本发明属于药物化学领域，具体涉及一种伊马替尼的制备方法。
技术背景
伊马替尼(Imatinib)是制备甲磺酸伊马替尼的前体，其在临床上用于治疗各种肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓性细胞白血病，最初由瑞士诺华公司研制成功，并于2001年获得FDA批准上市。2002年FDA又批准了该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
伊马替尼，英文名为imatinib,化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺，结构式如下：
已经公开报道的伊马替尼的制备方法有很多种。
方法1
中国专利200710067344.4以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺为原料，和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶反应制得伊马替尼，此过程中在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境污染也较大，及生产条件需要严格控制，从而造成安全生产的成本增加以及对于环境污染的威胁等。
方法2
中国专利CN1630648A使用3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸甲酯的氨解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼，该方法中存在使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈的缺点，并且由该方法制得的最终产物有10％的异构体，很难纯化。
方法3
US20060223817、US20080103305、WO2008051597、WO2004108699等采用下如下方 法或类似方法来制备伊马替尼。
上述方法中存在的共同缺点是纯度大多为97～98％，对氯化亚砜(SOCl2)以及有机碱的需求量大且没有进行处理，对环境污染。
方法4
WO03066613采用如下方法制备伊马替尼。
方法4的缺点主要是溴化物以及(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶很昂贵，生产成本很高。
方法5
专利CN100347162和CN101735196还报道了一种伊马替尼合成的方法，通过4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶上的氨基(Part A)与3-溴-4-甲基苯胺(Part B)发生溴代反应，生成的中间体(V)与哌嗪苯甲酸(Part C)反应生成伊马替尼(I)。
上述方法的缺点在于4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶等原料来源困难、溴代副反应的存在及三乙基铝等金属偶联试剂的应用，增加了工业化的难度。
方法6
专利WO2010/14022报道了如下的伊马替尼的制备方法。
该方法的缺点是反应时间长，温度高，后处理复杂，难以实现工业化。
基于以上所述内容，有必要寻求种工艺简洁、条件温和、高收率、低污染和低成本的新的伊马替尼的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的伊马替尼的制备方法，该制备方法工艺简洁、条件温和、高收率、低污染、低成本，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种伊马替尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺为原料，在有机溶剂中，加入磷酸钾、1,10-菲罗啉和碘化亚铜进行室温反应，经后处理得到伊马替尼。合成路线如下：
所述的N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的摩尔当量比为1:1～1:2.5，优选1:1～1:1.5；N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与磷酸钾的摩尔当量比为1:2～1:5,优选1:2～1:2.5；N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与1,10-菲罗啉的摩尔当量比为1:0.02～1:0.1，优选1:0.03～1:0.0.06；N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与碘化亚铜的摩尔当量比为1:0.01～1:0.1，优选1:0.01～1:0.06。
所述的有机溶剂是四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者苯或者甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺 或者二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃。
所述的反应时间为3～8小时，优选为4～6小时。
所述的后处理方法是：把反应液过滤，滤液倒入水中，析出固体，过滤，干燥得到伊马替尼。
所述的N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物4)可参考专利WO2006/41773和WO2010/14022制得，合成路线如下：
所述的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物5)可参考文献“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,1,249-255”制得，合成路线如下：
相比现有技术，本发明的优点在于避免使用高污染的试剂如氯化亚砜或者三氯氧磷等，对反应底物分子结构上引入了碘，并结合使用适当的催化剂和配体，显著降低了反应能垒，因而反应在室温下就可以进行，故实现了一种在温和条件下，低能耗、低成本、高收率、产品纯度高，可达99％以上的伊马替尼的制备方法，适合工业化放大生产。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
把5g(12.9mmol)N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与3.6g(15.5mmol)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺加入到90ml干燥四氢呋喃中，再分别加入5.5g(25.8mmol)磷酸钾、0.12g(0.65mmol)1,10-菲罗啉和0.13g(0.65mmol)碘化亚铜，在氩气气氛中进行室温搅拌，反应4小时后，TLC点板检测反应完全，过滤反应液，把滤液倒入 200ml水中，析出固体，过滤，分别用水和乙腈洗涤滤饼，50℃减压真空干燥，得到浅黄白色固体伊马替尼5.8g,收率为92％,HPLC纯度99.4％。
实施例2
把25g(64.4mmol)N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与21.0g(90.2mmol)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺加入到90ml 1,4-二氧六环中，再分别加入27g(127.3mmol)磷酸钾、0.62g(3.2mmol)1,10-菲罗啉和0.13g(0.65mmol)碘化亚铜，在氩气气氛中进行室温搅拌，反应6小时后，TLC点板检测反应完全，过滤反应液，把滤液倒入200ml水中，析出固体，过滤，分别用水和乙腈洗涤滤饼，50℃减压真空干燥，得到浅黄白色固体伊马替尼26.6g,收率为83.7％,HPLC纯度99.0％。
ES-MS m/z＝494[M+H+]。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):10.21(s,1H,NH),9.28(d,1H,4J＝1.8Hz)，8.87(s,1H,NH),8.77(dd,1H,3J＝4.7,4J＝1.5Hz),8.52(d,1H,3J＝6.9Hz),8.47(m,1H),8.05(d,1H,4J＝1.9Hz),7.83(d,2H,3J＝8.2Hz),7.47～7.38(m,5H),7.15(d,1H,3J＝8.31Hz),3.49(s，2H),2.29(bs，8H),2.18(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3)。