-PrOH：异丙醇；TLC：薄层色谱。本发明的合成路线为：实施例16-氯-3甲基尿嘧啶(1.5g)，碳酸钾(3.88g)，2-氰基-5-氟溴苄(2.6g)溶于20mLDMSO中，上述混合物加热至50～60℃反应5h，降温至10℃，向反应液中加水20mL，有淡黄色固体析出，过滤，固体用异丙醇洗涤，真空干燥，得到产品(化合物3)1.6g；氮气保护下，化合物3(1g，3.41mmol)溶于10mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(7.7mg，0.034mmol)，BINAP(32mg，0.051mmol)，K3PO4(2.17g，10.23mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，0.82g，4.1mmol)溶于1mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌5h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品(1.8g)，直接用于下一步反应；化合物6(1.8g)溶于乙酸乙酯(9mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(9mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(5mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(1.13g，收率：93.8％，纯度：99.06％)；化合物4(1g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(10ml)中，升温至60℃，得到化合物4的溶液；丁二酸(0.363g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(5ml)中，得到丁二酸的溶液；将丁二酸的溶液滴加入上述化合物4的溶液中，搅拌下降温至室温，过滤，用THF洗涤固体，真空干燥，得到化合物1(1.2g，纯度：99.93％)。化合物1(曲格列汀琥珀酸盐)的1H-NMR数据：1H-NMR(DMSO)δ7.97～7.94(m,1H),7.37～7.33(m,1H),7.19～7.16(m,1H),5.39(s,1H),5.23～5.09(ABq,2H),3.25～3.08(m,5H),2.90～2.70(m,3H),2.29(s,4H),1.88～1.76(m,2H),1.51～1.48(m,2H)。化合物1(曲格列汀琥珀酸盐)的Ms数据：负离子模式HRESI-，测试条件：电离方式：ESI-；扫描范围：100～2000Da；分辨率：15000(2GHz)；曲格列汀琥珀酸盐负离子分子量计算值为474.1789，低分辨质谱(电离方式：ESI-)证明其组成为C22H25N5O6F，这与琥珀酸曲格列汀负离子的分子结构相符。实施例26-氯-3甲基尿嘧啶(30g)，碳酸钾(77.6g)，2-氰基-5-氟溴苄(52g)溶于200mLDMSO中，上述混合物加热至50～60℃反应5h，降温至10℃，向反应液中加水200mL，有淡黄色固体析出。过滤，固体用异丙醇洗涤，真空干燥，得到产品(化合物3)33g；氮气保护下，化合物3(10g，34.1mmol)溶于50mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入Pd(OAc)(77mg，0.34mmol)，BINAP(320mg，0.51mmol)，K3PO4(21.7g，102.3mmo)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，8.2g，40.9mmol)溶于DMSO(10ml)并加入上述反应混合物中，80℃搅拌5h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品(18.92g)，直接用于下一步反应；化合物6(18.92g)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(100ml，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为2mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(50ml)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(11.65g，收率：95.5％，纯度：99.70％，)；化合物4(10g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(80ml)中，升温至60℃，得到化合物4的溶液；丁二酸(3.63g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(50mL)中，得到丁二酸的溶液；将丁二酸的溶液滴加入上述化合物4的溶液中，搅拌下降温至室温，过滤，用THF洗涤固体，真空干燥，得到化合物1(10g，纯度：99.95％)。实施例36-氯-3甲基尿嘧啶(3g，18.8mmol)，碳酸钾(12.9g，94mmol)，2-氰基-5-氟溴苄(6g，28.1mmol)溶于60mLDMSO中，上述混合物加热至50～60℃反应5h，降温至10℃，向反应液中加水60mL，有淡黄色固体析出。过滤，固体用异丙醇洗涤，真空干燥，得到产品(化合物3)2.8g；氮气保护下，化合物3(2g，6.8mmol)溶于20mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入Pd(OAc)(153mg，0.68mmol)，BINAP(622mg，1mmol)，K3PO4(4.3g，20.4mmol)，上述混合物升温至80℃，将(R)-3-Boc-氨基哌啶(化合物7，2g，10.2mmol)溶于DMSO(50ml)并加入上述反应混合物中，80℃搅拌5h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品(3.8g)，直接用于下一步反应；化合物6(3.8g)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30ml，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为3mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20ml)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(2.2g，收率：91.2％，纯度：98.91％，)。实施例4氮气保护下，化合物3(2.93g，10mmol)溶于30mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)，BINAP(93.4mg,0.15mmol；名称为：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)，K3PO4(6.37g，30mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，3g，15mmol)溶于5mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌8h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品，直接用于下一步反应；化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(收率：94.2％)。实施例5氮气保护下，化合物3(2.93g，10mmol)溶于30mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)，DPPF(0.15mmol；名称为：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)，K3PO4(6.37g，30mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，3g，15mmol)溶于5mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌8h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品，直接用于下一步反应；化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(收率：83.2％)。实施例6氮气保护下，化合物3(2.93g，10mmol)溶于30mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)，P(t-Bu)3(0.15mmol；名称为：三叔丁基膦)，K3PO4(6.37g，30mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，3g，15mmol)溶于5mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌8h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品，直接用于下一步反应；化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(收率：90.2％)。实施例7氮气保护下，化合物3(2.93g，10mmol)溶于30mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)，X-PHOS(0.15mmol；名称为：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯)，K3PO4(6.37g，30mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，3g，15mmol)溶于5mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌8h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品，直接用于下一步反应；化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(收率：82.3％)。实施例8氮气保护下，化合物3(2.93g，10mmol)溶于30mLDMSO中，搅拌至澄清，向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg，0.1mmol)，S-PHOS(0.15mmol；名称为：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)，K3PO4(6.37g，30mmol)，上述混合物升温至80℃，将3-Boc-氨基哌啶(化合物7，3g，15mmol)溶于5mLDMSO并加入上述反应混合物中，80℃搅拌8h，TLC检测化合物3消失；降温至室温，将反应液过滤，滤液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到化合物6粗品，直接用于下一步反应；化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL，HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为4mol/L)，室温搅拌8h，有类白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体；固体加水(20mL)溶解，用K2CO3调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干溶剂，得到化合物4(收率：77.9％)。为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例作为对比：试验例1三颈瓶中依次加入化合物3(29.3g，0.1mol)，碳酸钾(60g，0.435mol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(18.92g，0.11mol)，异丙醇(300mL)，升温至80℃反应8小时后，反应液降至20～30℃，过滤，用异丙醇(50mL×2)洗涤固体，滤液减压蒸干异丙醇，向残余物中加入二氯甲烷(150mL)，水(100mL)；分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，减压蒸干溶剂，得到粗品，其中主要杂质为：杂质化合物5，其含量为7％；粗品用柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:1～5:1)，得到化合物4(22.5g，收率63.2％，纯度98.8％)。由试验结果可知，对比试验例1由于副反应而产生的杂质多，粗品的后处理复杂、繁琐，需要采用柱层析或高效液相色谱(HPLC)对曲格列汀进行分离纯化，生产周期长，制备成本高；同时，对比试验例1曲格列汀的收率(63.2％)远低于本发明，其曲格列汀的纯度也不及本发明。综上所述，本发明曲格列汀及其盐的制备方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本发明曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产，具有很好的应用前景。