本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。
背景技术：
Hh信号通路在胚胎发育、组织形成时的细胞识别、增殖及成人中的干细胞维持、组织修复和再生等众多生理过程起到重要作用。
通常，成人中表达并不活泼。Hh信号通路的每一个关键成分的变化均可能导致通路的异常激活，诱导肿瘤的发生，已报道的有皮肤癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌等。Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌研究的热点。
维莫德吉(Vismodegib)的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genetech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。
2012年，美国食品与药品监督管理局批准其提前上市用于治疗反复发作局部晚期基底细胞癌或者无法用手术治疗或放射治疗的转移性基底细胞癌。这是有史以来第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。
对于维莫德吉(Vismodegib)的制备，原研专利WO 2006028958公开的相关路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
路线四：
以上传统方法中最关键的2-苯基吡啶结构的合成，均使用钯催化的偶联反应。使用的钯试剂后处理不易除去，且使用正丁基锂、有机锡试剂等危险或剧毒的试剂。使用的偶联反应对无水无氧等环境要求高，不利于工业生产。利用苯乙酮与1,3-丙二胺经氧气氧化成吡啶环得到2-苯基吡啶的结构的新型方式没有报道。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法。
本发明的技术方案如下：
2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法，包括：
以式Ⅰ化合物为原料，制备式Ⅲ化合物；
然后，式Ⅲ化合物与1,3-丙二胺氧化成环得到式Ⅳ化合物；
最后，式Ⅳ化合物与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应得到式Ⅴ化合物；
其中，以间氨基苯乙酮与2-氯-4-甲砜基苯甲酸为起始原料，通过缩合反应，与1,3-丙二胺氧化成环反应制备式Ⅳ化合物；
一种优选的制备式Ⅳ化合物的方法，包括以间氨基苯乙酮与2-氯-4-甲砜基苯甲酸为起始原料通过缩合反应，再与1,3-丙二胺氧化成环反应制备而得。
根据本发明优选的，2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法，包括如下步骤：
将2-氯-4-甲砜基苯甲酸(I)溶于第一种溶剂中，室温下滴加酰化试剂及少量N，N-二甲基甲酰胺，加热回流反应4-8小时；除去多余的酰化试剂和溶剂；然后将产物溶于第二种溶剂中，滴加间氨基苯乙酮(II)的溶液，再加入碱，室温反应6-12小时，经萃取、水洗、干燥后经柱层析得到N-(3-苯乙酰基)-2-氯-4-甲砜基苯甲酰胺(III)；
N-(3-苯乙酰基)-2-氯-4-甲砜基苯甲酰胺(III)溶于第三种溶剂中，加入第一种铜催化剂、酸、1,3-丙二胺，然后加热至100-130℃，在氧气环境下反应12-48小时，经碱洗、萃取、水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺(IV)；
2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺(IV)溶于第四种溶剂中，加入第二种铜催化剂和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，加热至100-120℃，反应6-12小时，经萃取、水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(V)。
进一步优选的，
所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜。
所述的第一种溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
所述的第二种溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
所述的起始底物I、酰化试剂、反应物II、碱的摩尔比为1：(2-10)：(0.95-1.0)：(1.0-3.0)；底物I与第一种溶剂、第二种溶剂的质量体积比为1：(30-50)：(30-60)。
所述的酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸，优选对甲苯磺酸、苯甲酸、甲烷磺酸。
所述的第三种溶剂选自正己醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
所述的第一种铜催化剂选自氯化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜、硝酸铜和三氟甲磺酸铜，优选溴化亚铜、三氟甲磺酸铜。
所述的中间体III、1,3-丙二胺、第一种铜催化剂、酸的摩尔比为1：(3-5)：(0.05-0.2)：(0.2-1.0)；中间体III与第三种溶剂的质量体积比为1:(10-30)。
所述的第二种铜催化剂选自氯化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酸铜，优选氯化铜、乙酸铜。
所述的第四种溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
所述的中间体IV与N-氯代丁二酰亚胺、第二种铜催化剂的摩尔比为1:(1-3):(0.1-0.5)；中间体IV与第四种溶剂的质量体积比为1：(10-30)。
本发明的技术特点及有益效果
1、本发明以间氨基苯乙酮与2-氯-4-甲砜基苯甲酸为起始原料，而现有技术大多使用的是3-卤素-4-氯硝基苯，同样纯度的间氨基苯乙酮成本为3-卤素-4-氯硝基苯的1/3左右，并且使用的铜催化剂相对现有技术使用的钯催化剂价格相对低廉，因此可显著降低成本。
2、传统方法中Negishi偶联使用有机锌试剂，制备有机锌试剂需用正丁基锂，需在严格无水、无氧条件下进行反应。同样，Stille偶联反应，此步骤需使用有机锡试剂，制备有机锡试剂需使用钯催化剂或者正丁基锂，且需在严格无水无氧条件下进行反应。苛刻的反应条件为生产上带来困难。本发明方法中使用苯乙酮与1,3-丙二胺而不是偶联反应构建苯基吡啶结构，对无水无氧等环境要求低，操作简便。
3、传统方法中使用危险的正丁基锂、剧毒的锡试剂及不易除去的钯试剂，对于生产的安全及环境的保护不利。本发明反应中不使用危险及剧毒试剂，不使用钯试剂，更适用于工业生产，环境友好。
4、本发明通过特定的反应条件及用量配比的选择等，使得目标产物维莫德吉收率较高，达到50％左右，纯度可达到99％以上。
综上所述，本发明具有原料价廉易得、操作简单、环境友好、不使用钯催化剂、收率高、纯度高等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域的技术人员更好的理解本发明，但并不对本发明做任何限制。
实施例1：
N-(3-苯乙酰基)-2-氯-4-甲砜基苯甲酰胺(III)的制备：
在50ml的圆底烧瓶中，将2-氯-4-甲砜基苯甲酸(0.71g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，室温下滴加氯化亚砜(1ml,12mmol)，并滴加6滴N,N-二甲基甲酰胺，加热至回流，反应6小时。旋蒸除去多余的氯化亚砜和二氯甲烷，加入四氢呋喃(20ml)溶解，室温下滴加间氨基苯乙酮(0.40g,3.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴加完后再加入三乙胺(700μl,5.0mmol),室温反应6小时。反应完毕后旋蒸浓缩、水洗、乙酸乙酯萃取、干燥后经柱色谱分离纯化得到N-(3-苯乙酰基)-2-氯-4-甲砜基苯甲酰胺(III)1.02g，收率96.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.90(s,1H),8.31(t,J＝1.8Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.92(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),3.36(s,3H),2.59(s,3H).
实施例2：
2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺(IV)的制备：
将N-(3-苯乙酰基)-2-氯-4-甲砜基苯甲酰胺(III)(49.7mg，0.14mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)中，加入溴化亚铜(2.1mg,0.014mmol)、水合对甲苯磺酸(16.5mg，0.084mmol)，分次加入1,3-丙二胺(60μl，0.70mmol)，加热至120℃，氧气环境下搅拌反应36小时。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠中和、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤、干燥后经柱色谱分离纯化得到2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺(IV)35.2mg，收率为64.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝6.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.77(m,3H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(m,1H),3.08(s,3H).
实施例3：
2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(V)的制备：
将2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺(IV)(100.0mg,0.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS,35.9mg,0.26mmol),氯化铜(7.2mg,0.052mmol)，加热至120℃反应3小时，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS,35.1mg,0.26mmol)。反应完毕后乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、干燥，经柱色谱分离纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(V)86.8mg，收率为79.7％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.71(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(dd,J＝13.7,7.4Hz,2H),7.74(d,J＝9.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(m,1H),3.35(s,3H).
MS：421.0245([M+H]+)；纯度99.10％.
以上所述，仅是本发明的实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改、等同变化与修饰，均属于本发明的保护范围。