双靶点抗HIV糖肽化合物及其应用的制作方法

本发明属于药物领域，涉及一种双靶点抗HIV糖肽化合物及其应用。
背景技术：
：自1981年首次被发现以来，艾滋病的防治一直没有得到有效解决。艾滋病由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起，其极高的致死率，给人类生命健康安全造成极大威胁。目前在全球范围内已经呈现出了爆发性流行的趋势，据我国卫生部统计，截至2011年底，估计中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人(PLHIV)已达到78万人(62～94万人)。由于该病毒的高突变率，目前尚未寻找到有效的防治疫苗。作为全球首个侵入抑制剂，T20(又名enfuvirtide(恩夫韦肽)，商品名Fuzeon)于2003年由美国FDA批准上市，也是迄今为止市场上惟一的侵入抑制剂类药物。T20是由瑞士Roche和美国Trimeris公司共同研制的、由36个氨基酸的组成的多肽，与传统的针对病毒逆转录酶、整合酶、蛋白酶等的一些小分子酶抑制剂相比，T20具有全新的作用机制，该多肽药物可特异性结合HIV囊膜上的融合蛋白gp41从而抑制病毒进入宿主细胞。T20有很多优点，如能够产生较好的疗效，具有很强的对抗突变株的能力，且无毒副作用，可与经典的抗HIV病毒药物联合使用，自2003年上市至今已在艾滋病治疗中占有不可替代的位置。但T20同时也具有同其他多肽类药物一样的缺陷，如水溶性差、免疫原性高、易被蛋白酶降解和被肾脏清除等。T20注射后很快会被患者体内血浆蛋白酶降解，患者通常需要1天多于2次的注射治疗，频繁的注射增加了患者身体上的痛苦。在美国注射T20一年要花费两万美元，在欧洲一年要花费两万五千美元，昂贵的药费使得T20的应用受到极大限制。因此，获得活性增强，半衰期延长的HIV入侵抑制剂对于艾滋病的治疗具有非常重要的意义。但是一种全新药物的发现需付出很长的时间和很高的成本，且成功率较低，而对现有药物进行结构改造和结构修饰是得到新药的一个重要途径，这一途径成功率高，还可一定程度上改善药物的性质，提高药效，同时达到对原始药物优化的目的。技术实现要素：本发明的目的是提供一种双靶点抗HIV糖肽化合物及其应用。本发明提供的抗HIV糖肽化合物，为甘露寡糖或末端含岩藻糖的寡糖修饰的T20化合物.所述修饰具体可为在T20的N端引入含有巯基的半胱氨酸残基，所述甘露寡糖或末端含岩藻糖的寡糖上末端的马来酰亚胺基团与所述半胱氨酸上的巯基发生Michael加成反应形成碳硫单键。具体的，所述末端含岩藻糖的寡糖为Lewis寡糖，更具体为LewisX、LewisY、Lewisa或Lewisb。所述甘露寡糖或末端含岩藻糖的寡糖修饰的T20化合物具体可为M1-T20或M3-T20或M5-T20或Lex-T20所示化合物：另外，上述本发明提供的M1-T20或M3-T20或M5-T20或Lex-T20所示化合物在制备抗HIV病毒药物中的应用及以所述M1-T20或M3-T20或M5-T20或Lex-T20所示化合物为活性成分的抗HIV病毒药物，也属于本发明的保护范围。其中，所述HIV病毒具体为HIV-1SF33型病毒。本发明提供了一种抗HIV药物的定点糖基化修饰物及其应用。其中所指抗HIV药物为多肽T20，其氨基酸序列为Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe。所述糖基化修饰中的糖基是指甘露寡糖或者末端含岩藻糖的LewisX寡糖，且寡糖末端含马来酰亚胺基团，具体的修饰方法是指通过化学合成或定点突变的方法，向所述的多肽N端引入含有巯基的半胱氨酸残基，得到的修饰肽序列2为Cys-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe。其中序列2中的cysteine中所含的巯基可与糖链末端马来酰亚胺进行Michael加成反应，由此方法将糖链导入多肽，获得糖基化多肽制剂。本发明提供的M1-T20或M3-T20或M5-T20或Lex-T20所示抗HIV药物的定点糖基化修饰物，是一种双靶点抗HIV药物，能够延长药物在动物体内的血浆半衰期，增强对HIV病毒的抑制作用，具有重要的应用价值。HIV对T细胞的感染，是由树突细胞呈递的。树突细胞表面的蛋白DC-SIGN(Dendriticcell-specificintercellularadhesionmolecule-3grabbingnonintegrin，DC细胞特异性细胞间黏附分子-3捕获非整合素)可结合病毒囊膜蛋白gp120表面的甘露糖或末端含有岩藻糖的寡糖，继而树突细胞内吞、保存并转运病毒至T细胞，完成对病毒的呈递作用。本发明将依据该过程对T20进行修饰，选用可与DC-SIGN特异性结合的寡糖(甘露寡糖或者末端含有岩藻糖的寡糖)修饰T20，得到的糖肽可通过糖基部分与病毒竞争性结合DC-SIGN，抑制树突细胞对病毒的内吞和呈递，同时，多肽部分可结合HIV囊膜上的融合蛋白gp41从而抑制病毒进入宿主细胞。这种双靶点药物可有效提高药物的活性，有望解决T20的耐药问题。附图说明图1为M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的ESI质谱图。具体实施方式下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到，以下未特别说明的化合物都是可商购或可参照文献制备的物质。1HNMR由BrukerARX400在CDCl3或D2O中测得，以四甲基硅为内标。质谱采用VGPLATFORM质谱仪，用ESI或MALDI-TOF技术进样。薄层色谱(TLC)由HF254硅胶板上用30％(V/V)的硫酸甲醇溶液或紫外(UV)检测器检测。柱色谱采用100～200目的硅胶，用乙酸乙酯-石油醚(60～90℃)或甲醇-乙酸乙酯作为淋洗液，溶液在小于60℃时减压蒸馏。下述实施例中如无特殊说明，所述液体与液体的比值为体积与体积比；所述固体与液体的比值为物质的量与体积比，所述物质的量以mmol计，所述体积以ml计；所述固体与固体的比值为质量与质量比。下述实施例中如无特殊说明，所述室温反应具体为将反应温度控制在20-30℃范围内，包括20℃和30℃。下述实施例中如无特殊说明，所述收率的计算方法为：(产物物质的量/原料物质的量)*100％(若有两种以上的原料，则选择物质的量较少的原料作为标准)。实施例1、甘露五糖的合成称量化合物1(按照文献J.Carbohydr.Chem.,2006,25,491-498制备，3.67mmol)于100ml反应瓶中，加入10ml的二氯甲烷溶剂，并加入40ml的MeOH溶剂溶解原料，40℃油浴加热，加入过量AcCl进行选择性脱保护反应，浓缩反应液，过硅胶柱进行分离纯化，得到化合物2，收率85％。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ5.98(t,J＝9.9Hz,1H,H-4),5.63(dd,1H,H-3),5.46(s,1H,H-1),4.79-4.77(m,1H,H-5),4.60(dd,J6a,5＝2.3Hz,J6a,6b＝12.05Hz,1H,H-6a),4.54(dd，J6b,5＝5.55Hz,J6b,6a＝12.05Hz,1H,H-6b),4.42(s,1H,H-2),2.77-2.65(m,2H,SCH2),1.34(t,J＝7.35Hz,CH3)；+cESI-MSforC29H28O8S+,[M]+,Calcd:536.150,Found:536.148。称量化合物2(0.128mmol)于反应瓶中，配有恒压漏斗，称量1.5～2eq的化合物3(按照文献,Carbohydr.Res.1989,186,51-62制备)于恒压漏斗，抽真空2h，通N2进行保护，在反应瓶及恒压漏斗中加入干燥二氯甲烷，溶解原料，体系降温到-10℃～-20℃，在反应瓶中加入2.7ul的TMSOTf，缓慢滴加化合物3，TLC(展开剂为2/1的石油醚/乙酸乙酯)进行监测，待原料点几乎看不见，停止反应，加两滴三乙胺中和反应，浓缩，过硅胶柱分离纯化反应液，得到化合物4。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ5.93(t,J＝9.9Hz,1H,H-4Ⅰ),5.73(dd,1H,H-3Ⅰ),5.56(s,1H,H-1Ⅱ),5.73(dd,1H,H-3Ⅱ),5.41(d,1H,J＝1.8Hz,H-2Ⅱ),5.25(t,J＝9.5Hz,1H,H-4Ⅱ),4.95(s,1H,H-1Ⅰ),4.75-4.76(m,1H,H-5Ⅰ),4.61(dd,J6a,5＝2.65Hz,J6a,6b＝12.15Hz,1H,H-6aⅠ),4.52(dd,J6b,5＝5.75Hz,J6b,6a＝12.2Hz,1H,H-6bⅠ),4.38(t,J＝1.45Hz,1H,H-2Ⅰ),2.74-2.69(m,2H,SCH2),1.34(t,J＝7.45Hz,3H,CH3)；+cESI-MSforC43H46O17S+,[M]+,Calcd:866.246,Found:566.251。称量化合物5(按照文献J.Org.Chem.,2005,70,9809-9813制备，0.026mmol)于反应瓶中，配有恒压漏斗，称量化合物4(2～3eq)以及19.40mg的NIS于恒压漏斗，抽真空2h，通N2进行保护，在反应瓶及恒压漏斗中加入干燥二氯甲烷，溶解原料，体系降温到-10℃～-20℃，在反应瓶中加入1.5ul的TMSOTf，缓慢滴加恒压漏斗中的混合溶剂，TLC(展开剂为2/1的石油醚/乙酸乙酯)进行监测，待反应完全，加三乙胺猝灭反应，浓缩反应液，过硅胶柱进行分离纯化，得到化合物6，收率75％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.20-7.26(m,40H,8×Bz),5.88-5.74(m,4H,H-2I,H-4I,II,II’),5.67(s,1H,H-1),5.54(d,J＝9.7Hz,1H),5.42-5.38(m,3H),5.30(s,2H),5.22-5.10(m,5H),4.82(s,1H),5.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(d,J＝11.3Hz,2H),5.42-4.29(m,6H),4.17-3.94(m,9H),3.82(d,J＝11.75Hz,1H),3.75-3.68(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.13(s,3H,CH3CO),2.03(s,3H,CH3CO),2.01(s,3H,CH3CO),1.97(s,6H,2×CH3CO),1.95(s,3H,CH3CO),1.94(s,3H,CH3CO),1.90(s,3H,CH3CO)；+cESI-MSforC104H103N3O42+,[M]+,Calcd:2065.60,Found:2065.61。使用溶剂二氯甲烷溶解化合物6(0.03mmol)，再加MeOH溶剂，滴加MeONa溶液至pH值在9～11之间，并通过pH试纸进行监测，TLC(展开剂为8/4/3的乙酸乙酯/甲醇/水)监测，硫酸显色剂显色。酸性树脂中和至中性，过滤，浓缩反应液，过凝胶柱分离纯化产物，得到化合物7，收率85％。1HNMR(500MHz,D2O)：δ5.24(s,1H,H-1Ⅰ),5.05(s,1H,H-1Ⅱ),4.94(d,J＝4.05,2H,H-1III,H-1IV),4.78(s,1H,H-1V)；13CNMR(126MHz,D2O):δ78.63,78.47,77.57,73.16,72.67,71.27,70.92,70.25,70.18,70.04,69.90,69.51,69.35,66.80,66.63,66.56,65.78,65.55,65.43,61.06,60.85,60.78,57.96.HR-ESIMS(m/z)forC32H55N3NaO26+,[M+Na]+,Calcd:920.3,Found:920.3。实施例2、糖链的合成氮气保护下，化合物7或8(根据文献J.Org.Chem.，2005,70,9809-9813获得)或9(根据文献BeilsteinJ.Org.Chem.,2010,6,801-809获得)或10(根据文献Biomacromolecules,2012,13,3039-3045获得)(0.224mmol)和化合物15(根据文献J.Med.Chem.,2015,58,1372-1379获得，1.0～2.0eq)的混合物溶于2/1的四氢呋喃/水(共4.5ml)中，室温搅拌下，加入五水硫酸铜(五水硫酸铜加入的量占化合物7或8或9或10摩尔量的5％)，再加入抗坏血酸钠(抗坏血酸钠加入的量占化合物7或8或9或10摩尔量的5％)，转为35℃油浴反应，18h后，TLC(展开剂为5/2/1.5的乙酸乙酯/甲醇/水)发现原料反应完全，减压浓缩，HPLC纯化分离：示差检测，流动相为体积百分含量为15％的CH3CN水溶液，进样量为100μl，反相半制备柱(AgilentZorbaxEclipseCSD-C18,5μ,250×9.4mm)，流速2.5ml/min，流动相含有0.1％的三氟乙酸；冷冻干燥，由化合物7、8、9、10分别得化合物11、12、13和14，均为白色粉末状化合物，产率50％-65％。12的结构鉴定数据：1HNMR(400MHz,D2O)：δ8.18(s,1H,N-CH＝C),6.86(s,2H,CH＝CH),4.81(s,1H,H-1),4.70(br.s,3H),4.15-4.10(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.87(s,2H),3.76-3.57(m,16H),3.09-3.06(m,1H)；13CNMR(100MHz,D2O):δ173.37,144.36,134.79,126.00,99.95,73.19,70.79,70.26,69.93,69.69,69.32,68.00,66.76,65.87,63.39,61.04,50.49,37.33；+cESI-MS:CalcdforC21H32N4O11516.21[M]+；[M+H]+；517.1[M+Na]+；539.2[M+K]+。13的结构鉴定数据：1HNMR(400MHz,D2O)：δ8.13(s,1H,N-CH＝C),6.82(s,2H,CH＝CH),5.05(s,1H,H-1I),4.99(s,1H,H-1II),4.76(s,1H,H-1III),4.66(br.s,4H)；13CNMR(100MHz,D2O):δ173.37,144.42,134.81,126.06,102.96,102.18,99.30,80.88,74.27,73.81,73.25,71.86,70.96,70.90,70.84,70.77,69.95,69.93,69.87,69.70,69.42,68.01,67.03,66.80,65.60,63.47,61.28,61.20,60.97,50.46,49.27,37.36；+cESI-MS:CalcdforC33H52N4O21:840.31[M]+；Found840.3[M+H]+；841.0[M+Na]+；863.3[M+K]+。11的结构鉴定数据：1HNMR(500MHz,D2O)：δ8.02(s,1H,N-CH＝C),6.74(s,2H,CH＝CH),5.23(s,1H,H-1I),5.00(s,1H,H-1II),4.94(s,1H,H-1III),4.92(s,1H,H-1IV),4.65(s,1H,H-1V)；13CNMR(125MHz,D2O):δ180.36,172.92,134.35,102.25,100.64,99.72,97.89,78.61,78.50,73.21,73.16,72.61,71.23,70.92,70.26,70.16,70.01,69.90,69.50,69.39,69.24,68.89,67.57,66.80,66.71,65.83,65.27,65.18,62.94,61.07,60.97,60.87,50.10,39.21,37.91,36.89,33.66,26.55,24.98；HR-ESIMS(m/z)forC45H72N4NaO31+,[M+Na]+,Calcd:1187.40727,Found:1187.40544。14的结构鉴定数据：1HNMR(500MHz,D2O)：δ8.15(s,1H,N-CH＝C),6.81(s,2H,CH＝CH),5.15(d,J＝3.8Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(d,J＝7.8Hz,1H),2.15(s,3H,CH3CO),1.31(d,J＝6.4Hz,3H,CH3)；HR-ESIMS(m/z)forC35H55N5NaO20+,[M+Na]+,Calcd:888.33381,Found:888.33452。实施例3、多肽的糖基化修饰(也即M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的合成)T20多肽的氨基酸序列如序列表中序列1所示。多肽cT20通过多肽合成公司购得，其氨基酸序列如序列表中序列2所示。多肽cT20为在T20多肽的氮端氨基酸酪氨酸前新增一个半胱氨酸而得到的，新增的半胱氨酸残基作为糖基化反应的位点。将上述制备得到的糖链11～14通过化学选择性极高的Michael加成反应连接到多肽cT20的氮端氨基酸半胱氨酸上，具体过程如下所述。将0.006mmol实施例2所得糖链11～14分别与0.002mmol多肽cT20的混合物溶于5毫升、浓度为5mM、pH为7.2的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲溶液(所述磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲溶液的溶剂为水，所述磷酸二氢钠的浓度为5mM(毫摩尔每升)，所述磷酸氢二钠的浓度为5mM)中，用5mM的Na2HPO4溶液调节反应溶液pH值至7.2，HPLC监测反应，直至多肽反应完全。糖链11～14分别得到M5-T20、M1-T20、M3-T20和Lex-T20所示化合物。糖基化多肽的纯化及表征：采用安捷伦1200反相高效液相色潽仪对按照上述步骤所得的糖基化多肽进行成功纯化。色谱柱型号：AngilentEclipseXDB-C18Semi-Prep,5μm,9.4×250mm。色谱操作条件：线性梯度洗脱，洗脱液由流动相A和流动相B组成。流动相A为含体积百分浓度为0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。流动相B为含体积百分浓度为0.1％三氟乙酸的水溶液。线性梯度洗脱由40％A到70％A，时间11min，洗脱流速为每分钟3ml，紫外检测波长220nm。冻干溶剂后得到的蓬松状态的糖基化多肽纯品。糖基化多肽的化学结构由ESI质谱进行表征，M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的ESI质谱表征结果见图1。M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的纯度由分析型高效液相色谱仪(流速：每分钟1ml)给出。其中，分析性高效液相色谱仪的型号：安捷伦1200，所采用色谱柱的型号：AngilentEclipseXDB-C18Analytical，5μm，4.6×150mm。色谱操作条件：线性梯度洗脱，洗脱液由流动相A和流动相B组成。流动相A为含体积百分浓度为0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。流动相B为含体积百分浓度为0.1％三氟乙酸的水溶液。线性梯度洗脱由10％A到100％A，时间25分钟，洗脱流速为每分钟1ml，紫外检测波长220nm。分析型高效液相色谱仪检测结果显示，所得M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的纯度大于98％。实施例4、实施例1～3制备得到的糖基化多肽M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20，及T20，奈韦拉平(NVP，与T20一起作为对照)对HIV-1SF33型病毒(该病毒记载在如下公开文献中，ShuihongCheng,XuesongChang,YanWang,GeorgeF.Gao,YimingShao,LiyingMa,XuebingLi*.GlycosylatedEnfuvirtide:ALong-LastingGlycopeptidewithPotentAnti-HIVActivity.J.Med.Chem.,2015,58(3),1372-1379.，可由NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgram(USA)获得)的抑制作用在96孔板中接种TZM-bl细胞，104/孔，置于37℃，5％CO2培养箱中过夜。稀释药物(即实施例1～3制备得到的糖基化多肽M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20，及T20、NVP)和病毒SF33。药物按一定比例用DMEM培养基稀释成8个稀释度；待测病毒用含有DEAE-dextran的DEAE培养液稀释成2000TICD50/ml，DEAE-dextran的浓度为30μg/ml。将96孔板中的液体吸弃，依次加入稀释好的药物，100μl/孔，并设3个复孔。将稀释好的病毒加入96孔板中，100μl/孔(即200TICD50/孔)。同时设病毒对照组(VC)和细胞对照组(CC)，病毒对照组加入100μl的DMEM培养基和100μl的稀释病毒，细胞对照孔中加入200μl的DMEM培养液。将96孔板四周贴好封口膜，置于37度培养48小时，然后取出96孔板，每孔小心吸出100μl，加入100μl发光检测液，室温避光放置2min，吸取150μl上清转移至黑色96孔板中，于发光检测仪检测。根据ReedandMuench法计算药物的抑制率：用GraphPadPrismSoftware5.0软件的非线性回归计算每种多肽药物的IC50值和IC90值。实施例1-3制备得到的糖基化多肽M1-T20、M3-T20、M5-T20、Lex-T20和T20及NVP的IC50值和IC90值如表1所示。表1、M1-T20、M3-T20和M5-T20和T20及NVP的IC50值和IC90值由表可知，本发明提供的M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20，较T20和NVP具有更强的HIV-1SF33型病毒抑制作用。实施例5、多肽的SD大鼠体内血浆半衰期评价1.实验过程供试药物：T20、M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20标准曲线的制作：用硼砂缓冲液(pH9.5)配制各供试药物(T20、M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20)浓度为1mg/ml的储备液。取该储备液适量用50％乙腈水溶液配制成25、37.5、50、75、100、150、250μg/ml的标准曲线工作液。取准备好的标准曲线工作液20μl，加入空白鼠血浆100μl，配制5、7.5、10、15、20、30、50μg/ml的标准曲线样本，标准曲线样品中加入20μl20％磷酸溶液和300μl甲醇-乙腈(1:1)，涡旋混匀约2min；4000转/分钟离心10分钟，取上清液上样分析，得各供试药物(T20、M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20)的标准曲线，并依法配置质控样品检测其精密度。药物配置：给药前配置，用50％的0.9％氯化钠注射液和50％的5mMNa2HPO4溶解成均一透明溶液，T20、M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20终浓度分别为3.9mg/ml、4.4mg/ml、4.7mg/ml、5.0mg/ml和4.8mg/ml，用于皮下给药。试验动物：雌雄SD大鼠，体重160～180克，来源：北京华阜康生物科技股份有限公司。动物实验：给药：每个药物四只SD大鼠，雌雄各两只。给药前称定体重，给药计量为2mg/kg.样品采集：给药前记为零时刻，分别在零时刻和给药后30min、1h、2h、4h、6h、10h、12h、24h通过尾静脉取血0.3ml于装有6ul抑肽酶和5ul肝素钠的离心管中，4500转/分离心5min分离上层血浆置于-80°冰箱保存。样品处理：取100ul待测样本的血浆，加入20ul20％磷酸溶液、20ul50％乙腈水溶液和300ul甲醇-乙腈(1:1)溶液，涡旋混匀约2min，4000转/分钟离心10分钟，取上清液上样分析。色谱条件：色谱柱：XSELECTCSHC18,4.6×150mm,5μm，流动相：A相：0.1％TFA水溶液，B相：0.1％TFA乙腈，检测波长：220nm，进样体积：20μl。2.实验结果1)由药物T20、M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20的标准曲线所得的药物浓度与峰面积的关系式见表2。表2.药物T20、M1-T20、M3-T20和M5-T20的标准曲线所得的药物浓度与峰面积的关系式注：x为药物浓度，y为峰面积2)各时间点各药物浓度依据标准曲线得到，药动学参数由Winnonlin药动学软件中的非房室模型计算得出。结果见表3。表3.各药物的SD大鼠体内血浆半衰期样品T20M1-T20M3-T20M5-T20Lex-T20T1/2(h)1.231.893.565.616.85由表可知，本发明提供的M1-T20、M3-T20、M5-T20和Lex-T20在SD大鼠体内的血浆半衰期均比T20要显著延长。当前第1页1 2 3