本发明具体涉及2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。
背景技术：
沙格雷酯是一种5～羟色胺(5～HT2)受体选择性拮抗药，具有高效生物活性，其通过选择性地拮抗5～HT2与HT2受体的结合，以发挥其抑制血小板凝集，尤其抑制由5～羟色胺增强的血小板凝集及抑制血管收缩等作用，可用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性诸症状，具体可参考专利JP98102910。
2-苯乙基苯酚衍生物是制备沙格雷酯的关键中间体，且自身具备一定的生物活性。例如，Daiichi Sankyo公司开发的化合物R-102444和R-96544已经进入临床研究阶段，用于抗血小板治疗和外围阻塞性血管疾病的治疗(具体可参考专利US5556864和WO1998023271)，其中化合物R-102444和R-96544是化合物2-(2-甲氧基-苯乙基)-苯酚。再例如，化合物2-苯乙基苯酚也已被报道其具有高效生物活性，可用于抗血小板治疗(具体可参考专利JP2008156241和EP398326)。
目前，2-苯乙基苯酚衍生物的主要合成路线如下：
1、文献[Letters in Organic Chemistry,2009，6(1),77-81]中记载：
该路线的缺陷在于需要使用Suzuki偶联反应，需要使用贵金属钯催化剂，路线成本高。
2、文献[Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(22),6607]中记载：
该路线以氯苄衍生物为原料，是目前普遍使用的方法，但该方法需要使用Wittig反应，产生大量的三苯基氧磷副产物，而且间甲氧基氯苄需要由间甲氧基苯甲酸经过三步反应获得，步骤繁琐、原料成本较高，因此该路线存在成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。
3、专利US5556864中记载：
该路线也需要采用Wittig反应产生三苯基氧磷，而且间甲氧基苯甲醛成本较高。因此该路线也存在原料成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。
4、专利CN102516043中记载：
该路线尽管规避了Wittig反应，但是间甲氧基苯乙酸获得困难，而且酯水解反应及脱羧反应需要采用190度的高温反应，因此该路线存在原料成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、后处理复杂、收率低、不利于工业化生产等缺陷。
上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给2-苯乙基苯酚衍生物的工业化生产带来一定的困难。
因此，发展出成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法是本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷，而提供了2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。本发明的2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，其包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式5所示的化合物进行还原反应，制得如式1所示的化合物，即可；其中，R为氢、卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；
较佳地，所述的卤素为氯或溴。
较佳地，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
较佳地，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
较佳地，所述的R在苯环上的位置为间位或对位。
所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条 件，本发明特别优选下述方法和条件：
所述还原反应中，所述的催化剂较佳地为钯碳(Pd-C)和/或铂碳(Pt-C)，更佳地为钯碳(Pd-C)。所述的钯碳中钯的质量分数较佳地为0.1％～30％，更佳地为1％～10％。所述的铂碳中铂的质量分数较佳地为0.1％～20％，更佳地为1％～10％。
所述还原反应中，所述的催化剂的摩尔量较佳地为如式5所示的化合物的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳地为0.01～0.2倍。
所述的氢源较佳地为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，更佳地为氢气。
所述的氢源的摩尔量较佳地为如式5所示的化合物的摩尔量的1倍以上，用量越多越好。
所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂较佳地为低级醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种，更佳地为酯类溶剂；所述的低级醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮类溶剂较佳地为丙酮；所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯；所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。
所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂与如式5所示的化合物的体积质量比较佳地为1～200mL/g。
所述的还原反应的温度较佳地为0～100℃，更佳地为10～60℃。
所述的氢源为氢气时，所述的反应的压力较佳地为1～50atm，更佳地为1～5atm。
所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的还原反应的时间较佳地为1～96小时；更佳地为1～20小时。
所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，在所述的还原反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系过滤、洗涤、浓缩，即可。较佳地，所述洗涤用醇类溶剂进行。所述醇类溶剂较佳地为乙醇。较佳地，所述浓缩为减压浓缩。较佳地，所述后处理还包括重结晶的步骤。较佳地，所述重结晶的溶剂为苯类溶剂和烷烃类溶剂。所述苯类溶剂较佳地为甲苯。所述烷烃类溶剂较佳地为正己烷。
较佳地，所述2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还进一步包括如下步骤：将如式4所示的化合物进行如下所示的酯水解反应及脱羧反应，制得所述如式5所示的化合物；所述的R同前所述；
其中，所述的酯水解反应及脱羧反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在酸或碱的作用下，将如式4所示的化合物进行酯水解反应及脱羧反应，制得所述的如式5所示的化合物。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的碱较佳地为无机碱；所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。所述的酸较佳地为无机酸；所述的无机酸较佳地为磷酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更佳地为硫酸。较佳地，所述无机酸是以无机酸水溶液的形式参与反应；更佳地，所述无机酸水溶液为85％磷酸，36％盐酸和98％浓硫酸中的一种或多种，百分比为该无机酸在水溶液中的质量百分比。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的溶剂较佳地为有机惰性溶剂和/或水。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的有机惰性溶剂较佳地为有机酸类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳地为有机酸类溶剂。所述的有机酸类溶剂较佳地为羧酸类溶剂。所述的羧酸类溶剂较佳地为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的一种或多种，优选乙酸。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的碱的摩尔量较佳地为如式4所示的化合物的摩尔量的1倍～无穷倍，更佳地为1～10倍；最佳地为3～4倍。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的酸的摩尔量较佳地为如式4所示的化合物的摩尔量的1～无穷倍，更佳地为1～20倍；最佳地为2.4～10倍，例如3.3倍、4.5倍。
所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比较佳地为0.5mL/g～140mL/g，更佳地为4mL/g～28mL/g；最佳地为1mL/g～6mL/g。
较佳地，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的溶剂为有机惰性溶剂和水时，所述有机惰性溶剂与水的质量比为1～2，更佳地为1.2～1.5。
所述的酯水解反应及脱羧反应的温度可为常压下0℃至溶剂回流温度，较佳地为0℃～180℃，更佳地为0℃～150℃；最佳地为120℃～130℃。
所述的酯水解反应及脱羧反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酯水解反应及脱羧反应的时间较佳地为10～20小时；更佳地为15～18小时。
所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，在所述的酯水解反应及脱羧反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：萃取、有机相洗涤、浓缩，即可。所述的萃取较佳地为添加水或酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的洗涤较佳地为水洗两次、饱和食盐水洗一次。所述的浓缩较佳地为减压蒸馏。较佳地，所述的后处理还可进一 步包括重结晶的步骤。较佳地，所述的重结晶的溶剂为甲醇。
较佳地，所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还进一步包括如下步骤：将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得所述的如式4所示的化合物；所述的R同前所述；
其中，本发明所述的缩合反应的历程和分子间亲核取代反应类似，所述缩合反应的方法和条件均可为本领域羰基邻位碳负离子进行缩合反应或亲核取代反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行缩合反应，制得如式4所示的化合物。
较佳地，所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还包括如下步骤：将所述如式2所示的化合物和如式3所示的化合物加入到所述碱与所述有机惰性溶剂的混合物中，即可；更佳地，所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还包括如下步骤：将“所述如式2所示的化合物和如式3所示的化合物与部分所述有机惰性溶剂的混合物”加入到所述碱与剩余所述有机惰性溶剂的混合物中，即可。较佳地，所述的加入的方法为滴加。
所述缩合反应中，所述的碱较佳地为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱较佳地为三乙胺。所述的无机碱较佳地为钠氢和/或氢氧化钠，更佳地为钠氢。
所述缩合反应中，所述的有机惰性溶剂一般指不参与所述缩合反应的有机溶剂，较佳地为醚类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；更佳地为醚类溶剂、腈类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；最佳地为醚类溶剂和/或芳香烃类溶剂。
所述缩合反应中，所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃和/或1,4- 二氧六环。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯苯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种。
所述缩合反应中，所述如式3所示的化合物的摩尔量较佳地为如式2所示的化合物的摩尔量的1～10倍，更佳地为1～2倍。
所述缩合反应中，所述碱的摩尔量较佳地为如式2所示的化合物的摩尔量的1～10倍，更佳地为1～2倍。
所述缩合反应中，所述的有机惰性溶剂与如式2所示的化合物的体积质量比较佳地为0.3mL/g～67mL/g，更佳地为2.4mL/g～13mL/g；最佳地为4mL/g～5mL/g。
所述缩合反应中，所述的缩合反应的温度较佳地为0℃至常压下溶剂回流温度，更佳地为常压下溶剂回流温度。
所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时作为反应终点，所述的缩合反应的时间较佳地为3～12小时；更佳地为6～10小时。
所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，在所述的缩合反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：萃取、有机相洗涤、浓缩，即可。较佳地，所述的萃取在进行前还进行加酸的步骤。所述的酸较佳地为盐酸；更佳地为3M～4M盐酸。所述的酸的用量较佳地为所述的碱的摩尔量的0.9倍～3倍。所述的萃取较佳地为添加水或酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的洗涤较佳地为水洗两次、饱和食盐水洗一次。所述的浓缩较佳地为减压蒸馏。较佳地，所述的后处理还可进一步包括重结晶的步骤。较佳地，所述的重结晶的溶剂为甲醇。
本发明还提供了如式5所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式4所示的化合物进行如下所示的酯水解反应及脱羧反应，即可；所述的R同前所述；
所述的如式5所示的化合物的制备方法的条件同前所述。
本发明还提供了如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行如下所示的缩合反应，即可；所述的R同前所述；
所述的如式4所示的化合物的制备方法的条件同前所述。
本发明还提供了所述的2-苯乙基苯酚衍生物的中间体，其为如式4所示的化合物；
其中，R为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
较佳地，所述的卤素为氯或溴。
所述的R在苯环上的位置较佳地为间位或对位。
较佳地，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
较佳地，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明中，各制备方法中，各步反应在完成之后，只需要简单的后处理如萃取、干燥、过滤、浓缩、结晶等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明中，所述的“低级醇类溶剂”中的低级醇是指碳链长度为C1～C4的烷基醇。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中室温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法中用到的原料易得且价格便宜，工艺简单，成本较低，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下述各实施例中，所述的室温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。下述实施例中如未特别说明，均为常压反应。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
59g60％钠氢(1.47mol)置于140mL/140mL THF/甲苯混合液中，冰水浴冷却搅拌，10-20℃滴加94g(0.7mol)苯并呋喃酮、119g(0.7mol)间甲氧基苯甲酰氯的70mL/50mL THF/甲苯溶液，加完10-20℃搅拌6小时，加入1200mL甲苯减压蒸馏回收THF。滴加450mL 3M盐酸，200mL水，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次,有机相浓缩，加入甲醇重结晶，得153g 3-(羟基 (3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮。收率81％，HPLC纯度99％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.62(1H,d),7.44(1H,t),7.05-7.1(3H,dd),6.98(1H,d),6.93(1H,s),6.8(1H,d),3.73(3H,s)。
实施例2
59g60％钠氢(1.47mol)置于140mL/140mL THF/甲苯混合液中，冰水浴冷却搅拌，10-20℃滴加94g(0.7mol)苯并呋喃酮、98g(0.7mol)苯甲酰氯的70mL/50mL THF/甲苯溶液，加完10-20℃搅拌6小时，加入1200mL甲苯减压蒸馏回收THF。滴加450mL 3M盐酸，200mL水，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次,有机相浓缩，加入甲醇重结晶，得150g 3-(羟基(苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮。收率90％，HPLC纯度99％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.45(2H,dd),7.39(1H,d),7.29(2H,dd),7.15(1H,t),7.05-7.1(3H,dd)。
实施例3
59g60％钠氢(1.47mol)置于140mL/140mL THF/甲苯混合液中，冰水浴冷却搅拌，10-20℃滴加94g(0.7mol)苯并呋喃酮、122.5g(0.7mol)3-氯苯甲酰氯的70mL/50mL THF/甲苯溶液，加完10-20℃搅拌6小时，加入1200mL甲苯减压蒸馏回收THF。滴加450mL 3M盐酸，200mL水，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次，有机相浓缩，加入甲醇重结晶，得156g 3-(羟基(3-氯苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮。收率82％，HPLC纯度99％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.45(1H,s),7.39(1H,d),7.33(1H,d),7.22(1H,t),7.12(1H,d),7.05-7.1(3H,dd)。
实施例4
59g60％钠氢(1.47mol)置于140mL/140mL THF/甲苯混合液中，冰水浴冷却搅拌，10-20℃滴加94g(0.7mol)苯并呋喃酮、153g(0.7mol)3-溴苯甲酰氯的70mL/50mL THF/甲苯溶液，加完10-20℃搅拌6小时，加入1200mL甲苯减压蒸馏回收THF。滴加450mL 3M盐酸，200mL水，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次,有机相浓缩，加入甲醇重结晶，得182g 3-(羟基(3-溴苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮。收率82％，HPLC纯度99％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.61(1H,s),7.4(1H,d),7.38(1H,d),7.3(1H,d),7.18(1H,t),7.05-7.1(3H,dd)。
实施例5
59g60％钠氢(1.47mol)置于140mL/140mL THF/甲苯混合液中，冰水浴冷却搅拌，10-20℃滴加94g(0.7mol)苯并呋喃酮、108g(0.7mol)3-甲基苯甲酰氯的70mL/50mL THF/甲苯溶液，加完10-20℃搅拌6小时，加入1200mL甲苯减压蒸馏回收THF。滴加450mL 3M盐酸，200mL水，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次,有机相浓缩，加入甲醇重结晶，得139g 3-(羟基(3-甲基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮。收率79％，HPLC纯度99％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.4(1H,d),7.25(1H,d),7.24(1H,s),7.15(1H,t),7.05-7.1(3H,dd),6.93(1H,d),2.38(3H,s)。
实施例6
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL THF混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL THF液。10-20℃搅 拌6小时。TLC显示反应完毕，加入20mL 3M HCl水溶液，30mL乙酸乙酯搅拌，分出有机相水洗二次，饱和食盐水一次。有机相浓干，加入9mL甲醇重结晶，得2.2克产品，收率82％，HPLC纯度99％。
实施例7
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL二氧六环混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL二氧六环液。10-20℃搅拌6小时。TLC显示反应完毕，加入20mL 3M HCl，30mL乙酸乙酯搅拌，分出有机相水洗二次，饱和食盐水一次。有机相浓干，加入9mL甲醇重结晶，的1.9克产品，收率70％，HPLC纯度99％。
实施例8
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL乙腈混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL乙腈液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物60％，苯并呋喃酮15％。
实施例9
0.8g(0.02mol)氢氧化钠，4mL THF混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL THF液。10-20℃搅拌6小时。TLC显示反应完毕，加入20mL 3M HCl，30mL乙酸乙酯搅拌，分出有机相水洗二次，饱和食盐水一次。有机相浓干，加入9mL甲醇重结晶，的1.5克产品，收率56％，HPLC纯度95％。
实施例10
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL乙醚混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL乙醚液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物46％，苯并呋喃酮19％。
实施例11
2g(0.02mol)三乙胺，4mL THF混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL THF液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物41％，苯并呋喃酮23％。
实施例12
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL甲苯混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL甲苯液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物41％，苯并呋喃酮19％。
实施例13
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL甲基叔丁基醚混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL甲基叔丁基醚液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物40％，苯并呋喃酮20％。
实施例14
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL苯混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL苯液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物40％，苯并呋喃酮21％。
实施例15
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL异丙醚混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL异丙醚液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物30％，苯并呋喃酮25％。
实施例16
1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和5mL丙酮混合，10-20℃分批加入0.8g60％钠氢(0.02mol)。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物25％，苯并呋喃酮30％。
实施例17
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL二氯乙烷混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL二氯乙烷液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物20％，苯并呋喃酮34％。
实施例18
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL二氯甲烷混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL二氯甲 烷液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物19％，苯并呋喃酮36％。
实施例19
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL 1,2,3,4-四氯己烷混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL 1,2,3,4-四氯己烷液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物19％，苯并呋喃酮34％。
实施例20
1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和5mL乙酸乙酯混合，10-20℃分批加入0.8g60％钠氢(0.02mol)。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物19％，苯并呋喃酮35％。
实施例21
0.8g60％钠氢(0.02mol)，4mL 1,1,2,2-四氯己烷混合，10-20℃滴加1.34g(0.01mol)苯并呋喃酮、1.7g(0.01mol)间甲氧基苯甲酰氯和2mL 1,1,2,2-四氯己烷液。10-20℃搅拌6小时。HPLC检测产物18％，苯并呋喃酮36％。
实施例22
90g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，81g浓硫酸(质量百分比98％)，90g醋酸，68g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温加入水400mL，乙酸乙酯400mL，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次浓缩，甲醇重结晶，得2-(2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)苯酚69.4克收率85％，HPLC纯度99.6％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.62(1H,d),7.55(1H,d),7.5(1H,d),7.45(1H,dd),7.4(1H,t),7.32(1H,t),7.26(1H,t),7.05(1H,s),6.94(1H,dd),3.93(3H,s)。
实施例23
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.33g浓 硫酸(质量百分比98％)，1.5g甲酸，1g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物90％，原料3％。
实施例24
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.33g浓硫酸(质量百分比98％)，1.5g丙酸，1g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物88％，原料5％。
实施例25
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.33g浓硫酸(质量百分比98％)，1.5g丁酸，1g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物85％，原料10％。
实施例26
80g 3-(羟基-苯基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，81g浓硫酸(质量百分比98％)，90g醋酸，68g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温加入水400mL，乙酸乙酯400mL，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次浓缩，甲醇重结晶，得2-(2-羟基-2-苯基乙烯基)苯酚59.8克，收率84％，HPLC纯度99.7％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.63(1H,d),7.56(1H,d),7.51(1H,d),7.47(1H,dd),7.44(1H,t),7.42(1H,t),7.35(1H,t),7.28(1H,t),7.09(1H,s),6.95(1H,dd)。
实施例27
91g 3-(羟基(3-氯苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，81g浓硫酸(质量百分比98％)，90g醋酸，68g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温加入水400mL，乙酸乙酯400mL，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次浓缩，甲醇重结晶，得2-(2-羟基-2-(3-氯苯基)乙烯基)苯酚68克收率83％，HPLC纯度99.2％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.63(1H,s),7.53(1H,d),7.45(1H,d),7.47(1H,t),7.32(1H,d),7.15(1H,t),7.09(1H,t),7.02(1H,d),6.93(1H,dd)。
实施例28
106g 3-(羟基(3-溴苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，81g浓硫酸(质量百分比98％)，90g醋酸，68g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温加入水400mL，乙酸乙酯400mL，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠一次浓缩，甲醇重结晶，得2-(2-羟基-2-(3-溴苯基)乙烯基)苯酚83.7克收率86％，HPLC纯度99.3％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.69(1H,s),7.59(1H,d),7.51(1H,d),7.46(1H,t),7.35(1H,d),7.18(1H,t),7.11(1H,t),7.05(1H,d),6.95(1H,dd)。
实施例29
75.9g 3-(羟基(3-甲基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，81g浓硫酸(质量百分比98％)，90g醋酸，68g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温加入水400mL，乙酸乙酯400mL，分出有机相水洗两次，饱和氯化钠 一次浓缩，甲醇重结晶，得2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙烯基)苯酚56.5克收率83％，HPLC纯度99.5％。
1HNMR(CDCl3400Mz).7.45(1H,d),7.43(1H,d),7.42(1H,s),7.34(1H,t),7.14(1H,t),7.11(1H,d),7.02(1H,t),6.98(1H,d),6.95(1H,dd),2.4(3H,s)。
实施例30
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，3g浓硫酸(质量百分比98％)，3g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物80％，原料13％。
实施例31
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.33g85％磷酸，1.5g乙酸，1g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物70％，原料25％。
实施例32
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.33g85％磷酸，1g水混合，加热至120-130℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物65％，原料29％。
实施例33
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，2g 36％盐酸，1.5g乙酸混合，加热至回流，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物30％。
实施例34
0.8g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，3g 36％盐酸混合，加热至回流，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物25％。
实施例35
1g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，0.45g氢氧化钠，6g水混合，加热至80℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物15％。
实施例36
1g 3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮，1.5g碳酸钾，6g水混合，加热至80℃，搅拌16小时，冷至室温，HPLC检测产物9％。
实施例37
10g 2-(2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)苯酚，0.4g 10％钯碳，80mL无水乙醇混合，50℃常压氢化16小时。过滤，滤饼乙醇洗。滤液浓干，加入甲苯，正己烷重结晶得7.7g 2-(3-甲氧基苯基乙基)苯酚，收率81.7％，纯度99.8％。
1H NMR(CDCl3400Mz):2.91(s,4H,CH2CH2)；3.78(s,3H,OCH3)；6.71-6.94(m,4H,Ar)；7.04-7.28(m,4H,Ar)。
实施例38
10g 2-(2-羟基-2-苯基乙烯基)苯酚，0.4g 10％钯碳，80mL无水乙醇混合，50℃常压氢化16小时。过滤，滤饼乙醇洗。滤液浓干，加入甲苯，正己烷重结晶得7.6g 2-苯基乙基苯酚，收率82％，纯度99.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):2.91(s,4H,CH2CH2),4.83(s,1H,OH),6.71(d,1H,ArH),6.85,7.07(2t,1H and 2H,ArH),7.18-7.30(m,5H,ArH)。
实施例39
10g 2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙烯基)苯酚，0.4g 10％钯碳，80mL无水乙醇混合，50℃常压氢化16小时。过滤，滤饼乙醇洗。滤液浓干，加入甲苯，正己烷重结晶得7.4g 2-(3-甲基苯基乙基)苯酚，收率79％，纯度99.8％。
1H NMR(CDCl3400Mz):2.38(s,3H,CH3)；2.92(s,4H,CH2CH2)；6.73-6.98(m,4H,Ar)；7.09-7.33(m,4H,Ar)。