技术领域：本发明属于药学领域，涉及一种旋光纯的硫代乙酸类化合物、及该化合物在医药中的用途。
背景技术：
：手性药物(chiraldrug)与普通药物的根本区别就是分子结构中含有至少一个手性中心。由于人体内各种酶具有手性的识别和选择性，只选择与之相匹配的立体结构的药物，因此，这类药物在人体中只有一部分起作用，另一部分则不起作用或疗效甚微，甚至带来严重的毒副作用，如上世纪的“反应停”悲剧就是一个典型的案例。手性药物由于疗效高、毒副作用下、用药量小的特点已成为新药研发的方向。到2000年为止，总数1850种药物中，天然及半合成的药物525种，手性药物517种，占绝大多数；人工合成的1327种药物中，手性药物也有528种。人类对于光学活性物质的需求促成了手性化合物的研究和开发快速进步。已知的常见的手性分子一般为含手性原子(C、S等)，而由于空间位阻等原因还存在手性轴类类化合物，如联萘酚，存在两种空间构型，结构如下式所示：lesinurad是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床研究结果表明，lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：由于其不含手性原子，在前期研究的文献中，均将其作为一个非手性分子进行研究，而没有关于其手性对映体的报道。并且由于是C—N键相连，旋转能垒较少，也不认为其是一个手性轴类化合物。我们在研究过程中惊奇的发现，由于三唑环两侧连接了较大位阻的基团，无法自由旋转，该分子结构形成了一个类似于联萘酚的含手性轴的手性化合物，在本发明中我们对其两个手性对映体进行了拆分研究，得到了左旋和右旋两种旋光纯的对映异构体，并对其进行了药效学的评估。结果表明：两种绝对构型的对映单体均有降低高尿酸血症的作用，左旋(旋光为-)的对映体药效比右旋(旋光为+)的对映体强，也强于消旋体。两个单一对映体尿液中的排尿酸作用均强于消旋体。应用旋光纯的单一对映体治疗痛风及相关的高尿酸血症，可降低药物使用剂量、减少毒副作用的发生。
技术实现要素：
：本发明涉及一种旋光纯的硫代乙酸化合物，包括左旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和右旋的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，其平面结构式如下：其中，两种旋光纯的手性对映体旋光值分别为左旋(-)和右旋(+)。本发明所述的旋光纯化合物，其盐的形式为Na、K、Li、Ca、Mg。优选Na、K、Li盐。本发明所述的旋光纯化合物或其药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。本发明的另一个目的在于提供旋光纯化合物的制备方法。本发明采用手性色谱法分离消旋体得到旋光纯化合物，再进行成盐或合成其药学上可接受的前药。本发明还提供了手性色谱分离两个光学对映体的制备方法，可得到高旋光纯的对映体(ee值大于98％)，该旋光纯化合物在溶液里、40℃以内的温度下及中性、酸性、碱性PH条件下对外消旋作用是稳定的，这是令人惊奇的，因为该分子式是C—N键结合，其旋转能垒较小，一般认为其可自由旋转而无稳定的空间构象。这种对外消旋化的稳定性使得其在治疗学上可应用该旋光纯的单一对映体。本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有旋光纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药学上可接受的前药。本发明所述的化合物和组合物的施用可通过能使化合物递送至作用部位的任何方法实施。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括经口、胃或十二指肠、直肠)、肠胃外途径(注射或输注、包括动脉内、心内、皮内、皮下等)、吸入、经皮、舌下、颊内及局部施用来递送，但最合适的途径可取决于接收站的病状和病症。适于口服施用的制剂以如下形式提供：离散单元，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊或片剂、粉剂、颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮剂；或水包油型液体乳液或油包水液体乳液。药用组合物的施用量可广泛变化，施用量可在每天每公斤体重约0.001mg与每公斤体重约100mg之间(以单次或分次剂量使用)，更优选为每天每公斤至少约0.1mg。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg至约7000mg化合物。单位剂量制剂中活性化合物的量可根据具体应用在在约0.1mg至1000mg，优选1mg至300mg之间变化或调整。本发明的药物组合物中的药物活性物质为本发明的化合物，其在制剂中所占重量百分比可以是0.01-99.99％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，在使用时可以根据需要制备成药物制剂形式，如口服制剂形式，注射剂形式等。本发明的药物组合物在制备成药物制剂时，根据需要可以加入药学上可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量的制剂形式存在，所述单位剂量是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂。本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的再一个目的在于提供旋光纯化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药的应用。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药可以作为单元疗法使用，也可与另一种或多种疗法联合施用。用于预防或治疗人类或其他哺乳动物中尿酸水平异常发挥作用的任何疾病或病症的方法，该疾病或病症包括但不限于：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。本发明涉及的旋光纯化合物和其他治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断及其个体的病状的判断以及适当的治疗方案。本发明提供旋光纯化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药在制备治疗尿酸水平异常所引起的相关疾病的药物中的应用。本发明所述的相关疾病包括：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风。本发明的旋光纯化合物联合第二种药剂在制备治疗尿酸水平异常所引起的相关疾病的药物中的应用。本发明所述的第二药剂为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或组合，第二药剂优选为别嘌醇、非布索坦、托匹司他或其组合。本发明制备所得的旋光纯化合物与Lesinurad进行了药效比较，结果表明：两种绝对构型的对映单体均有降低高尿酸血症的作用，左旋(旋光为-)的对映体药效比右旋(旋光为+)的对映体强，也强于消旋体。两个单一对映体尿液中的排尿酸作用均强于消旋体。应用旋光纯的单一对映体治疗痛风及相关的高尿酸血症，可降低药物使用剂量、减少毒副作用的发生。附图说明：图1Lesinurad分离制备图图2(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸保留时间图3(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸保留时间图4Lesinurad(分离前)对照品保留时间具体实施方式：通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。实施例1、外消旋Lesinurad(来司诺雷2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的合成可参考文献WO2009070740A2、CN103524440A和WO2014008295A1合成，合成路线如下：实施例2：旋光纯的单一对映体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的制备1、制备色谱条件如下：仪器：SFC350色谱柱：CHIRALPAKAS-350*250mm,50um.流动相：流动相A：0.1％乙酸甲醇溶液，流动相B：液态二氧化碳；流动相梯度程序：流动相A50％，流动相B50％，检测波长：220nm；柱温：34；进样量：4mL；流速：160mL/min；收集相应组分峰，前峰收集时间从3.761分钟到5.074分钟，经鉴定为左旋(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(比旋度为[α]20D＝—9.5゜～—12.5゜，C＝1，CH3OH)；后峰收集时间从5.380分钟到7.464分钟，经鉴定为右旋(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(比旋度为[α]20D＝+9.5゜～+12.5゜C＝1，CH3OH)。分离图谱见附图1。2、手性检测色谱条件如下：色谱柱：CHIRALPAKAS-34.6*100mm,3um.流动相：流动相A：0.1％乙酸甲醇溶液，流动相B：液态二氧化碳；流动相梯度程序：流动相B从10％到50％在2.0min，50％保持1min；检测波长：220nm；柱温：35；进样量：0.5uL；流速：4mL/min；运行时间：3.0min。其中，(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸保留时间为：1.308min，ee(光学纯度)：100％；其中，(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸保留时间为：1.523min，ee(光学纯度)：99.76％。见附图2至图4。实施例3：旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠盐的制备在10℃下，经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M,2.0mL，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，剩余物用15mL重蒸水溶解，冷冻干燥得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(850mg)，Ms(Elpos)：m/z＝404.28[M+H]+。实施例4：旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钾盐的制备在10℃下，经5分钟将氢氧化钾水溶液(1M,2.0mL，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，剩余物用15mL重蒸水溶解，冷冻干燥得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钾(884mg),Ms(Elpos)：m/z＝404.25[M+H]+。实施例5：旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸锂盐的制备在10℃下，经5分钟将氢氧化锂水溶液(1M,2.0mL，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，剩余物用15mL重蒸水溶解，冻干机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸锂(822mg),Ms(Elpos)：m/z＝404.25[M+H]+。实施例6：旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯的制备在5℃下，经5分钟将草酰氯(257mg，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物20分钟，然后在0℃加入甲醇(dry，1mL)，室温搅拌20分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，剩余物用5mL甲醇溶解，30℃下减压浓缩，再加入5mL甲醇溶解，加入30mL重蒸水稀释，冻干机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(836mg),Ms(Elpos)：m/z＝418.01[M+H]+。实施例7：旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯的制备在5℃下，经5分钟将草酰氯(257mg，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物20分钟，然后在0℃加入乙醇(dry，1mL)，室温搅拌20分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，剩余物用5mL乙醇溶解，30℃下减压浓缩，再加入5mL乙醇溶解，加入30mL重蒸水稀释，冻干机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(864mg),Ms(Elpos)：m/z＝432.03[M+H]+。实施例8：旋光纯N，N-二甲基-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺的制备在5℃下，经5分钟将草酰氯(257mg，2.0mmol)逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅拌混合物20分钟，然后在0℃加入三乙胺(dry，606mg，6mmol)，二甲胺盐酸盐(180mg，2.2mmol)，室温搅拌20分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂，色谱柱(PE:EA＝5：1～1：1)纯化得(-)或(+)-N，N-二甲基-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰胺(800mg),Ms(Elpos)：m/z＝431.05[M+H]+。实施例9：实施例所得旋光纯化合物的光学稳定性考察：将上述实施例中所得的单一对映体化合物进行了下列条件的考察，经实施例2中所提及的手性检测方法检测，所得单一对映体未发生外消旋化作用。条件1：溶于乙酸乙酯加热35℃放置4小时；条件2：所得固体样品于40℃放置24小时条件3：所得化合物与0.1M的HCl水溶液中室温搅拌4小时条件4：所得化合物于PH＝9的缓冲水溶液中室温搅拌4小时实施例10、药效学评价实验材料：动物：雄性SD大鼠(200±10g)。试剂：氧嗪酸钾盐，实施例3化合物((+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠和(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠，阳性药Lesinurad，尿酸检测试剂盒，肌酐检测试剂盒，尿素氮检测试剂盒。试剂配制及实验方法：1.动物随机分为7组，每组6只，分为模型组(氧嗪酸钾250mg/kg)、阳性药组LSN-1(氧嗪酸钾250mg/kg+Lesinurad40mg/kg)、阳性药组LSN-2(氧嗪酸钾250mg/kg+Lesinurad80mg/kg)，4个化合物组分别如下：(-)-LSN-1：氧嗪酸钾250mg/kg+(—)旋光纯化合物40mg/kg，(-)-LSN-2：氧嗪酸钾250mg/kg+(—)旋光纯化合物80mg/kg，(+)-LSN-1：氧嗪酸钾250mg/kg+(+)旋光纯化合物40mg/kg，(+)-LSN-2：氧嗪酸钾250mg/kg+(+)旋光纯化合物80mg/kg，2.每天灌胃给予模型组和给药组氧嗪酸钾，1h后分别灌胃给药，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量生理盐水，时间为7天。第5天给药1h后转入代谢笼，适应1天后，于第6天收集24h尿液。分别在2000×g常温离心10min，取上清液测量体积。第7天给药前8h进食，给药1h后眼眦取血，10000g离心5min，取血浆4℃保存，用于生化指标测定。3.利用试剂盒分别测定血浆中血尿酸(SerumUricacid，SUA)和尿液中尿尿酸(UrineUricAcid，UUA)水平。分析药物对动物尿酸排泄和肾脏排泄功能的影响。4.统计学分析：所有数据均用Mean±sd表示，多组间数据用单因素方差分析，两组间均数比较用t检验。受试物LSN、(-)LSN、(+)LSN均可显著抑制体内血清尿酸水平的增加、并显著增加尿液中尿酸的排泄。与阳性药物LSN相比，40mg(-)LSN强于40mgLSN组，与80mgLSN组药效基本相当，40mg(+)LSN组与模型组相比物显著性差异，只在80mg(+)LSN组显示出降低血清尿酸水平作用。与阳性药物LSN同等条件、同等剂量比较，受试物(-)LSN增加尿液中UUA的排泄作用效果显著优于LSN(P<0.05)。实验数据如下：表1血液样本检测结果注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01(下同)表2尿液样本检测结果注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01(下同)与LSN-1组比较，※P<0.05,※※P<0.01(下同)与LSN-2组比较，#P<0.05,##P<0.01(下同)。