一种奈妥皮坦游离碱的晶型A及其制备方法与流程

本发明涉及包含2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的新晶型A、药物组合物及其制备方法，属于化学医药领域。
背景技术：
：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺，药品通用名奈妥吡坦，是罗氏开发的后许可给瑞士赫尔森公司，该药物是一种神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂，能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。NK-1受体拮抗剂是近年来开发的新一代止吐药物，大脑中枢内的P物质参与了致吐过程，P物质通过NK-1受体发挥作用，NK-1受体拮抗剂可阻断P物质从而起到止吐效果。目前FDA已经于2014年10月10日批准奈妥吡坦和帕洛诺司琼(Netupitant-Palonosetron)组成的复方药物，用于治疗与癌症化疗相关的恶心和呕吐。目前没有关于该药物的晶型专利报道。药物的晶型研究及其固态表征在制药行业意义重大，同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。考虑到固体形式的变化可能影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对加工、配制、稳定性和生物利用度、以及其他重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化学物的固体形式的制备和选择是复杂的。潜在的药物固体包括结晶固体和无定型固体。无定型固体的特征是缺乏长距离的结构次序，而结晶固体的特征是结构周期性。药物固体的所需类别取决于具体应用，有时基于增强的溶出度特征选择无定型固体，而结晶固体可能因为物理或化学稳定性等性质而适合需要。因此药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的作用。技术实现要素：本发明第一方面提供了一种如式I所示的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的结晶，将其命名为晶型A，其特征在于在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角约4.6±0.2°、8.5±0.2°、11.5±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、14.9±0.2°、16.8±0.2°和17.4±0.2°处有特征峰。更进一步，本发明提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A，其X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1一致。更进一步，本发明提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A，其示差扫描量热法(DSC)分析结果显示，在约163±2℃处有特征吸热峰。本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A。更进一步，所述的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A纯度不小于99.5％。本发明第三方面提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A的制备方法。更进一步，所述的晶型A的制备方法，包括将2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺，用烷烃溶剂溶解后再低温析出晶型A。更进一步，所述的烷烃溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中一种或其混合溶剂；更优选的是正庚烷。更进一步，所述的晶型A的制备方法，包括将2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐和无机碱反应，析出晶型A。更进一步，所述的晶型A的制备方法，包括将2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐和无机碱、水混合，搅拌析出晶型A。更进一步，所述的晶型A的制备方法，包括将2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐的甲醇溶液和无机碱、水混合，搅拌析出晶型A。更进一步，所述的无机碱包括碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐或氨，更优选为氢氧化钠或氨。附图说明图1为2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A的XRPD谱图。图2为2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A的DSC谱图。图3为2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱的晶型A的红外谱图。具体实施方式：为进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。本发明所述的奈妥吡坦游离碱晶型A，在使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表1所示：表12θ相对强度4.6186.8％8.47100％11.5150.4％13.1637.1％13.7529.3％13.9830.6％14.1417.9％14.8328.1％14.9227.8％16.8066.0％17.4449.2％实施例1：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱晶型A的制备。向5L反应瓶中加入209g甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-胺,845mL二氯甲烷，182g二异丙基乙胺，搅拌溶解，降温至0℃～10℃。控制温度在0℃～10℃，滴加(3,5-二三氟甲基苯基)-异丁酰氯的二氯甲烷溶液。滴毕，在0℃～10℃保温反应2小时。升温至15℃～25℃，向体系滴加620mL饱和碳酸氢钠溶液。用1.5L二氯甲烷萃取两次，分液，合并二氯甲烷有机相，用无水硫酸钠干燥后，抽滤。将有机相蒸去二氯甲烷，浓缩得油状物，加入800mL正庚烷溶解，浓缩至体系总体积约500mL，再加入800mL正庚烷，升温至60℃～65℃搅拌溶解，然后降温至0℃～5℃，析出大量固体。抽滤，烘干得302g类白色固体。收率74％，纯度99.6％。LC-MS:579[M+1]+、熔点159-160℃。实施例2：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱晶型A的制备向500mL四口瓶中加入150mL甲醇，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐，搅拌至溶解。向体系滴加30mL7M氨的甲醇溶液。再向体系滴入600mL水，渐渐析出大量白色固体。抽滤，烘干得25g白色固体，收率94％，纯度99.7％。LC-MS:579[M+1]+、熔点160-162℃。实施例3：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱晶型A的制备向500mL四口瓶中加入150mL甲醇，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐，搅拌至溶解。将配好的甲醇溶液滴入600mL1.5％氢氧化钠水溶液中，析出大量白色固体。抽滤，烘干得25g白色固体，收率94％，纯度99.7％。LC-MS:579[M+1]+、熔点160-162℃。实施例4：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺游离碱晶型A的制备向1000mL四口瓶中加入30mL25％的氨水，600mL水，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐，搅拌2小时。抽滤，烘干得26g白色固体，收率98％，纯度99.8％。LC-MS:579[M+1]+、熔点161-163℃。实施例5：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡 啶-3-基]-异丁酰胺游离碱晶型A的制备向1000mL四口瓶中加入600mL1.5％氢氧化钠水溶液，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺二盐酸盐，搅拌2小时。抽滤，烘干得26g白色固体，收率98％，纯度99.8％。LC-MS:579[M+1]+、熔点161-163℃。对本发明提供的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺的晶型A进行稳定性研究。在加速稳定性条件下(温度40℃，湿度75％)放置6个月，分别于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月进行HPLC检测，检测结果如表2所示。结果表明，晶型A在40℃，湿度75％条件下很稳定，没有发生分解或转晶。表2本发明提出的一种2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺的新晶型A、药物组合物及其制备方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺的新晶型A、药物组合物及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。当前第1页1 2 3