一种高纯度奥贝胆酸的制备方法与流程

技术特征：

1.一种高纯度奥贝胆酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

S1.催化加氢反应，化合物(VI)在催化剂作用下催化氢化反应得到化合物(VII)；

S2.构型转化，化合物(VII)在非亲核性强碱作用下转化构型得到化合(VII’)；

S3.还原反应，化合物(VII’)在还原剂作用下，发生羰基还原反应得到化合物(VIII)；

S4.水解反应，在碱性条件下，化合物(VIII)经过酯水解得到化合物(I)；

上述化合物中R¹为C₁-C₅直连或支链的烷基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1.步所述的催化加氢反应催化剂选自Pd/C、PtO₂、Pt/C、Ru/C、Rh/C或兰尼镍，溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的单一或者多种混合试剂，或者溶剂选自含有水量在10％以下的乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的单一或者多种混合试剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1.步所述的催化加氢反应体系中加入盐酸或醋酸钠调节溶剂的pH。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2.步所述的非亲核性强碱选择甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂，溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃，反应温度在室温与溶剂回流温度之间。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3.步所述的还原反应所述的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，相应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液；或者所述的还原剂为乙硼烷，相应溶剂为无水四氢呋喃或者无水乙醚。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S4.步所述的酯水解反应，碱为氢氧化钾、氢氧化钠或者氢氧化锂，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，S1.步中化合物(VI)由以下方法制备：

(1)第一步氧化反应，化合物(II)在氧化剂存在下，发生氧化反应得到化合物(III)；

(2)第二步酯化反应，化合物(III)在催化剂存在下，与R¹是直连或支链的C₁-C₅烷基醇R¹OH发生酯化反应得到化合物(IV)；

(3)第三步羟基保护反应，碱性条件下，化合物(IV)与羟基保护试剂反应得到化合物(V)；

(4)第四步亚乙基化反应，化合物(V)在酸性条件下与亚乙基化试剂反应得到化合物(VI)；

上述化合物中R¹为C₁-C₅直连或支链的烷基，R²为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的氧化剂选自次氯酸钠、氯铬酸吡啶盐。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，第二步所述的酯化反应中，酯化催化剂选自二氯亚砜、硫酸或甲磺酸，所述醇为甲醇或者乙醇，加热回流条件下反应。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，第三步所述的羟基保护反应羟基保护试剂选自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，所述碱选自二异丙基氨基锂、正丁基锂、六甲基二硅基氨基锂等，溶剂选择无水四氢呋喃或者无水乙醚，反应温度-80℃～-60℃。

11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，第四步所述的亚乙基化反应亚乙基化试剂选自乙醛，酸为三氟化硼乙醚，溶剂为二氯甲烷。

12.一种改进的奥贝胆酸合成方法，其特征在于，权利要求1中所述制备方法中S3.步羰基还原和S4.步酯水解合并为一个步骤，化合物(VII’)同时完成羰基还原以及酯水解反应得到目标产物(I)，选择浓度为5％～50％氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂溶液作为碱，硼氢化钠或者硼氢化钾作为还原剂，溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，反应温度20～80℃；

上述化合物中R¹为C₁-C₅直连或支链的烷基。