本发明属于医药化工领域，具体涉及一种单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的制备方法和应用。
背景技术：
静脉曲张是静脉系统最常见的疾病。静脉曲张多发生在下肢，腿部皮肤冒出红色或蓝色、像是蜘蛛网、蚯蚓的扭曲血管，或者像树瘤般的硬块结节，静脉发生异常的扩大肿胀和曲张。静脉曲张主要有注射硬化剂和手术剥除等治疗方法，其中注射硬化剂是一种简便高效的方法。常用硬化剂包括无水乙醇、四环素注射液、5％鱼肝油酸钠注射液、10％氯化钠注射液、高渗葡萄糖注射液、聚桂醇注射液等。
聚桂醇400是一种两性分子，膜活性化合物，是目前欧美国家临床应用最广泛的硬化药物，主要应用于静脉曲张、静脉畸形、血管瘤、内痔、囊肿性疾病等的硬化治疗。1936年被首次引入德国用作麻醉剂，1963年，Henschel发现血管内注射高浓度聚桂醇400呈现血管壁刺激作用，并对上市后的聚桂醇400进行了深入研究，首次报道了聚桂醇400的硬化治疗效果。1967年起聚桂醇被用作硬化剂。聚桂醇400是德国迄今唯一被批准用于硬化治疗的药物，并已经在其他欧洲国家应用。我国2008年开始临床应用聚桂醇，现主要用于食管-胃底静脉曲张的硬化治疗。随着医学的发展，聚桂醇400作为一种新型的泡沫硬化剂，其临床应用将愈加广泛，并日益受到重视。2010年，美国FDA批准了聚多卡醇注射剂(Asclera)，用于为改善外观目的而治疗小型的异常膨胀或变形了的静脉即静脉曲张。
聚桂醇400是分子量约为400的聚乙二醇的十二烷基醇单醚，主要通过环氧乙烷的开环聚合而制备。由于开环聚合过程的可控性有限，聚桂醇400是一个由多个组分构成的混合物，其主要有效成分是九聚乙二醇的十二烷基醇单醚，其中还包括一系列九聚乙二醇的同系物的十二烷基醇单醚衍生物，即五到十五聚乙二醇的十二烷基醇单醚。聚桂醇成分上的多分散性导致了药物理化性质、生理学行为和药效学行为上的非聚一性，从而导致了药物生产、质量控制、药物审批和药效可控性等方面的一系列问题。解决这一问题的最佳途径是通过单一成分的聚桂醇代替现在临床上使用的聚桂醇混合物，其中高效、经济和大量制备九聚乙二醇的十二烷基醇单醚是关键。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对聚桂醇的多分散性问题，提供了一种单分散九聚乙二醇十二烷基 醇单醚及其硫酸盐的制备方法和应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：从十二烷基醇出发，在碱的作用下通过与九聚乙二醇环硫酸酯的一次开环反应或通过与共含有九个乙二醇单元的多个寡聚乙二醇环硫酸酯的多次开环反应得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐。
所述的碱包括氢化钠、氢化钾等。
所述的开环反应的过程具体为：十二烷基醇或十二烷基醇寡聚乙二醇单醚在碱的作用下与寡聚乙二醇环硫酸酯在有机溶剂中进行开环反应得到寡聚乙二醇单醚的硫酸盐。所述的有机溶剂优选为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述的单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：从十二烷基醇出发，在碱的作用下通过与三聚乙二醇环硫酸酯的开环反应得到三聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐，通过硫酸作用下的水解得到三聚乙二醇十二烷基醇单醚；在碱的作用下，三聚乙二醇十二烷基醇单醚与三聚乙二醇环硫酸酯进行开环反应得到六聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐，在硫酸的作用下水解得到六聚乙二醇十二烷基醇单醚；在碱的作用下，六聚乙二醇十二烷基醇单醚与三聚乙二醇环硫酸酯进行开环反应得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐。
一种单分散九聚乙二醇十二烷基醇单醚的制备方法，包括如下步骤：按照上述方法得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐，然后在硫酸的作用下水解得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚。
上述方法在制备单分散聚乙二醇的长链烷基单醚及其硫酸盐中的应用，所述的聚乙二醇的长链烷基单醚及其硫酸盐的结构分别如式I和式II所示：
CH3(CH2)mO(CH2CH2O)nH
式I
CH3(CH2)mO(CH2CH2O)nSO3M
式II
式I和式II中，m为大于5的正整数，n为大于2的正整数，M为钠、钾、钙、镁、锌、铁等金属离子。
一种单分散聚乙二醇的长链烷基单醚或其硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：从长链烷 基醇出发，首先在碱的作用下通过与单一分子量聚乙二醇环硫酸酯的开环反应得到聚乙二醇的长链烷基单醚的硫酸盐，然后通过硫酸作用下的水解得到聚乙二醇的长链烷基单醚，根据所需制备的聚乙二醇的长链烷基单醚或其硫酸盐的链长重复上述的反应得到一定链长的单分散聚乙二醇的长链烷基单醚或其硫酸盐。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：本发明以单一分子量聚乙二醇环硫酸酯为原料实现了六聚以上乙二醇的烷基醇单醚的高效合成，合成中没有用保护基，步骤简便，适于工业化生产，而且产品为高纯度的单分散性聚乙二醇的长链烷基单醚及其硫酸盐，在临床上相对于现有制备的聚桂醇具有明显的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。应理解，本发明不受这些具体实施例的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换均属于本发明的范围。
实施例1 九聚乙二醇的十二烷基醇单醚及其硫酸盐的合成
合成过程含四个步骤：(1)三聚乙二醇环硫酸酯的合成；(2)三聚乙二醇十二烷基醇单醚的合成；(3)六聚乙二醇十二烷基醇单醚的合成；(4)九聚乙二醇十二烷基醇单醚的合成。
(1)三聚乙二醇环硫酸酯的合成
按如下反应式进行反应，具体为：0℃下，向三聚乙二醇(40.4g，266.4mmol)和三乙胺(129.1g，1278.5mmol)的二氯甲烷(3000mL)溶液中缓慢滴加二氯亚砜(63.4g，532.7mmol)，滴加结束后继续搅拌1小时。反应通过饱和食盐水(1000mL)淬灭，然后分液，有机相减压浓缩后，粗产物直接投入下一步反应。0℃下，将粗产物溶于乙腈(270mL)中，依次加入水(400mL)、四氯化碳(270mL)和高碘酸钠(68.5g，319.4mmol)，搅拌后加入三氯化钌(348.2mg，1.3mmol)，自然升温至室温，反应2小时。反应液分液，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相干燥、过滤、减压浓缩，通过重结晶得到三聚乙二醇环硫酸酯(36.8g，产率65％)。
(2)三聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的合成
按如下反应式进行反应，具体为：0℃下，向十二烷基醇(5g，26.8mmol)的四氢呋喃 (150mL)溶液中加入氢化钠(0.77g，32.2mmol)，室温搅拌15分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(6.3g，29.5mmol)，反应液在室温下反应3小时，用水淬灭反应。将反应液分液，收集水相，有机相用少量水反萃取，合并水相，浓缩水相得到三聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐(8.3g，产率77％)。
对于三聚乙二醇十二烷基醇单醚的制备略有不同：0℃下，向十二烷基醇(5g，26.8mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(0.77g，32.2mmol)，室温搅拌15分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(6.3g，29.5mmol)，反应液在室温下反应3小时，再加入98％浓硫酸(1.3g，13.4mmol)和水(0.5mL)，室温继续反应2小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析得到三聚乙二醇十二烷基醇单醚(6.0g，产率70％)。
(3)六聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的合成
按如下反应式进行，反应具体为：0℃下，向三聚乙二醇十二烷基醇单醚(4.5g，14.15mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(0.407g，16.98mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(4.5g，21.23mmol)，反应液在室温下反应3小时，用水淬灭反应。将反应液分液，收集水相，有机相用少量水反萃取，合并水相，浓缩水相得到六聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐。
六聚乙二醇十二烷基醇单醚的制备如下：0℃下，向三聚乙二醇十二烷基醇单醚(4.5g，14.15mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(0.407g，16.98mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(4.5g，21.23mmol)，反应液在室温下反应3小时，再加入98％浓硫酸(1.3g，13.4mmol)和水(0.5mL)，80℃下回流继续反应2小时。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析得到六聚乙二醇十二烷基醇单醚(5.4g，产率85％)。
(4)九聚乙二醇十二烷基醇单醚及其硫酸盐的合成
按如下反应式进行，反应具体为：0℃下，向六聚乙二醇十二烷基醇单醚(5.4g，12mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(0.346g，14.4mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(3.8g，18mmol)，反应液在室温下反应3小时，用水淬灭反应。将反应液分液，收集水相，有机相用少量水反萃取，合并水相，浓缩水相得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚的硫酸盐。
九聚乙二醇十二烷基醇单醚的制备如下：0℃下，向六聚乙二醇十二烷基醇单醚(5.4g，12mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(0.346g，14.4mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三聚乙二醇环硫酸酯(3.8g，18mmol)，反应液在室温下反应3小时，分别加入98％浓硫酸(1.3g，13.4mmol)和水(0.5mL)，80℃下回流继续反应2小时。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析得到九聚乙二醇十二烷基醇单醚(7g，产率77％)。