本发明涉及稠合的五环咪唑衍生物类别和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的取代的稠合五环苯并咪唑衍生物及其类似物。具体地，本发明涉及6,7-二氢-7,14-桥亚甲基(methano)苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛(diazocin)-5(14h)-酮衍生物及其类似物。
这些化合物是tnfα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性和自身免疫性障碍、神经学障碍和神经变性障碍、疼痛和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤学障碍的治疗中。
tnfα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(tnf)超级家族的蛋白质的原型成员。tnf超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定tnf超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，tnfα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为tnfr1和tnfr2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节tnfα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人tnfα与其受体的结合而起作用。典型的大分子tnfα抑制剂包括抗-tnfα抗体；和可溶性tnfα受体融合蛋白。商购可得的抗-tnfα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗
tnf超家族成员(包括tnfα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，m.g.tansey和d.e.szymkowski,drugdiscoverytoday,2009,14,1082-1088；和f.s.carneiro等人,j.sexualmedicine,2010,7,3823-3834)。
根据本发明的化合物是人tnfα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫和炎症性障碍；神经学障碍和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
国际专利申请wo2013/186229a1、wo2014/009295a1和wo2014/009296a1涉及稠合的咪唑衍生物，它们是tnfα的信号传递的调节剂。
于2015年6月18日公开的国际专利申请wo2015/086525和wo2015/086526涉及稠合的三环咪唑衍生物，它们是tnfα的信号传递的调节剂。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的稠合的五环咪唑衍生物的精确结构类别。
本发明提供了式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐：
其中
-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-co-n(rf)-、-n(rf)-so2-、-so2-n(rf)-、-s(o)(nrf)-、-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-s-ch2-、-so-ch2-、-so2-ch2-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-ch2-n(rg)-、-s(o)(nrf)-ch2-、-ch2-s(o)(nrf)-、-n(rf)-c(s)-、-n＝s(o)(ch3)-、-o-c(＝ch2)-或-s(＝n-cn)-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
z代表亚甲基；
e代表选自式(ea)、(eb)和(ec)的稠合杂芳族环系，
其中星号(*)代表e与分子的剩余部分的连接点；
r1代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ora、-sra、-sora、-so2ra、-nrbrc、-nrccord、-nrcco2rd、-nhconrbrc、-nrcso2re、-cord、-co2rd、-conrbrc、-so2nrbrc或-s(o)(n-rb)re；或c1-6烷基、c3-7环烷基、c4-7环烯基、芳基、芳基(c1-6)烷基、c3-7杂环烷基、c3-7杂环烯基、杂芳基、杂芳基(c1-6)烷基、(c3-7)杂环烷基(c1-6)烷基-芳基-、(c3-7)环烷基-杂芳基-、(c3-7)环烷基(c1-6)烷基-杂芳基-、(c4-7)环烯基-杂芳基-、(c4-9)二环烷基-杂芳基-、(c3-7)杂环烷基-杂芳基-、(c3-7)杂环烷基(c1-6)烷基-杂芳基-、(c3-7)杂环烯基-杂芳基-、(c4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(c4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或r1代表(c3-7)杂环烯基-芳基-，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
r2代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ora；或任选地被一个或多个取代基取代的c1-6烷基；
r3和r4独立地代表氢、卤素或三氟甲基；或任选地被一个或多个取代基取代的c1-6烷基；
r5和r8独立地代表氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ora或c1-6烷基磺酰基；或任选地被一个或多个取代基取代的c1-6烷基；
r6和r7独立地代表氢、卤素、三氟甲基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；
r12代表氢或c1-6烷基；
ra代表c1-6烷基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、芳基、芳基(c1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
rb和rc独立地代表氢或三氟甲基；或c1-6烷基、c3-7环烷基、c3-7环烷基(c1-6)烷基、芳基、芳基(c1-6)烷基、c3-7杂环烷基、c3-7杂环烷基(c1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
rb和rc与它们二者所连接的氮原子一起代表选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、
rd代表氢；或c1-6烷基、c3-7环烷基、芳基、c3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
re代表c1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
rf代表氢；或c1-6烷基、c3-7环烷基或c3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
rg代表氢；或c1-6烷基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、-co-(c1-6)烷基或-so2-(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或rg代表-co-(c3-7)杂环烷基、-so2-(c3-7)环烷基、-so2-(c3-7)杂环烷基、-so2-芳基或-so2-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或rg代表杂芳基或(c2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明也提供了用在治疗中的如上定义的式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明还提供了用于治疗和/或预防被指示施用tnfα功能调节剂的障碍的如上定义的式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的如上定义的式(i)的化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(i)的化合物、或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防被指示施用tnfα功能调节剂的障碍。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(i)的化合物、或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍。
本发明也提供了一种用于治疗和/或预防被指示施用tnfα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(i)的化合物、或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经学障碍或神经变性障碍、疼痛或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤学障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐。
当将以上式(i)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。在本说明书中在下文中进一步描述了式(i)的化合物的每个特定基团的合适取代基。
本发明在它的范围内包括以上式(i)的化合物的盐。就药用而言，式(i)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,p.h.stahl和c.g.wermuth编,wiley-vch,2002。
本发明在它的范围内包括以上式(i)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通有机溶剂或水形成。
本发明在它的范围内还包括以上式(i)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见pharmaceuticalsaltsandco-crystals,j.wouters和l.quere编,rscpublishing,2012)。
本发明在它的范围内包括以上式(i)的化合物的n-氧化物。根据本发明的n-氧化物的特定例子包括在实施例中举例说明的嘧啶n-氧化物和吡啶n-氧化物。本文中使用的术语“烷基”表示脂族烃基，其可以是直链或支链且可以包含1-20个链碳原子，适当地1-15个链碳原子，更适当地1-10个链碳原子。可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链c1-6烷基，例如c1-4烷基。示例性的烷基包括甲基和乙基和直链或支链丙基、丁基和戊基。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。衍生出的表述诸如“c1-6烷氧基”、“c1-6烷硫基”、“c1-6烷基磺酰基”和“c1-6烷基氨基”有待相应地解释。
本文中使用的术语“c3-7环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-7个碳原子的单价基团。合适的c3-7环烷基可以包含其苯并稠合的类似物。示例性的c3-7环烷基包括环丙基、环丁基、苯并环丁烯基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“c4-9二环烷基”表示从饱和二环烃衍生出的4-9个碳原子的单价基团。本文中使用的术语“c4-7环烯基”表示从部分不饱和单环烃衍生出的4-7个碳原子的单价基团。示例性的c4-7环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文中使用的术语“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。示例性的芳基包括苯基。
示例性的芳基(c1-6)烷基包括苄基、苯基乙基和苯基丙基。
本文中使用的术语“c3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。示例性的杂环烷基包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吡咯烷基、吲哚啉基、二氢异吲哚啉基、异吲哚啉基、
本文中使用的术语“c3-7杂环烯基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的单不饱和的或多不饱和的单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。示例性的杂环烯基包括噻唑啉基、咪唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基和1,2-二氢嘧啶基。本文中使用的术语“c4-9杂二环烷基”表示如本文中定义的c4-9二环烷基，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。示例性的杂二环烷基包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷基。示例性的杂二环烷基另外包括3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基。
本文中使用的术语“c4-9螺杂环烷基”表示含有4-9个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和二环环系，其中所述两个环通过一个共同原子连接。示例性的螺杂环烷基包括5-氮杂螺[2.3]己烷基、5-氮杂螺-[2.4]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷基。
本文中使用的术语“杂芳基”代表具有单环或多个稠合环的5-14个碳原子的芳族碳环基团，其中所述碳原子中的一个或多个已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。示例性的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、2,3-二氢-1h-异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、
本文中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴原子。
当式(i)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(i)的化合物可以作为互变异构体存在，例如
根据本发明的互变异构体的一个示例性例子是2-氧代-(1h)-吡啶基，它是2-羟基-吡啶基的互变异构体。
根据本发明的互变异构体的另一个示例性例子是2-氧代-(1h)-嘧啶基，它是2-羟基-嘧啶基的互变异构体。
根据本发明的化合物的一个特定子类是式(ia)的化合物的子类、或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐，
其中e、z、-x-q-、r5、r6、r7r8和r12如上面所定义。
应当理解，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子存在，优选1h。类似地，作为例子，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12c、13c或14c原子存在，优选12c。
通常，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-co-n(rf)-、-n(rf)-so2-、-so2-n(rf)-、-s(o)(nrf)-、-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-s-ch2-、-so-ch2-、-so2-ch2-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-ch2-n(rg)-、-s(o)(nrf)-ch2-、-ch2-s(o)(nrf)-、-n(rf)-c(s)-、-n＝s(o)(ch3)-、-o-c(＝ch2)-或-s(＝n-cn)-，所述基团中的任一个可以被一个或多个取代基取代。
更通常地，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-co-n(rf)-、-n(rf)-so2-、-so2-n(rf)-、-s(o)(nrf)-、-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-s-ch2-、-so-ch2-、-so2-ch2-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-ch2-n(rg)-、-s(o)(nrf)-ch2-、-ch2-s(o)(nrf)-或-n(rf)-c(s)-。
典型地，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-c(o)-o-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-co-n(rf)-、-n(rf)-so2-、-so2-n(rf)-、-s(o)(nrf)-、-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-s-ch2-、-so-ch2-、-so2-ch2-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-ch2-n(rg)-、-s(o)(nrf)-ch2-或-ch2-s(o)(nrf)-。
在第一个实施方案中，-x-q-代表-o-。在第二个实施方案中，-x-q-代表-o-c(o)-。在根据本发明的第三个实施方案中，-x-q-代表-c(o)-o-。在第四个实施方案中，-x-q-代表-o-c(ch-cn)-。在第五个实施方案中，-x-q-代表-s-。在第六个实施方案中，-x-q-代表-so-。在第七个实施方案中，-x-q-代表-so2-。在第八个实施方案中，-x-q-代表-n(rg)-。在第九个实施方案中，-x-q-代表-n(rf)-co-。在第十个实施方案中，-x-q-代表-co-n(rf)-。在第十一个实施方案中-x-q-代表-n(rf)-so2-。在第十二个实施方案中，-x-q-代表-so2-n(rf)-。在第十三个实施方案中，-x-q-代表-s(o)(nrf)-。在第十四个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-ch2-。在第十五个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-o-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-o-ch2-。在第十六个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-o-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-o-。在第十七个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-s-ch2-。在该实施方案的一个方面，x-q-代表-s-ch2-。在第十八个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-so-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-so-ch2-。在第十九个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-so2-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-so2-ch2-。在第二十个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-s-。在该实施方案的一个方面，x-q-代表任选地被取代的-ch2-s-。在第二十一个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-so-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-so-。在第二十二个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-so2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-so2-。在第二十三个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-n(rg)-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-n(rg)-ch2-。在第二十四个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-n(rg)-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-n(rg)-。在第二十五个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-s(o)(nrf)-ch2-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-s(o)(nrf)-ch2-。在第二十六个实施方案中，-x-q-代表任选地被取代的-ch2-s(o)(nrf)-。在该实施方案的一个方面，-x-q-代表-ch2-s(o)(nrf)-。在第二十七个实施方案中，-x-q-代表-n(rf)-c(s)-。在第二十八个实施方案中，-x-q-代表-n＝s(o)(ch3)。在第二十九个实施方案中，-x-q-代表-o-c(＝ch2)-。在第三十个实施方案中，-x-q-代表-s(＝n-cn)-。在-x-q-上的典型取代基包括卤素、(c1-6)烷基和羧基。在-x-q-上的另外取代基包括三氟甲基。在-x-q-上的其它取代基包括(c2-6)烷基羰基、(c2-6)烷氧基羰基和羟基(c1-6)烷基。
在-x-q-上的取代基的特定例子包括氟、甲基、羧基、三氟甲基、甲基羰基、氘代甲基、乙氧基羰基、羟基异丙基和羟基甲基。
在-x-q-上的合适取代基包括氟、甲基和羧基。
适当地，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-；或-n(rg)-、-n(rf)-co-、-n(rf)-so2-、o-ch2-、-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-n(rf)-c(s)-、-n＝s(o)(ch3)-、-o-c(＝ch2)-或-s(＝n-cn)-，所述基团中的任一个可以任选地被取代。
具体地，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、-so2-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-n(rg)-ch2-或-n(rf)-c(s)-，所述基团中的任一个可以任选地被取代。
适当地，-x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-o-c(ch-cn)-、-n(rg)-、-n(rf)-co-、-n(rg)-ch2-或-n(rf)-c(s)-。
典型地，-x-q-代表-n(rf)-c(o)-、-o-c(o)-或-o-c(ch-cn)-。
适当地，-x-q-代表-n(rf)-c(o)-。
通常，z代表亚甲基。
通常，e代表式(ea)的稠合杂芳族环系或式(eb)的稠合杂芳族环系。
在根据本发明的第一个实施方案中，e代表式(ea)的稠合杂芳族环系。
在根据本发明的第二个实施方案中，e代表式(eb)的稠合杂芳族环系。
在根据本发明的第三个实施方案中，e代表式(ec)的稠合杂芳族环系。
根据本发明的化合物的特定子类包括式(ib)、(ic)和(id)的化合物。
其中-x-q-、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r12如上面所定义。
根据本发明的化合物的特定子类包括式(ib)和(ic)的化合物，其中-x-q-、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r12如上面所定义。
根据本发明的化合物的一个特定子类是式(ib)的化合物的子类，其中-x-q-、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r12如上面所定义。
根据本发明的化合物的另一个特定子类是式(ic)的化合物的子类，其中-x-q-、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r12如上面所定义。
通常，r1代表氢、卤素或氰基；或芳基、c3-7杂环烷基、杂芳基、(c3-7)环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基、(c4-9)二环烷基-杂芳基、(c4-9)杂二环烷基-杂芳基-、(c4-9)螺杂环烷基-杂芳基-、(c3-7)杂环烯基或(c3-7)杂环烯基-芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，r1代表氢、卤素或氰基；或芳基、c3-7杂环烷基、杂芳基、(c3-7)环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基、(c4-9)二环烷基-杂芳基、(c4-9)杂二环烷基-杂芳基-或(c4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更典型地，r1代表卤素或氰基；或芳基、杂芳基、(c3-7)环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基、(c4-9)杂二环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基、(c3-7)杂环烯基或(c3-7)杂环烯基-芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
甚至更典型地，r1代表卤素或氰基；或芳基、杂芳基、(c3-7)环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基或(c4-9)杂二环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
具体地，r1代表氢、卤素或氰基；或芳基、杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更具体地，r1代表卤素或氰基；或芳基、杂芳基或(c3-7)环烷基-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，r1代表氢；或r1代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，r1代表芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更适当地，r1代表杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。在第一个实施方案中，r1代表氢。
在第二个实施方案中，r1代表卤素。在该实施方案的一个方面，r1代表溴。在该实施方案的另一个方面，r1代表氯。
在第三个实施方案中，r1代表氰基。
在第四个实施方案中，r1代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，r1代表任选地被取代的苯基。
在第五个实施方案中，r1代表任选地被取代的c3-7杂环烷基。在该实施方案的一个方面，r1代表氮杂环丁基。
在第六个实施方案中，r1代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，r1代表任选地被取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，r1代表任选地被取代的吡啶基。
在第七个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c3-7)环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，r1代表任选地被取代的环己基吡唑基-。在该实施方案的第二方面，r1代表任选地被取代的环己基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，r1代表任选地被取代的环丙基嘧啶基-。在该实施方案的第四方面，r1代表任选地被取代的环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第五方面，r1代表任选地被取代的环戊基嘧啶基-。在该实施方案的第六方面，r1代表任选地被取代的环己基嘧啶基-。在该实施方案的第七方面，r1代表任选地被取代的环己基-吡嗪基-。在该实施方案的第八方面，r1代表任选地被取代的环丙基吡啶基。
在第八个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c3-7)-杂环烷基-杂芳基-。在该实施方案的第一方面，r1代表任选地被取代的吡咯烷基吡啶基-。在该实施方案的第二方面，r1代表任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第三方面，r1代表任选地被取代的哌啶基吡啶基-。在该实施方案的第四方面，r1代表任选地被取代的哌嗪基吡啶基-。在该实施方案的第五方面，r1代表任选地被取代的吗啉基吡啶基-。在该实施方案的第六方面，r1代表任选地被取代的硫代吗啉基-吡啶基-。在该实施方案的第七方面，r1代表任选地被取代的二氮杂环庚烷基吡啶基-。在该实施方案的第八方面，r1代表任选地被取代的氧杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第九方面，r1代表任选地被取代的氮杂环丁基嘧啶基-。在该实施方案的第十方面，r1代表任选地被取代的四氢呋喃基嘧啶基-。在该实施方案的第十一方面，r1代表任选地被取代的吡咯烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十二方面，r1代表任选地被取代的四氢吡喃基-嘧啶基-。在该实施方案的第十三方面，r1代表任选地被取代的哌啶基嘧啶基-。在该实施方案的第十四方面，r1代表任选地被取代的哌嗪基嘧啶基-。在该实施方案的第十五方面，r1代表任选地被取代的吗啉基嘧啶基-。在该实施方案的第十六方面，r1代表任选地被取代的硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第十七方面，r1代表任选地被取代的氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十八方面，r1代表任选地被取代的氧氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第十九方面，r1代表任选地被取代的二氮杂环庚烷基嘧啶基-。在该实施方案的第二十方面，r1代表任选地被取代的硫杂二氮杂环庚烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十一方面，r1代表任选地被取代的氧杂环丁基吡嗪基-。在该实施方案的第二十二方面，r1代表任选地被取代的哌啶基吡嗪基-。在该实施方案的第二十三方面，r1代表任选地被取代的四氢吡喃基吡啶基-。在该实施方案的第二十三方面，r1代表(亚氨基)(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十四方面，r1代表(氧代)噻嗪烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十五方面，r1代表(二氧代)噻嗪烷基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十六方面，r1代表被取代的(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十七方面，r1代表被取代的四氢噻吩基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十八方面，r1代表被取代的(二氧代)硫代吗啉基-嘧啶基-。在该实施方案的第二十九方面，r1代表被取代的氮杂环丁基-吡唑基。在该实施方案的第三十方面，r1代表被取代的(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基。在第三十一方面，r1代表被取代的(氧代)硫代吗啉基。
在第九个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c4-9)二环烷基-杂芳基-。
在第十个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c4-9)-杂二环烷基-杂芳基-。在该实施方案的一个方面，r1代表任选地被取代的(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基-。在该实施方案的第二方面，r1代表任选地被取代的(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-。在该实施方案的第三方面，r1代表任选地被取代的(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-。在第四方面，r1代表任选地被取代的(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-。
在第十一个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c4-9)-螺杂环烷基-杂芳基-。
在第十二个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c3-7)杂环烯基。在该实施方案的一个方面，r1代表任选地被取代的1,2-二氢吡啶基。在该实施方案的第二方面，r1代表任选地被取代的1,2-二氢嘧啶基。
在第十三个实施方案中，r1代表任选地被取代的(c3-7)杂环烯基-芳基。在该实施方案的一个方面，r1代表任选地被取代的咪唑基-苯基。
典型地，r1代表氯或氰基；或苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基-吡啶基-、环丁基-嘧啶基、环丁基-吡啶基-、环己基-嘧啶基-、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基-、氮杂环丁基-嘧啶基-、氮杂环丁基-吡啶基、吡咯烷基-吡啶基-、吡咯烷基-苯基-、哌嗪基-吡啶基-、哌嗪基-嘧啶基-、吡唑基-、吗啉基-嘧啶基-、硫代吗啉基-嘧啶基-、(二氧代)硫代吗啉基-嘧啶基-、(氧代)硫代吗啉基-嘧啶基-、氧杂环丁基-吡啶基-、氧杂环丁基-嘧啶基-、咪唑基-苯基、二氮杂环庚烷基-嘧啶基-、(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基-、(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基-、四氢噻吩基-嘧啶基氮杂环丁基-吡唑基-、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-、(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-、四氢吡喃基-嘧啶基、氮杂环丁基、1,2-二氢吡啶基或1,2-二氢嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
具体地，r1代表氢、氯或氰基；或苯基、吡啶基或嘧啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，r1代表嘧啶基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
在r1上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、卤代(c1-6)烷基、氰基、氰基(c1-6)烷基、硝基(c1-6)烷基、c1-6烷基、磷酸酯(c1-6)烷基、(c3-7)环烷基、三氟甲基、三氟乙基、c2-6烯基、羟基、羟基(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、三氟乙氧基、羧基(c3-7)环烷氧基、c1-6烷基硫基、c1-6烷基磺酰基、(c1-6)烷基磺酰基(c1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(c1-6)烷基、c1-6烷基氨基、二(c1-6)烷基氨基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基氨基、n-[(c1-6)烷基]-n-[羟基(c1-6)烷基]氨基、(c2-6)烷基羰基氨基(c1-6)烷基、c1-6烷基磺酰基氨基、n-[(c1-6)烷基]-n-[(c1-6)烷基磺酰基]氨基、二[(c1-6)烷基-磺酰基]氨基、n-[(c1-6)烷基]-n-[羧基(c1-6)烷基]氨基、羧基(c3-7)环烷基-氨基、羧基(c3-7)环烷基(c1-6)烷基氨基、甲酰基、c2-6烷基羰基、(c2-6)烷基-羰基氧基(c1-6)烷基、羧基、羧基(c1-6)烷基、c2-6烷氧基羰基、c2-6烷氧基羰基(c1-6)烷基、吗啉基(c1-6)烷氧基羰基、c2-6烷氧基羰基-亚甲基(methylidenyl)、氨基羰基、氨基磺酰基、(c1-6)烷基硫砜亚胺基(sulphoximinyl)和[(c1-6)烷基][n-(c1-6)烷基]硫砜亚胺基。在r1上的任选取代基的其它例子包括c1-6烷基磷酸酯(phosphate)-c1-6烷基、硫酸酯(sulphate)-c1-6烷基、羧基(c1-6)烷基-羰基氧基-c1-6烷基和磷酸酯-甲氧基-c1-6烷基。在r1上的任选取代基的另一个额外例子包括(c2-6)烷氧基羰基-氨基-c1-6烷基。在r1上的另外任选取代基包括二氟甲基、(c1-6)烷基-亚磺酰基-氨基-、二(c1-6)烷基氨基(c1-6)烷基、二(c1-6)烯基氨基(c1-6)烷基、c1-6烷基磺酰基-氨基-c1-6烷基和四氢呋喃基。
在r1上的任选取代基的示例性例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤素、氰基、氰基(c1-6)烷基、c1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(羟基)(c1-6)烷基、氨基、(氨基)(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、c2-6烷基羰基、c2-6烷氧基羰基、(c2-6)烷氧基羰基-氨基-c1-6烷基、磷酸酯(c1-6)烷基、c1-6烷基硫基、c1-6烷基磺酰基、氧代、(c1-6)烷基硫砜亚胺基、(c1-6)烷基亚磺酰基-氨基-、二(c1-6)烷基氨基(c1-6)烷基、(c2-6)烷基羰基氨基(c1-6)烷基、二(c1-6)烯基氨基(c1-6)烷基、(c2-6)烷基羰基氨基(c1-6)烷基、c1-6烷基磺酰基-氨基-c1-6烷基、四氢呋喃基、硫酸酯(c1-6)烷基和羧基-(c1-6)烷基-羰基氧基-(c1-6)烷基。
在r1上的任选取代基的特定例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：c1-6烷基、三氟甲基、羟基、(羟基)(c1-6)烷基、(氨基)(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、(c2-6)烷氧基羰基-氨基-c1-6烷基、磷酸酯(c1-6)烷基、c1-6烷基磺酰基、氧代和(c1-6)烷基硫砜亚胺基。
在r1上的任选取代基的合适例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：c1-6烷基、羟基、(羟基)(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、磷酸酯(c1-6)烷基、c1-6烷基磺酰基、氧代和(c1-6)烷基硫砜亚胺基。
在r1上的任选取代基的特定例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：(羟基)(c1-6)烷基和(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基。
在r1上的特定取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氯、氟甲基、氟异丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、异丙基、磷酸酯-异丙基、异丙基甲基、环丙基、环丁基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羟基、羟基甲基、羟基异丙基、甲氧基、异丙氧基、甲氧基异丙基、三氟-乙氧基、羧基环丁氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、氧代、氨基、氨基甲基、氨基异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、n-(羟乙基)-n-(甲基)氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、n-甲基-n-(甲基磺酰基)氨基、双(甲基磺酰基)氨基、n-(羧基乙基)-n-(甲基)氨基、羧基环戊基氨基、羧基环丙基甲基氨基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基异丙基、羧基、羧甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基-羰基甲基、乙氧基羰基乙基、吗啉基乙氧基羰基、乙氧基羰基-亚甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羟基
在r1上的任选取代基的适当例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、甲氧基异丙基、磷酸酯-异丙基、(叔丁氧基羰基)氨基-异丙基、氨基异丙基、二甲基氨基异丙基、甲基-磺酰基、甲基硫砜亚胺基、氧代、叔丁氧基羰基、(甲氧基羰基)氨基-异丙基、甲硫基、(叔丁基)亚磺酰基-氨基、氨基、(叔丁基)磺酰基-氨基、甲基磺酰基氨基-异丙基、甲基羰基氨基-异丙基、氟、氰基、氰基异丙基、四氢呋喃基、二(丙烯基)氨基异丙基、硫酸酯-异丙基、羧基-乙基-羰基氧基-异丙基和(羟基)异丁基。
在r1上的任选取代基的示例性例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、三氟甲基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、甲氧基异丙基、磷酸酯-异丙基、(叔丁氧基羰基)氨基-异丙基、氨基异丙基、甲基-磺酰基和甲基硫砜亚胺基。
在r1上的任选取代基的合适例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：甲基、羟基、羟基异丙基、甲氧基、甲氧基异丙基、磷酸酯-异丙基、甲基-磺酰基和甲基硫砜亚胺基。
在r1上的取代基的特定例子包括1、2或3个独立地选自以下的取代基：羟基异丙基和甲氧基异丙基。
在一个特定实施方案中，r1被羟基(c1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，r1被羟基异丙基取代。在该实施方案的一个特定方面，r1被2-羟基丙-2-基取代。
在另一个特定实施方案中，r1被(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基取代。在该实施方案的一个方面，r1被甲氧基异丙基取代。在该实施方案的一个特定方面，r1被2-甲氧基丙-2-基取代。
r1的示例性值包括氯、氰基、甲基磺酰基-苯基、甲基硫砜亚胺基-苯基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、磷酸酯-异丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基、2-氧代-吡啶-(1h)-基、(叔丁氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基-嘧啶基、(甲基磺酰基)(甲基)苯基、(甲基)(羟基异丙基)吡啶基、[(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基](甲基)嘧啶基甲基磺酰基环丙基吡啶基、(二甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(羟基异丙基)(三氟甲基)嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)吡咯烷-吡啶基、(羟基)吡咯烷-吡啶基、(甲氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基磺酰基)哌嗪基-吡啶基、(二甲基氨基)异丙基嘧啶基、(氧代)哌嗪基嘧啶基、(n-甲基)吡唑基、(甲硫基)(甲基)苯基、吗啉基嘧啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)环丁基吡啶基、(氨基)环丁基吡啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、(氨基)氧杂环丁基吡啶基、((叔丁基)磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、(二甲基)咪唑基苯基、(甲基磺酰基)氨基异丙基嘧啶基、甲基羰基氨基异丙基嘧啶基、吡咯烷基-苯基、(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、(氧代)硫代吗啉基嘧啶基、(二氧代)硫代吗啉基嘧啶基、(二氟)(羟基)环己基嘧啶基、(羟基)(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)氧杂环丁基嘧啶基、(甲基磺酰基)氮杂环丁基-2,5-吡唑基、(氧代)(甲基)-1,2-二氢吡啶基、(氧代)-1,2-二氢嘧啶基、(二羟基)(甲基)环己基嘧啶基、氰基异丙基嘧啶基、(氰基)(甲基)氮杂环丁基嘧啶基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-、(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(氧代)(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-、(羟基异丙基)氮杂环丁基、(二氟)氮杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、甲基硫砜胺基(sulphoxyminyl)吡啶基、(二氟甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(四氢呋喃基)(羟基异丙基)嘧啶基、二(丙烯基)氨基异丙基嘧啶基、硫酸酯-异丙基嘧啶基、羧基-乙基-羰基氧基-异丙基-嘧啶基和(羟基)异丁基嘧啶基。r1的具体值包括氯、甲基磺酰基-苯基、甲基硫砜亚胺基-苯基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、磷酸酯-异丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基、2-氧代-吡啶-(1h)-基、(叔丁氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基-嘧啶基、(甲基磺酰基)(甲基)苯基和(甲基)(羟基异丙基)吡啶基。
r1的特定值包括甲基磺酰基-苯基、甲基硫砜亚胺基-苯基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基；磷酸酯-异丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基和2-氧代-吡啶-(1h)-基。
r1的选定值包括羟基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基；甲氧基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基；氨基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-氨基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基；和磷酸酯-异丙基嘧啶基，特别是2-(2-磷酸-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。
在一个实施方案中，r1代表2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。在另一个实施方案中，r1代表2-(2-氨基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。在另一个实施方案中，r1代表2-(2-磷酸-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。
r1的示例性值包括羟基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基和甲氧基异丙基嘧啶基，特别是2-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-嘧啶-5-基。
典型地，r2代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-ora；或任选地被一个或多个取代基取代的c1-6烷基。
适当地，r2代表氢或卤素。
在第一个实施方案中，r2代表氢。在第二个实施方案中，r2代表卤素。在该实施方案的一个方面，r2代表氟。在该实施方案的另一个方面，r2代表氯。在第三个实施方案中，r2代表氰基。在第四个实施方案中，r2代表硝基。在第五个实施方案中，r2代表羟基。在第六个实施方案中，r2代表三氟甲基。在第七个实施方案中，r2代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，r2代表-ora。在第九个实施方案中，r2代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的第一方面，r2代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r2代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r2代表乙基。在该实施方案的第二方面，r2代表被单取代的甲基或被单取代的乙基。
在r2上的任选取代基的典型例子包括c2-6烷氧基羰基。
在r2上的特定取代基的典型例子包括乙氧基羰基。
r2的典型值包括氢、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、-ora、甲基和乙氧基羰基乙基。
r2的具体值包括氢、溴和氟。
r2的特定值包括氢和氟。
通常，r3代表氢、卤素、三氟甲基或c1-6烷基。
典型地，r3代表氢、卤素或c1-6烷基。
在第一个实施方案中，r3代表氢。在第二个实施方案中，r3代表卤素。在该实施方案的一个方面，r3代表氟。在第三个实施方案中，r3代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，r3代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r3代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r3代表乙基。在第四个实施方案中，r3代表三氟甲基。
示例性地，r3代表氢或三氟甲基。
在一个特定实施方案中，r3代表氢。
通常，r4代表氢、卤素、三氟甲基或c1-6烷基。
典型地，r4代表氢、卤素或c1-6烷基。
在第一个实施方案中，r4代表氢。在第二个实施方案中，r4代表卤素。在该实施方案的一个方面，r4代表氟。在第三个实施方案中，r4代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，r4代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r4代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r4代表乙基。在第四个实施方案中，r4代表三氟甲基。
示例性地，r4代表氢或三氟甲基。
在一个特定实施方案中，r4代表氢。
典型地，r5代表卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ora或c1-6烷基磺酰基；或任选地被一个或多个取代基取代的c1-6烷基。
通常，r5代表卤素、-ora、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在第一个实施方案中，r5代表氢。在第二个实施方案中，r5代表卤素。在该实施方案的一个方面，r5代表氯。在该实施方案的第二方面，r5代表氟。在第三个实施方案中，r5代表氰基。在第四个实施方案中，r5代表羟基。在第五个实施方案中，r5代表三氟甲基。在第六个实施方案中，r5代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，r5代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，r5代表-ora。在该实施方案的一个方面，r5代表甲氧基。在第九个实施方案中，r5代表c1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，r5代表甲基磺酰基。在第十个实施方案中，r5代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，r5代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r5代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r5代表乙基。
适当地，r5代表氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
适当地，r5代表氟、甲氧基或二氟甲氧基。
适当地，r5代表二氟甲氧基。
通常，r6代表氢、卤素或三氟甲基。
在第一个实施方案中，r6代表氢。在第二个实施方案中，r6代表卤素。在该实施方案的一个方面，r6代表氯。在该实施方案的第二方面，r6代表氟。在该实施方案的第三方面，r6代表溴。在第三个实施方案中，r6代表三氟甲基。在第四个实施方案中，r6代表c1-6烷基。在该实施方案的第一方面，r6代表c1-4烷基。在该实施方案的第二方面，r6代表c1-3烷基。在该实施方案的第三方面，r6代表c1-2烷基。在该实施方案的一个特定方面，r6代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r6代表乙基。在第五个实施方案中，r6代表c1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定方面，r6代表甲氧基。
具体地，r6代表氢、溴或三氟甲基。
示例性地，r6代表氢或溴。
适当地，r6代表氢。
在第一个实施方案中，r7代表氢。在第二个实施方案中，r7代表卤素。在该实施方案的一个方面，r7代表氯。在该实施方案的第二方面，r7代表氟。在第三个实施方案中，r7代表三氟甲基。在第四个实施方案中，r7代表c1-6烷基。在该实施方案的第一方面，r7代表c1-4烷基。在该实施方案的第二方面，r7代表c1-3烷基。在该实施方案的第三方面，r7代表c1-2烷基。在该实施方案的一个特定方面，r7代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r7代表乙基。在第五个实施方案中，r7代表c1-6烷氧基。在该实施方案的一个特定方面，r7代表甲氧基。
示例性地，r7代表氢或三氟甲基。
适当地，r7代表氢。
通常，r8代表氢、卤素或三氟甲基。
在第一个实施方案中，r8代表氢。在第二个实施方案中，r8代表卤素。在该实施方案的一个方面，r8代表氯。在该实施方案的第二方面，r8代表氟。在第三个实施方案中，r8代表氰基。在第四个实施方案中，r8代表羟基。在第五个实施方案中，r8代表三氟甲基。在第六个实施方案中，r8代表二氟甲氧基。在第七个实施方案中，r8代表三氟甲氧基。在第八个实施方案中，r8代表-ora。在该实施方案的一个方面，r8代表甲氧基。在第九个实施方案中，r8代表c1-6烷基磺酰基。在该实施方案的一个方面，r8代表甲基磺酰基。在第十个实施方案中，r8代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，r8代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r8代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，r8代表未被取代的乙基。在第十一个实施方案中，r8代表三氟甲基。
具体地，r8代表氢、氯或三氟甲基
示例性地，r8代表氢或氯。
适当地，r8代表氢。
通常，r12代表氢或c1-6烷基。
适当地，r12代表氢或甲基。
适当地，r12代表氢。
通常，ra代表c1-6烷基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、芳基、芳基(c1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，rb和rc独立地代表氢或三氟甲基；或c1-6烷基、c3-7环烷基、c3-7环烷基(c1-6)烷基、芳基、芳基(c1-6)烷基、c3-7杂环烷基、c3-7杂环烷基(c1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或者
rb和rc与它们二者所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、
通常，rd代表氢；或c1-6烷基、c3-7环烷基、芳基、c3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，re代表c1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
可以存在于ra、rb、rc、rd或re上或杂环部分-nrbrc上的合适取代基的典型例子包括卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-6烷氧基(c1-6)烷基、c1-6烷基硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(c1-6)烷基、氨基(c1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、c2-6烷基羰基、羧基、c2-6烷氧基羰基、c2-6烷基羰基氧基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、c2-6烷基羰基氨基、c2-6烷基羰基氨基(c1-6)烷基、c2-6烷氧基羰基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、c1-6烷基氨基羰基和二(c1-6)烷基氨基羰基。
可以存在于ra、rb、rc、rd或re上或杂环部分-nrbrc上的具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
适当地，ra代表c1-6烷基、芳基(c1-6)烷基或杂芳基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，ra代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的第一方面，ra代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表甲基。在该实施方案的第二方面，ra代表被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表甲氧基乙基。在第二个实施方案中，ra代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的第一方面，ra代表芳基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表苯基。在该实施方案的第二方面，ra代表被单取代的芳基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表甲基苯基。在第三个实施方案中，ra代表任选地被取代的芳基(c1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，ra代表芳基(c1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表苄基。在第四个实施方案中，ra代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个方面，ra代表杂芳基。在第五个实施方案中，ra代表任选地被取代的杂芳基(c1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，ra代表二氧代异吲哚基丙基。在第六个实施方案中，ra代表c3-7环烷基。在第七个实施方案中，ra代表c3-7杂环烷基。
适当地，ra代表c1-6烷基。示例性地，ra代表甲基。
典型地，rb代表氢；或c1-6烷基、芳基(c1-6)烷基、c3-7杂环烷基或c3-7杂环烷基(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，rb代表氢或c1-6烷基。
在第一个实施方案中，rb代表氢。在第二个实施方案中，rb代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，rb代表甲基。
典型地rc代表氢；或c1-6烷基、c3-7环烷基或c3-7杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，rc代表氢或c1-6烷基。
在第一个实施方案中，rc是氢。在第二个实施方案中，rc代表c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，rc代表甲基。在该实施方案的另一个方面，rc代表乙基。
适当地，rc代表氢或乙基。
可替换地，部分-nrbrc可以适当地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、
杂环部分-nrbrc的具体值包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰基氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-
典型地，rd代表氢；或c1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在rd上的合适取代基的选定例子包括卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氧代、c2-6烷基羰基氧基和二(c1-6)烷基氨基。
在rd上的特定取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲基氨基。
适当地，rd代表氢或c1-6烷基。
在第一个实施方案中，rd代表氢。在第二个实施方案中，rd代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，rd代表c1-6烷基。在第三个实施方案中，rd代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，rd代表苯基。在第四个实施方案中，rd代表任选地被取代的杂芳基。
适当地，rd代表氢或甲基。
典型地，re代表c1-6烷基或芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在re上的合适取代基的选定例子包括c1-6烷基，特别是甲基。
在第一个实施方案中，re代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，re代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，特别是甲基。在第二个实施方案中，re代表任选地被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，re代表苯基。在该实施方案的另一个方面，re代表被单取代的芳基。
适当地，re代表甲基、丙基或甲基苯基。
通常，rf代表氢；或c1-6烷基、c3-6环烷基或c4-6杂环烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，rf代表氢；或c1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
通常，rg代表氢；或c1-6烷基、-co-(c1-6)烷基、-so2-(c1-6)烷基。-co-(c3-7)杂环烷基、-so2-(c3-7)环烷基、-so2-(c3-7)杂环烷基、-so2-芳基、-so2-杂芳基、杂芳基或(c2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更通常地，rg代表氢；或c1-6烷基、-co-(c1-6)烷基、-so2-(c1-6)烷基、-co-(c3-7)杂环烷基、-so2-(c3-7)环烷基、-so2-芳基、-so2-杂芳基、杂芳基或(c2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，rg代表氢；或c1-6烷基、-co-(c1-6)烷基、-so2-(c1-6)烷基、-co-(c3-7)杂环烷基、-so2-(c3-7)环烷基、-so2-(c3-7)杂环烷基、-so2-芳基或-so2-杂芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
令人感兴趣的是，rg代表氢；或c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-6杂环烷基、-co-(c1-6)烷基或-so2-(c1-6)烷基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，rg代表氢、任选地被取代的c1-6烷基、-co-(c1-6)烷基或-so2-(c1-6)烷基。
典型地，在rg上的取代基独立地包括卤素、c1-6烷基、羧基和c1-6烷氧基羰基。在rg上的另外取代基包括三氟甲基、c4-9杂二环烷基、(c1-6烷基)磺酰基、三(c1-6烷基)甲硅烷基氧基、羟基和(c1-6)烷氧基。
适当地，在rf和rg上的取代基独立地包括卤素和c1-6烷基。
在rg上的取代基的特定例子独立地包括甲基、三氟甲基、乙氧基羰基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、甲基磺酰基、(叔丁基)(二-甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟基和甲氧基。
在rf上的取代基的特定例子包括三氟甲基、羧基和羟基。
在第一个实施方案中，rf代表氢。在第二个实施方案中，rf代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，rf代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，rf代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，rf代表乙基。在该实施方案的另一个特定方面，rf代表异丙基。在该实施方案的另一个方面，rf代表氘代甲基。在该实施方案的另一个方面，rf代表被取代的c1-6烷基。在第三个实施方案中，rf代表任选地被取代的c3-6环烷基。在该实施方案的一个方面，rf代表c3-6环烷基。
rf的特定值包括包括氢、甲基、乙基、异丙基、(羧基)甲基、(三氟甲基)甲基、(羟基异丙基)甲基和氘代甲基。
rf的示例性值包括包括氢、甲基、乙基和异丙基。
在第一个实施方案中，rg代表氢。在第二个实施方案中，rg代表任选地被取代的c1-6烷基。在该实施方案的一个方面，rg代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表甲基。在该实施方案的另一个特定方面，rg代表乙基。在该实施方案的另一个特定方面，rg代表异丙基。在第三个实施方案中，rg代表任选地被取代的c3-6环烷基。在该实施方案的一个方面，rg代表c3-6环烷基。在第四个实施方案中，rg代表任选地被取代的-co-(c1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，rg代表-co-(c1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表-co-ch3。在第五个实施方案中，rg代表任选地被取代的-so2-(c1-6)烷基。在该实施方案的一个方面，rg代表-so2-(c1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表-so2-ch3。在第六个实施方案中，rg代表任选地被取代的-co-(c3-7)杂环烷基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表-co-氮杂环丁基。在第七个实施方案中，rg代表任选地被取代的-so2-(c3-7)环烷基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表-so2-环丙基。在第八个实施方案中，rg代表任选地被取代的-so2-(c3-7)杂环烷基。在第九个实施方案中，rg代表任选地被取代的-so2-芳基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表任选地被取代的-so2-苯基。在第十个实施方案中，rg代表任选地被取代的-so2-杂芳基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表任选地被取代的-so2-吡啶基。在第十一个实施方案中，rg代表任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表任选地被取代的嘧啶基。在第十二个实施方案中，rg代表任选地被取代的(c2-6)烷氧基羰基。在该实施方案的一个特定方面，rg代表乙氧基羰基。
rg的示例性值包括包括氢、甲基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮杂环丁基羰基、(甲基磺酰基)氮杂环丁基羰基、吡啶基磺酰基、环丙基磺酰基、(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟乙基、苯基磺酰基、(甲氧基)吡啶基磺酰基、(吡啶-2(1h)-酮)磺酰基、嘧啶基和乙氧基羰基。
rg的选定值包括包括氢、甲基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮杂环丁基羰基、(甲基磺酰基)氮杂环丁基羰基、吡啶基磺酰基、环丙基磺酰基、(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟乙基、苯基磺酰基和(甲氧基)吡啶基磺酰基。
rg的特定值包括包括氢、甲基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基和甲基磺酰基。
rg的具体值包括氢和甲基。
-x-q-的示例性值包括-o-、-o-co-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、so2-、-nh-、-n(co-ch3)-、-n(so2-ch3)-、-n(ch2-co-o-ch2-ch3)-、-n[(co-ch2-(3、7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)]-、-n[co-(氮杂环丁烷-3-基)]-、-n[co-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)]-、-n(ch2-cooh)、-n[(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基]-、-n(so2-吡啶-3-基)-、-n-(so2-环丙基)-、-n(ch3)-ch2-、-n(ch2-ch2-oh)-、-n(so2-苯基)-、-n[so2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)]-、-nh-co-、-n(ch3)-co-、-n(ch2ch3)-co-、-n(ch(ch3)2)-co-、-n(ch2-cooh)-co-、-n(ch2-cf3)-co-、-n(ch2-ch2-oh)-co-、-n(ch2-c(oh)(ch3)2)-co-、-n(cd3)-co-、-nh-ch2--n(ch2-cooh)-ch2-、-nh-ch(cf3)-、-nh-ch(ch3)-、-nh-c(s)-、-n(co-ch3)-ch(ch3)-、-n(so2-ch3)-ch2-、-n(co-ch3)-ch(ch3)-、-n＝s(o)(ch3)-、o-ch(cf3)-、-ch(cooc2h5)-s-、-ch2-s(o)-、-ch2-s(o)2-、-ch(ch(oh)(ch3)2)-s-、-ch(ch2oh)-s-、-o-c(＝ch2)-、-n[s(o)2-(吡啶-1h-2-酮)]、-nh-s(o)2-、-n(嘧啶基)-、-n(cooc2h5)-、-s(＝n-cn)-、-n(so2-ch3)-和-n(c2h5)-co-。
在一个特定实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐：
其中
x-q-代表-o-、-o-c(o)-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-或-so2-；或-n(rg)-、-n(rf)-co-、-n(rf)-so2-、o-ch2-、-、ch2-s-、-ch2-so-、-ch2-so2-、-n(rg)-ch2-、-n(rf)-c(s)-、-n＝s(o)(ch3)-、-o-c(＝ch2)-或-s(＝n-cn)-，所述基团中的任一个可以任选地被取代；
z代表亚甲基；
e代表选自式(ea)和(eb)的稠合杂芳族环系；
其中星号(*)代表e与分子的剩余部分的连接点；
r1代表卤素或氰基；或芳基、杂芳基、(c3-7)环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基-杂芳基、(c4-9)杂二环烷基-杂芳基、(c3-7)杂环烷基、(c3-7)杂环烯基或(c3-7)杂环烯基-芳基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
r2代表氢或卤素；
r3代表氢或三氟甲基；
r4代表氢或三氟甲基；
r5代表卤素、-ora、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
r6代表氢、卤素或三氟甲基；
r7代表氢或三氟甲基；
r8代表氢、卤素或三氟甲基；
r12代表氢或c1-6烷基；
ra代表c1-6烷基；
rf代表氢；或c1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；且
rg代表氢；或c1-6烷基、-co-(c1-6)烷基、-so2-(c1-6)烷基、-co-(c3-7)杂环烷基、-so2-(c3-7)环烷基、-so2-芳基、-so2-杂芳基、杂芳基或(c2-6)烷氧基羰基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
在该实施方案的一个特定方面，本发明提供了式(i)的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐，
x-q-包括-o-、-o-co-、-o-c(ch-cn)-、-s-、-so-、so2-、-nh-、-n(co-ch3)-、-n(so2-ch3)-、-n(ch2-co-o-ch2-ch3)-、-n[(co-ch2-(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)]-、-n[co-(氮杂环丁烷-3-基)]-、-n[co-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)]-、-n(ch2-cooh)、-n[(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基]-、-n(so2-吡啶-3-基)-、-n-(so2-环丙基)-、-n(ch3)-ch2-、-n(ch2-ch2-oh)-、-n(so2-苯基)-、-n[so2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)]-、-nh-co-、-n(ch3)-co-、-n(ch2ch3)-co-、-n(ch(ch3)2)-co-、-n(ch2-cooh)-co-、-n(ch2-cf3)-co-、-n(ch2-ch2-oh)-co-、-n(ch2-c(oh)(ch3)2)-co-、-n(cd3)-co-、-nh-ch2-、-n(ch2-cooh)-ch2-、-nh-ch(cf3)-、-nh-ch(ch3)-、-nh-c(s)-、-n(co-ch3)-ch(ch3)-、-n(so2-ch3)-ch2-、-n(co-ch3)-ch(ch3)-、-n＝s(o)(ch3)-、o-ch(cf3)-、-ch(cooc2h5)-s-、-ch2-s(o)-、-ch2-s(o)2-、-ch(ch(oh)(ch3)2)-s-、-ch(ch2oh)-s-、-o-c(＝ch2)-、-n[s(o)2-(吡啶-1h-2-酮)]、-nh-s(o)2-、-n(嘧啶基)-、-n(cooc2h5)-、-s(＝n-cn)-、-n(so2-ch3)-和-n(c2h5)-co-；
r1代表氯、氰基、甲基磺酰基-苯基、甲基硫砜亚胺基-苯基、(二羟基)(甲基)环丁基嘧啶基、羟基异丙基吡啶基、羟基异丙基嘧啶基、(甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、磷酸酯-异丙基嘧啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基异丙基嘧啶基、2-氧代-吡啶-(1h)-基、(叔丁氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、氨基异丙基嘧啶基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-嘧啶基、(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基-嘧啶基、(甲基磺酰基)(甲基)苯基、(甲基)(羟基异丙基)吡啶基、[(羟基)(三氟甲基)氮杂环丁基](甲基)嘧啶基甲基磺酰基环丙基吡啶基、(二甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(羟基异丙基)(三氟甲基)嘧啶基、(叔丁氧基羰基)(羟基)吡咯烷-吡啶基、(羟基)吡咯烷-吡啶基、(甲氧基羰基)氨基异丙基-嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基磺酰基)哌嗪基-吡啶基、(二甲基氨基)异丙基嘧啶基、(氧代)哌嗪基嘧啶基、(n-甲基)吡唑基、(甲硫基)(甲基)苯基、吗啉基嘧啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)环丁基吡啶基、(氨基)环丁基吡啶基、((叔丁基)亚磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、(氨基)氧杂环丁基吡啶基、((叔丁基)磺酰基氨基)氧杂环丁基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、(二甲基)咪唑基苯基、(甲基磺酰基)氨基异丙基嘧啶基、甲基羰基氨基异丙基嘧啶基、吡咯烷基-苯基、(氧代)二氮杂环庚烷基嘧啶基、(羟基)(甲基)氮杂环丁基-嘧啶基、硫代吗啉基嘧啶基、(氧代)硫代吗啉基嘧啶基、(二氧代)硫代吗啉基嘧啶基、(二氟)(羟基)环己基嘧啶基、(羟基)(氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)(二氧代)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)四氢噻吩基-嘧啶基、(羟基)氧杂环丁基嘧啶基、(甲基磺酰基)氮杂环丁基-2,5-吡唑基、(氧代)(甲基)-1,2-二氢吡啶基、(氧代)-1,2-二氢嘧啶基、(二羟基)(甲基)环己基嘧啶基、氰基异丙基嘧啶基、(氰基)(甲基)氮杂环丁基嘧啶基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基)-嘧啶基-、(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-嘧啶基-、(氧代)(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷基)-嘧啶基-、(羟基异丙基)氮杂环丁基、(二氟)氮杂环丁基嘧啶基、四氢吡喃基嘧啶基、甲基硫砜胺基吡啶基、(二氟甲基)(羟基异丙基)嘧啶基、(四氢呋喃基)(羟基异丙基)嘧啶基、二(丙烯基)氨基异丙基嘧啶基、硫酸酯-异丙基嘧啶基、羧基-乙基-羰基氧基-异丙基-嘧啶基和(羟基)异丁基嘧啶基；
r2代表氢、溴或氟；
r3代表氢或三氟甲基；
r4代表氢或三氟甲基；
r5代表卤素、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
r6代表氢、溴、氯或三氟甲基；
r7代表氢或三氟甲基；
r8代表氢、氯和三氟甲基；
r12代表氢或甲基；
rf代表氢、甲基、乙基、异丙基、(羧基)甲基、(三氟甲基)甲基、(羟基异丙基)甲基或氘代甲基；
rg代表氢、甲基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、(3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)甲基羰基、氮杂环丁基羰基、(甲基磺酰基)氮杂环丁基羰基、吡啶基磺酰基、环丙基磺酰基、(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基、羟乙基、苯基磺酰基、(甲氧基)吡啶基磺酰基、(吡啶-2(1h)-酮)磺酰基、嘧啶基或乙氧基羰基；且
z和e如在所述特定实施方案中所定义。
上面式(ib)的化合物的一个特定子集由式(iib)的化合物及其n-氧化物、及其药学上可接受的盐代表：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和rf如上面所定义。
上面式(iib)的化合物的一个特定子集由式(iib-a)的化合物及其n-氧化物、及其药学上可接受的盐代表：
其中其中r1、r2、r5和rf如上面所定义。
上面式(iib-a)的化合物的一个特定子集由式(iib-ab)的化合物及其n-氧化物、及其药学上可接受的盐代表：
其中，
w代表n或c-h；
r9代表羟基(c1-6)烷基、(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基、氨基(c1-6)烷基或磷酸酯(c1-6)烷基；
r10代表氢或c1-6烷基；且
r2、r5和rf如上面所定义。
在一个实施方案中，w代表n。在另一个实施方案中，w代表c-h。
适当地，r9代表羟基(c1-6)烷基或(c1-6)烷氧基(c1-6)烷基。
示例性地，r9代表羟基异丙基或甲氧基异丙基。
r9的特定值包括2-羟基-丙-2-基和2-甲氧基-丙-2-基。
在一个实施方案中，r9代表羟基异丙基。在该实施方案的一个特定方面，r9代表2-羟基-丙-2-基。
在另一个实施方案中，r9代表甲氧基异丙基。在该实施方案的一个特定方面，r9代表2-甲氧基-丙-2-基。
在另一个实施方案中，r9代表氨基异丙基。在该实施方案的一个特定方面，r9代表2-氨基-丙-2-基。
在另一个实施方案中，r9代表磷酸酯(c1-6)烷基。在该实施方案的一个特定方面，r9代表2-磷酸-丙-2-基。
在一个实施方案中，r10代表氢。在另一个实施方案中，r10代表c1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，r10代表甲基。
示例性地，r10代表氢或甲基。
具体地，r10代表氢。
上面式(iib-ab)的化合物的一个特定子集由式(iib-ab-a)的化合物及其n-氧化物、及其药学上可接受的盐代表：
其中w、rf、r2、r5、r9和r10如上面所定义。
上面式(ib)的化合物的另一个特定子集由式(iic)的化合物及其n-氧化物、及其药学上可接受的盐代表：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和rg如上面所定义。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其共晶。
因此，在一个特定方面，本发明涉及式(i)的化合物，其选自：(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-甲氧基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-(丙烷-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因(benzoxazocin)-5(14h)-酮；(2z)-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-5(14h)-亚基]乙腈；(2e)-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-5(14h)-亚基]乙腈；(7r,14r)和(7s,14s)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并吖辛因-5(6h)-酮；(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛；[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酸；(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-硫酮；(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛；2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇；(7r,14r)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲氧基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(7r,14r)-1,10-二氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮；(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫障碍和炎症性障碍；神经学障碍和神经变性障碍；疼痛和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤学障碍。
炎症性障碍和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。全身性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(sle)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、炎症性肌病(包括多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎)、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(acd)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、
另外的炎症性障碍和自身免疫性障碍包括巩膜炎、大动脉炎(takayasuarteritis)、巨细胞动脉炎巩膜炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、结节病、风湿性多肌痛、轴性脊椎关节炎。神经学障碍和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。tnfα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见j.j.wu等人,jama,2013,309,2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(armd)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎(包括虹膜炎)和角膜炎。
肿瘤学障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性t细胞白血病、慢性髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(cll)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性t细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、malt1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。tnfα功能调节剂还可以用于增加tnf的有效抗癌作用的安全性(参见f.v.hauwermeiren等人,j.clin.invest.,2013,123,2590-2603)。
根据本发明的化合物对于类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节病、轴性脊椎关节炎、青少年特发性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(i)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(i)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
本领域技术人员会明白，存在多种可以通向根据本发明的化合物的合成途径。下述方法的目的在于举例说明这些合成途径中的一些，但是不应当以任何方式解释为对如何制备根据本发明的化合物的限制。
本领域技术人员还会明白，取决于式(i)的化合物的子类，可能存在合成途径的变化。
以上式(i)的化合物可以通过特定方法制备，所述特定方法包括分子内环化或包括式(iii)的中间体的反应，
其中e、z、r5、r6、r7、r8和r12如上面所定义；
x1代表羟基、-sh、ch2-oh、-co2h、-nhrf、-nhrg、-c(o)-nhrf、y或-ch2-y；
q1代表氢、羟基、卤素、氨基、-sri、-co2h、-ch2-y、-co-rj或-ch(oh)-cf3；
y代表合适的离去基团；
rf和rg如上面所定义，
ri代表氢、甲基、-ch-c(o)-o-c2h5或-(ch2)2-c(o)-o-ch2-ch(ch2ch3)[(ch2)3ch3]；且
rj代表氢或甲基。
适当地，y代表卤素或(c1-6)烷基磺酸酯。
适当地，y代表溴或甲基磺酸酯。
适当地，rf和rg代表氢。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有碱(例如氢化钠或碳酸银)存在下式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表离去基团y，例如卤素，优选溴，且q1代表羟基)的分子内环化。
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有碱(例如无机碱诸如碳酸铯)和碘化亚铜存在下、在升高的温度式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表羟基且q1代表离去基团y，例如卤素，优选溴)的分子内环化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-c(ch-cn)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有氰基亚甲基三丁基正膦存在下式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表羟基且q1代表-co2h)的分子内环化。
在升高的温度在合适的溶剂(例如，甲苯)中方便地进行这样的分子内环化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-c(o)-)可以通过上面关于式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-c(ch-cn)-)描述的相同方法制备，随后用碱(例如，氢氧化钾)处理。
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-o-c(o)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有酸(例如无机酸)存在下、在合适的溶剂中式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表羟基且q1代表-co2h)的分子内环化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-c(o)-o-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有亚硫酰氯存在下式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-co2h且q1代表-oh)的分子内环化，或可替换地，根据本领域技术人员已知的方法通过使用合适的偶联剂进行。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-s-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括，根据与在stambulij.等人,j.org.chem.,2009,74,4005-4008中描述的方法类似的方法，在有过渡金属催化剂存在下式(iii)的中间体(其中x1代表-sh且q1代表卤素)的分子内环化。
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-s-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括，在有碱(例如n,n-二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-oh且q1代表-s-(ch2)2-c(o)-o-ch2-ch(ch2ch3)[(ch2)3ch3])与甲磺酰氯反应，以得到对应化合物，其中x1代表甲磺酸酯部分，随后与乙醇钠溶液反应。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-n(rg)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括，根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的过渡金属催化剂存在下，式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-nhrg且q1代表卤素)的分子内环化。
在有乙酸钯(ii)和(±)-2,2’-双(二苯基膦基)1,1’-联萘(binaphthyl)存在下，在有碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如，甲苯)中，在升高的温度，可以方便地实现分子内环化。
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-n(rg)-，且rg代表氢)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1是离去基团y，例如甲基磺酸酯，且q1代表氨基)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：首先根据本领域技术人员已知的方法用合适的保护基(例如叔丁氧基羰基)保护q1的氨基，随后在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中添加合适的碱(例如氢化钠)。
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n(rg)-，且rg代表-co-(c3-7)杂环烷基)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-nhrg，其中rg如上面所定义，且q1代表卤素)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中，在升高的温度，加入合适的碱(例如乙酸铯)和碘化亚铜。式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n(rg)-，且rg分别代表(c2-6)烷氧基羰基、杂芳基-so2-杂芳基或-so2-芳基)可以通过上文关于rg代表-co-(c3-7)杂环烷基描述的方法类似的方法制备。
式(i)的化合物(其中r12代表氢或甲基，-x-q-代表-n(rf)-c(o)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有一氧化碳和过渡金属催化剂存在下式(iii)的中间体(其中r12代表氢或甲基，x1代表-nhrf且q1是卤素，优选氯)的分子内环化。
所述反应如下方便地进行：在升高的温度，例如100℃或150℃，和在升高的一氧化碳压力下，在合适的溶剂(例如，环状醚诸如1,4-二
在以上反应中使用的过渡金属催化剂适当地选自二氯[双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)、[双(二苯基膦基)呫吨]钯(ii)和2,2-二氯-1,1,3,3-四环己基-1λ5,3λ5钯环己烷(palladacyclohexane)。
可替换地，可以使用乙酸钯(ii)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨在合适的溶剂中的溶液。
使用六羰基钼作为一氧化碳的替代来源，可以进行类似的反应。这样的分子内环化方便地如下进行：在有碱(例如无机碱诸如碳酸钠)存在下或通过使用分子筛的活化。
可替换地，式(i)的化合物(其中，-x-q-代表-n(rf)-c(o)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有4-甲基吗啉和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代碳
可替换地，式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-c(o)-n(rf)-，且rf代表氢)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-co2h且q1代表氨基)的分子内环化。所述反应可以如下方便地实现：根据本领域技术人员已知的方法，用合适的偶联剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-n(rf)-so2-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括，根据与k.bahrami,m.m.khodaei,m.soheilizad,j.org.chem.,2009,74,9287-9291描述的方法类似的方法，在有过氧化氢和亚硫酰氯存在下，式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-nhrf且q1代表-sh)的分子内环化。
所述反应如下方便地进行：在室温，在合适的溶剂(例如非极性溶剂诸如乙腈)中和在有有机碱(例如吡啶)存在下。
通过上面关于-x-q-代表-n(rf)-so2-描述的方法类似的方法，从式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-sh且q1代表氨基)可以制备式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-so2-n(rf)-，且rf代表氢)。所述反应如下方便地实现：首先根据本领域技术人员已知的方法用合适的保护基保护q1的氨基。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-ch2-ch2-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-ch2-co2h且q1代表氢)的分子内环化，例如在有多磷酸存在下应用friedelcrafts反应条件。随后根据本领域技术人员已知的方法还原得到的中间体(其中-x-q-代表-ch2-c(o)-)。
式(i)的化合物(其中-x-q-代表r12代表氢和-o-ch2-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括，根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的碱存在下，式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表羟基且q1代表-ch2-y，其中y是离去基团，例如卤素，优选溴)的分子内环化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-ch2-o-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-ch2-oh且q1代表卤素，优选溴)的分子内环化。该反应如下方便地实现：根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的过渡金属催化剂(例如钯(ii)或铜(ii)催化剂)存在进行。
通过与式(i)的化合物(其中-x-q-代表-o-ch2-)的制备方法类似的方法，从式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1代表-sh且q1代表-ch2-y)开始，可以制备式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-s-ch2)。
式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-ch2-s-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括：根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的碱存在下，式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1是-ch2-y，y是合适的离去基团，例如卤素，且q1代表-sh)的分子内环化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-ch2-n(rg)-，且rg代表氢)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iii)的中间体(其中r12代表氢，x1是-ch2-y，其中y是合适的离去基团，例如甲基磺酸酯，且q1代表氨基)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：首先根据本领域技术人员已知的方法用合适的保护基(例如叔丁氧基羰基)保护q1的氨基，随后在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中添加合适的碱(例如氢化钠)。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n(rg)-ch2-且rg代表氢)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括对应的式(iii)的化合物(其中r12代表氢，x1代表-nh(rg)且其中q1代表甲酰基)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：(i)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与酸(例如三氟乙酸)反应，和(ii)在合适的溶剂(例如四氢呋喃、或四氢呋喃和乙醇的混合物)中用适当的还原剂(例如聚合物支持的氰基硼氢化物或硼烷-二甲硫醚复合物)还原作为步骤(i)的结果而得到的化合物。
根据上文关于式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rg)-ch2-)描述的方法类似的方法，但是从式(iii)的中间体(其中q1代表乙酰基)可以制备式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n(rg)-ch(ch3)-且rg代表氢)。
根据上文关于式(i)的化合物(其中r12代表氢且-x-q-代表-n(rg)-ch2-)描述的方法类似的方法，通过在有三氟乙酸和氟化氢钾存在下在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使作为步骤(i)的结果而得到的化合物与(三氟甲基)三甲基硅烷反应，可以制备式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n(rg)-ch(cf3)-且rg代表氢)。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-n＝s(o)(ch3)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括对应的式(iii)的化合物(其中，x1代表-nh(rg)，rg代表氢，且其中q1代表-sch3)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：(i)加入在二氯甲烷中的溴，随后(ii)例如用间氯过苯甲酸氧化。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-o-ch(cf3)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括对应的式(iii)的化合物(其中，x1代表-羟基且其中q1代表-ch(oh)cf3)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：使用氰基亚甲基三丁基正膦，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在升高的温度，例如100℃进行。
式(i)的化合物(其中r12代表氢，-x-q-代表-o-c(＝ch2)-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括对应的式(iii)的化合物(其中，x1代表卤素，例如溴，且其中q1代表-co-rj且rj代表ch3)的分子内环化。所述反应如下方便地实现：在有氢化钠存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在低温进行。
式(iii)的中间体(其中e代表如上定义的(ea)，且x1代表羟基)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iv)的中间体的分子内环化和脱甲硅烷基化，
其中z、r1、r2、r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义。
所述反应在有氯化锡(ii)存在下在升高的温度在极性溶剂(例如乙醇)中适当地进行。
如上定义的中间体(iv)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括在有碱(例如三乙胺)存在下使中间体(v)与碘化锌和三乙基氰硅烷(triethylsilylcyanide)反应，
其中q2代表-c(o)-h且r1、r2、r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义。
典型地，通过用常规还原剂(例如金属氢化物，诸如二异丁基-氢化铝(dibal-h))还原，可以从对应的中间体(其中q2代表-co2rh且rh代表c1-6烷基)制备式(v)的中间体(其中q2代表-c(o)-h)。
式(v)的中间体(其中q2代表-co2rh)可以通过特定方法得到，所述特定方法包括使式(vi)的中间体与式(vii)的中间体反应，
其中r1、r2、r5、r6、r7、r8、z、q1和q2如上面所定义；且l1是合适的离去基团，例如卤素原子，例如溴。
所述反应如下方便地进行：在有碱(例如无机碱，诸如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如非极性溶剂诸如乙腈)中，在升高的温度。
式(vii)的中间体可以通过从式(viii)的中间体开始的多步方法制备，
其中r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义；所述方法包括下述步骤：
(i)在有k3po4/khpo4存在下在合适的溶剂(例如thf)中使中间体(viii)与(s)-叔丁基亚磺酰胺反应；
(ii)在有过渡金属盐(例如氯化铜)存在下在升高的温度使从步骤(i)得到的化合物与式l2-z-q2的化合物(其中z和q2如上面所定义且l2是合适的离去基团，例如卤素，诸如溴)和活化的锌金属粉(根据在hilpert,h.等人,journalofmedicinalchemistry,2013,56(10),3980-3995中描述的条件制备)反应；
(iii)随后与强无机酸(例如氯化氢)反应。
通过特定方法可以将式(viii)的中间体(其中r5代表卤素，例如氯)转化成对应的式(viii)的中间体(其中r5代表二氟甲氧基)，所述特定方法包括：(i)在水中在低温与氢氧化钾反应，和(ii)在低温与二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯反应。
式(iii)的中间体(其中e代表如上定义的(ea)，且-x1代表-nh(rg)且rg代表氢)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括式(iva)的中间体的还原、分子内环化和去亚磺酸化(desulfination)，
其中z、r1、r2、r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义。
所述反应如下适当地进行：在有氯化锡(ii)存在下，随后添加强酸(例如氯化氢)，在升高的温度，在极性溶剂(例如乙醇)中。
可替换地，所述还原和环化可以通过特定方法进行，所述特定方法包括(i)在有溴化锌(zincbromine)和炭载铂存在下在压力下使用氢还原，和(ii)添加强酸(例如氯化氢)，在升高的温度，在极性溶剂(例如乙醇)中。
式(iva)的中间体可以通过从对应中间体(ivb)开始的多步方法制备，
其中z、r1、r2、r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义，且v代表ch＝ch2，所述方法包括：
(i)在有二氧化(二氧代)钾锇水合物(potassiumdioxide(dioxo)osmiumhydrate)和2,6-二甲基吡啶存在下使中间体(ivb)与高碘酸钠反应，随后添加硫代硫酸钠，以得到对应的式(ivb)的中间体(其中v代表ch＝o)；
(ii)在有过渡金属催化剂(例如，异丙醇钛(iv))存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，使式(ivb)的中间体(其中v代表ch＝o)与(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺反应，以得到对应的式(ivb)的中间体(其中v代表ch＝n-(so)-叔丁基)；
(iii)在有三氟甲基磺酸钪存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中进一步与氰化钠反应，以得到式(iva)的中间体。
式(ivb)的中间体(其中z、r1、r2、r5、r6、r7、r8和q1如上面所定义，且v代表ch＝ch2)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括：在与关于式(v)的中间体的制备描述的那些条件类似的条件下，使式(viia)的中间体与如上定义的式(vi)的中间体(其中l1是卤素，例如氟)反应，
其中z、v、r5、r6、r7、r8和q1如上面关于式(ivb)的中间体所定义。
式(viia)的中间体可以通过与关于式(vii)的中间体描述的方法类似的方法制备，但是其中q2被v替代。
通过根据本领域技术人员已知的方法还原羰基部分，可以从式(iiia)的中间体(其中r5、r6、r7、r8、z和q1如上面所定义)制备式(iii)的中间体(其中e代表如上定义的(eb)或(ec)，且其中x1代表羟基)
使用以下步骤顺序可以从式(iiia)的中间体制备式(iii)的中间体(其中x1代表-nh(rf)，rf代表氢且r12代表甲基)：
(i)在有异丙醇钛(iv)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的温度(例如50℃)，使式(iiia)的中间体与2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应；
(ii)在低温，加入甲基溴化镁在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液；
(iii)在有强酸(例如hcl)存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二
式(iiia)的中间体可以通过特定方法制备，所述特定方法包括：在有碱存在下，在合适的溶剂中，在升高的温度，式(ix)的中间体的分子内环化，
其中a是n或c-r2，q3是吸电子基团，优选酯部分，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、rh、z和q1如上面所定义。
式(ix)的中间体可以通过特定方法制备，所述特定方法包括使式(x)的中间体与式(xi)的中间体反应，
其中a、r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8、rh、z、q1和q3如上面所定义；且l3是合适的离去基团，典型地是卤素原子，例如溴。
所述反应如下方便地实现：在升高的温度，在合适的溶剂(例如(c1-4)烷醇诸如乙醇，或醚诸如1,4-二
可替换地，式(ix)的中间体(其中q3是-co2h)可以根据特定方法制备，所述特定方法包括：根据与在国际专利申请wo2009/156091中或m.kerr等人在j.org.chem2013,78,10534中描述的方法类似的方法，在有麦尔酮酸存在下，使式(xii)的中间体与如上定义的式(viii)的中间体反应
其中a、r1、r3、r4和rh如上面所定义。
所述反应如下方便地实现：在合适的溶剂(例如乙腈)中，在有脯氨酸和硫酸镁存在下，在升高的温度，例如80℃进行。
在它们不可商购得到的情况下，式(vi)、(viii)、(x)、(xi)和(xii)的起始原料可以通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法或者通过本领域众所周知的标准方法来制备。
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中x1是羟基)制备式(iii)的中间体(其中x1代表氨基)，所述特定方法包括(i)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在低温(例如0℃)，用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理，和(ii)随后在合适的溶剂(例如水和甲苯的混合物)中使用三苯基膦进行aza-wittig反应。
通过特定反应可以从式(iiia)的中间体(其中r5、r6、r7、r8、z和q1如上面所定义)制备式(iii)的中间体(其中e代表如上定义的(eb)或(ec)，且其中x1代表氨基)，所述特定反应包括：在有过渡金属催化剂(例如四乙醇化钛)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，使式(iiia)的中间体与c1-6烷基亚磺酰胺(例如(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)反应，随后在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中用合适的还原剂(例如硼氢化钠)还原。
根据本领域技术人员已知的标准方法，可以从式(iii)的中间体(其中x1是羟基)制备式(iii)的中间体(其中x1代表离去基团y，例如卤素或(c1-6)烷基磺酸酯)。
根据本领域技术人员已知的标准方法，可以从式(iii)的中间体(其中x1是羟基或离去基团y)制备式(iii)的中间体(其中x1代表-sh)。
根据本领域技术人员已知的标准方法，通过水解对应的式(iii)的中间体(其中x1代表氰基)，可以制备式(iii)的中间体(其中x1代表-co2h)。
根据本领域技术人员已知的标准方法，通过式(iii)的中间体(其中x1代表离去基团y，且y代表(c1-6)烷基磺酸酯-)的亲核取代，可以制备式(iii)的中间体(其中x1代表氰基)。
通过在有合适的还原剂(例如，bh3)存在下还原对应的式(iii)的中间体(其中x1代表-co2h)，可以制备式(iii)的中间体(其中x1代表-ch2oh)。
根据与上文关于式(iii)的中间体(其中x1代表离去基团y，例如卤素或(c1-6)烷基磺酸酯)描述的那些方法类似的方法，可以从式(iii)的中间体(其中x1代表-ch2oh)制备式(iii)的中间体(其中x1代表-ch2-y)。
通过在有碱(例如n,n-二异丙基乙胺)和偶联剂(例如hatu(n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-乙基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物))存在下在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使式(iii)的化合物(其中x1代表-nh2)与(c3-7)杂环烷基-cooh反应，可以制备式(iii)的中间体(其中x1代表-nh(rg)且rg代表-co-(c3-7)杂环烷基)。
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表卤素，例如溴)制备式(iii)的中间体(其中q1代表甲酰基)，所述特定方法包括(i)在有碱和过渡金属催化剂存在下与乙烯基氟硼酸钾反应，和(ii)在有合适的溶剂(例如环状醚，诸如1,4-二
合适的碱包括无机碱，诸如碳酸铯，且合适的过渡金属催化剂包括1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)-二氯甲烷复合物。
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表卤素，例如溴)制备式(iii)的中间体(其中q1代表乙酰基)，所述特定方法包括(i)在有双(三苯基膦)二氯化钯(ii)存在下在合适的溶剂(例如甲苯)中在升高的温度与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡反应，和(ii)与酸(例如对-甲苯磺酸)反应。
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表卤素，例如溴)制备式(iii)的中间体(其中q1代表-s-(ch2)-(ch2)-c(o)-o-ch2-ch(ch2ch3)[(ch2)3ch3])，所述特定方法包括在有合适的过渡金属催化剂(例如三(亚苄基丙酮)二钯(0)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)存在下在合适的溶剂(例如1,4-二
类似地，通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表卤素，例如溴)制备式(iii)的中间体(其中q1代表-s-ch2-c(o)-o-c2h5[(ch2)3ch3])，所述特定方法包括在有合适的过渡金属催化剂(例如三(亚苄基丙酮)二钯(0)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)存在下在合适的溶剂(例如1,4-二
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表卤素，例如溴)制备式(iii)的中间体(其中q1代表-s-ch3)，所述特定方法包括在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中在升高的温度用硫代甲醇钠处理。
通过特定方法可以从式(iii)的中间体(其中q1代表-c(o)-h)制备式(iii)的中间体(其中q1代表-ch(oh)-cf3)，所述特定方法包括在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中在低温与四丁基氟化铵反应，随后与(三氟甲基)三甲基硅烷反应。
应该理解，最初从任何以上方法得到的任何式(i)的化合物可以在适当的情况下随后通过本领域已知的技术加工成式(i)的其它化合物。
作为上文所述方法的替代方法，式(i)的化合物(其中-x-q-代表-o-ch2-)可以通过特定方法制备，所述特定方法包括根据在sakai等人,j.org.chem.2007,72,5920-5922中描述的方法还原式(i)的化合物(其中-x-q-代表-o-c(o)-)。
式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rg)-ch2-)可以以类似的方式从式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rf)-co-)制备，或者在本领域技术人员已知的用于还原内酰胺的任意其它条件下制备。
通过根据本领域技术人员已知的方法进行氧化，可以将式(i)的化合物(其中-x-q-代表-s-、-ch2-s-或-s-ch2-)转化成式(i)的化合物(其中-x-q-分别代表-so-或-so2-；-ch2-so-或-ch2-so2-；-so-ch2-或-so2-ch2-)。
通过与在okamura,h.等人,organicletters,2004,6(8),1305-1307中描述的方法类似的方法，可以将式(i)的化合物(其中-x-q-代表-so-、-ch2-so-或-so-ch2-)转化成式(i)的化合物(其中-x-q-分别代表-s(o)(nh)-、-ch2-s(o)(nh)-或-s(o)(nh)-ch2-)。
通过特定方法可以将式(i)的化合物(其中-x-q-代表-s-)转化成式(i)的化合物(其中-x-q-代表-s(＝n-cn)-)，所述特定方法包括在有氰胺存在下与二乙酸碘苯反应。所述反应如下方便地实现：在乙腈中，在低温，例如0℃进行。
通过根据本领域技术人员已知的方法用劳森试剂处理，可以将式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rf)-c(o)-)转化成对应的式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rf)-c(s)-)。
通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与氯乙酰氯反应，可以将式(i)的化合物(其中-x-q-代表-nh-)进一步转化成式(i)的化合物(其中-x-q-代表-n(rg)-，其中rg是任选地被取代的-co-(c1-6)烷基)。随后根据与在附随实施例中描述的方法类似的方法，可以通过用合适的碱处理在(c1-6)烷基部分上引入取代基。
通过在有碱(例如碳酸铯或双(三甲基硅烷基)氨基钾(khmds))存在下在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺或thf)中与对应的任选地被取代的c1-6烷基卤或氘代等同物(例如c1-6烷基碘或它的氘代等同物)反应，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表氢)进一步转化成对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表任选地被取代的c1-6烷基或它的氘代等同物)。
通过在有碱(例如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中与乙酸酐反应，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表氢)进一步转化成对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表乙酰基)。
通过在合适的溶剂(例如2,2,2-三氟乙醇)中与甲醛反应，随后与合适的还原剂(例如硼氢化钠)反应，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表氢)进一步转化成对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表甲基)。
通过在有合适的碱(例如n,n-二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用适当的(c1-6)烷基磺酰卤(例如甲烷磺酰氯)处理，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表氢)进一步转化成对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中rf或rg代表(c1-6)烷基-磺酰基)。
通过在有碱(例如氢化钠或氧化银)存在下用适当的烷基卤处理，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有羟基)烷基化。
通过用二乙基氨基三氟化硫(dast)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(bast)处理，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有羟基)转化成对应的氟-取代的化合物。通过两步操作可以将式(i)的化合物(其含有羟基)转化成对应的二氟-取代的化合物，所述两步操作包括：(i)用氧化剂(例如二氧化锰)处理；和(ii)用dast处理由此得到的含有羰基的化合物。
可以如下通过用适当的烷基卤处理将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有n-h部分)烷基化：典型地在升高的温度在有机溶剂(诸如乙腈)中；或在环境温度在有碱(例如氢氧化钾)存在下，在合适的溶剂(例如thf)中，在有四丁基溴化铵存在下；或在升高的温度在有碱(例如氢化钠)存在下，有或没有四丁基碘酸铵，在合适的溶剂(例如thf)中；或在升高的温度在有碱金属碳酸盐(诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如n,n-二甲基甲酰胺)中。通过在有还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用甲醛处理，可以将式(i)的化合物(其含有n-h部分)甲基化。
可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有n-h部分)酰化：用适当的酰基氯(例如乙酰氯)处理，或用适当的羧酸酐(例如乙酸酐)处理，典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下进行。
可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有n-h部分)转化成对应化合物(其中氮原子被c1-6烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基)取代)：用适当的c1-6烷基磺酰氯(例如甲磺酰氯)处理，或用适当的c1-6烷基磺酸酐(例如甲磺酸酐)处理，典型地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺或n,n-二异丙基乙基-胺)存在下进行。
可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有n-h部分)转化成对应化合物(其中氮原子被c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)取代)：在有碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如，n,n’-二甲基甲酰胺)中，用对应的c1-6烷氧基-酰卤(carbonylhalide)处理。
可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其被氨基(-nh2)取代)转化成对应化合物(其被c1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基-氨基)或二[(c1-6)烷基磺酰基]氨基(例如双(甲基磺酰基)氨基)取代)：在有合适的碱(例如n,n-二异丙基乙胺)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用适当的c1-6烷基磺酰卤(例如c1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理。
类似地，分别从对应的(c3-7)环烷基-磺酰卤、(c3-7)杂环烷基-磺酰卤、芳基-磺酰卤或杂芳基-磺酰卤，可以将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其被氨基取代)转化成对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其被nh-so2-(c3-7)环烷基、nh-so2-(c3-7)杂环烷基、nh-so2-芳基或nh-so2-杂芳基取代)。
类似地，通过用适当的c1-6烷基-磺酰卤(例如c1-6烷基磺酰氯诸如甲磺酰氯)处理，可以将被羟基(-oh)取代的式(i)的化合物转化成被c1-6烷基-磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)取代的对应化合物。
可以如下将被氨基(-nh2)取代的式(i)的化合物或式(iii)的中间体转化成被(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基乙基-nh-取代的对应化合物：在有合适的碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在升高的温度，用(溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷处理。
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有部分-s-的式(i)的化合物或式(iii)的中间体转化成含有部分-s(o)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-s(o)-的式(i)的化合物转化成含有部分-s(o)2-的对应化合物。可替换地，通过用
通过用3-氯过氧-苯甲酸处理，可以将含有芳族氮原子的式(i)的化合物或式(iii)的中间体转化成对应的n-氧化物衍生物。
可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其含有羰基)转化成对应的醇：在合适的溶剂(例如thf)中用合适的硼氢化物(例如三仲丁基-硼氢化锂或硼氢化钠)处理。可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物(其中r1代表任选地被取代的芳基或杂芳基部分)：用适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其环状酯处理，所述环状酯用有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成。所述反应典型地如下实现：在升高的温度，在有过渡金属催化剂(例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、或二[3-(二苯基膦基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁-二氯钯-二氯甲烷复合物)和碱(例如无机碱诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、或磷酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二
可替换地，可以如下将式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1代表卤素，例如溴)转化成对应化合物(其中r1代表任选地被取代的芳基或杂芳基部分)：在有过渡金属催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三环己基磷
式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1代表酯部分)可以如下得到：在有过渡金属催化剂(典型地双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii))存在下使对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1是卤素，例如氯)与碱(例如碳酸钠)和对应的醇部分反应。
式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1代表氰基)可以如下得到：在有过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在下，在合适的溶剂(例如，n,n-二甲基甲酰胺)中，使对应的式(i)的化合物或式(iii)的中间体(其中r1是卤素，例如氯)与氰化锌反应。所述反应方便地在升高的温度(例如180℃)使用微波技术实现。
一般而言，通过催化氢化可以将含有-c＝c-官能团的式(i)的化合物转化成含有-ch-ch-官能团的对应化合物，典型地通过在氢气气氛下、任选地在有碱(例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠)存在下用氢化催化剂(例如炭载钯)处理。
通过用酸(例如无机酸诸如盐酸)处理，可以将含有酯部分(例如c2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(i)的化合物转化成含有羧基(-co2h)部分的对应化合物。
可替换地，通过用碱(例如选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物；或有机碱诸如甲醇钠或乙醇钠)处理，可以将含有酯部分(例如c2-6烷氧基羰基诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)的式(i)的化合物转化成含有羧基(-co2h)部分的对应化合物。
通过在有缩合剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)存在下用适当的胺处理，可以将含有羧基(-co2h)部分的式(i)的化合物转化成含有酰胺部分的对应化合物。
通过用甲基溴化镁处理，可以将含有羰基(c＝o)部分的式(i)的化合物转化成含有-c(ch3)(oh)-部分的对应化合物。类似地，通过用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化铯处理，可以将含有羰基(c＝o)部分的式(i)的化合物转化成含有-c(cf3)(oh)-部分的对应化合物。通过用硝基甲烷处理，可以将含有羰基(c＝o)部分的式(i)的化合物转化成含有-c(ch2no2)(oh)-部分的对应化合物。
通过用氧化剂(诸如dess-martin过碘烷)处理，可以将含有羟甲基部分的式(i)的化合物转化成含有甲酰基(-cho)部分的对应化合物。通过用氧化剂(诸如四丙基过钌酸铵)处理，可以将含有羟甲基部分的式(i)的化合物转化成含有羧基部分的对应化合物。
可以如下将含有芳基或杂芳基部分的式(i)的化合物转化成含有芳基或杂芳基部分的对应化合物，其中氢原子已经被氯或溴取代基替代：根据本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，分别与n-氯琥珀酰亚胺或n-溴琥珀酰亚胺反应。
通过在合适的溶剂(例如thf)中在低温与双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应，可以将含有带二氟甲氧基的芳基部分的式(i)的化合物转化成含有芳基部分的对应化合物，其中二氟甲氧基已经被羟基替代。
通过分别与以下试剂反应，可以将含有芳基或杂芳基部分的式(i)的化合物转化成含有芳基或杂芳基部分的对应化合物，其中氢原子已经被三氟甲基取代基替代：(i)三氟乙酸，在合适的溶剂(例如乙腈)中，(ii)添加三氟甲磺酰氯，随后添加[4,4'-双(叔丁基)-2,2'-二吡啶]二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(iii)六氟磷酸盐，根据与mcmillan等人在nature,2011,480,224中描述的那些条件类似的条件进行。
在一个实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物，特别是如上定义的式(ib)、(ic)或(id)的化合物，其中r1代表选自由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)表示的基团的被取代的杂芳基，和由式(ia)、(ib)、(iia)、(iiia)、(iva)、(va)和(vb)表示的它们各自的对应盐：
其中
星号(*)代表r1与分子的剩余部分的连接点；
w和r10如上面所定义；
r11代表c1-6烷基；
m1代表单价阳离子；且
m2代表二价阳离子。
在该实施方案的第一方面，本发明涉及式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如，由式(i)的基团表示)，或分别由式(ia)或(ib)的基团表示的其盐。
在该实施方案的第二方面，本发明涉及式(i)的化合物(其中r1是被c1-6烷基磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如，由式(ii)的基团表示)，或由式(iia)表示的其盐。
在该实施方案的第三方面，本发明涉及式(i)的化合物(其中r1是被硫酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如由式(iii)的基团表示)，或由式(iiia)表示的其盐。
在该实施方案的第四方面，本发明涉及式(i)的化合物(其中r1是被羧基-(c1-6)烷基-羰基氧基-c1-6烷基取代的杂芳基，例如由式(iv)的基团表示)，或由式(iva)表示的其盐。
在该实施方案的第五方面，本发明涉及式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-甲氧基-c1-6烷基取代的杂芳基，例如，由式(v)的基团表示)，或分别由式(va)或(vb)的基团表示的其盐。
根据本发明的单价阳离子m1的典型例子包括碱金属阳离子或由式+nh(rk)3表示的阳离子，其中rk代表氢或c1-6烷基。
适当地，r11代表乙基。
在第一个实施方案中，m1代表na+。在第二个实施方案中，m1代表k+。在第三个实施方案中，m1代表+nh4。在第四个实施方案中，m1代表+nh(c1-6烷基)3。在该实施方案的一个特定方面，m1代表+nh(ch2ch3)3。
适当地，m1代表na+。
根据本发明的二价阳离子m2的典型例子包括碱土金属阳离子。
适当地，m2代表ca2+。
在该实施方案的一个特定方面，本发明涉及式(i)的化合物，特别是如上定义的式(ib)、(ic)或(id)的化合物，其中r1代表选自由式(i)、(iii)、(iv)表示的基团的被取代的杂芳基，和它们各自的式(iiia)、(va)和(vb)的盐。
可以如下从对应的式(i)的化合物(其中r1被羟基-c1-6烷基取代)制备式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如，如上面由式(i)表示的)：i)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用n,n-二-异丙基氨基亚磷酸二苄酯(benzyln,n-di-isopropylphosphoramidite)处理，随后在低温用过氧化氢处理，和ii)随后氢解，例如在压力下使用氢气，在有合适的催化剂(例如炭载钯)存在下，根据与s.p.green等人在organicprocessresearch&development,2002,6,109-112中描述的那些方法类似的方法。通过在有合适的碱金属碱或碱土金属碱存在下进行上述的氢解步骤(ii)，可以制备式(i)的化合物，其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基的盐取代的杂芳基，例如由上面式(ia)或式(ib)表示，其中m1和m2独立地是碱金属阳离子或碱土金属阳离子。可以如下从对应的式(i)的化合物(其中r1被羟基-c1-6烷基取代)制备式(i)的化合物，其中r1是被c1-6烷基磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如如上面由式(ii)表示的：i)首先在有二异丙基乙胺存在下在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使氰基乙基氨基亚磷酸酯与式r11-oh的化合物反应，ii)在有合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下加入式(i)的化合物，其中r1被羟基-c1-6烷基取代，(iii)随后氧化和然后用合适的碱处理，根据与nam,n-h.等人在bio-org.medchem.,2004,12,6255中或bennani,l.等人在国际专利申请wo2012/177707a1中描述的那些方法类似的方法。
式(i)的化合物(其中r1是被硫酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如如上面由式(iii)表示的)可以如下制备：根据与e.lacko等人在currentmedicinalchemistry,2012,19,4699描述的方法类似的方法，用吡啶:三氧化硫复合物处理对应的式(i)的化合物，其中r1被羟基-c1-6烷基取代；或可替换地，根据与c.guo等人在国际专利申请wo2004/087720a1中描述的方法类似的方法，在有三乙胺存在下用氯磺酸处理。
式(i)的化合物(其中r1是被羧基(c1-6)烷基-羰基氧基-c1-6烷基取代的杂芳基，例如由式(iv)的基团表示)可以如下制备：根据与c.liu等人在molecularpharmaceutics,2014,57,7509中或w.n.washburn等人在j.med.chem,2014,57,7509中描述的方法类似的方法，在有二甲基氨基吡啶存在下，在合适的溶剂(例如吡啶)中，在升高的温度，使对应的式(i)的化合物(其中r1被羟基-c1-6烷基取代)与适当的酸酐(例如琥珀酸酐)反应。
式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-甲氧基-c1-6烷基取代的杂芳基，例如由式(v)的基团表示)可以如下制备：根据与在国际专利申请wo2012/135082a1中描述的方法类似的方法，在合适的溶剂(例如二甲氧基乙烷)中使对应的式(i)的化合物(其中r1被羟基-c1-6烷基取代)与合适的碱(例如氢化钠)反应，随后加入氯甲基二叔丁基-磷酸酯，并随后在高温脱烷基化。
如下可以将可作为以上氢解步骤(ii)的结果而分离的式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基，例如由式(i)表示)转化成对应的式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基的盐取代的杂芳基，例如由式(ia)表示，其中m1代表碱金属阳离子或式+nh(rk)3的阳离子)，或可以转化成对应的式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基的盐取代的杂芳基，例如，由式(ib)表示，其中m2代表碱土金属阳离子)：根据本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂中，用对应的碱(即分别是碱金属碱或对应的式n(rk)3的碱或碱土金属碱)处理。合适的碱金属碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。
合适的碱土金属碱包括氢氧化钙。
合适的式n(rk)3的碱包括氨(nh3)和三乙胺。
根据与上面关于式(i)的化合物(其中r1是被磷酸酯-c1-6烷基取代的杂芳基)描述的方法类似的方法，可以将式(i)的化合物(其中r1是独立地被c1-6烷基磷酸酯-c1-6烷基(例如由式(ii)的基团表示)、或被硫酸酯-c1-6烷基(例如由式(iii)的基团表示)、或被羧基(c1-6)烷基-羰基氧基-c1-6烷基(例如由式(iv)的基团表示)、或被磷酸酯-甲氧基-c1-6烷基(例如由式(v)的基团表示)取代的杂芳基)转化成由式(iia)、(iiia)、(iva)、(va)和(vb)表示的它们各自的对应盐。
根据本发明的化合物(其中r1是选自由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)表示的基团的被取代的杂芳基)和它们各自的如上定义的式(ia)、(ib)、(iia)、(iiia)、(iva)、(va)的盐的示例性例子包括下述化合物：
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望产物，所述常规方法是诸如制备型hplc；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(i)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(i)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性hplc可以分离式(i)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。可替换地，根据本领域技术人员已知的方法，或根据在附随实施例中描述的方法，在有酸或碱存在下，可以将不希望的对映异构体外消旋成希望的对映异构体。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：protectivegroupsinorganicchemistry,j.f.w.mcomie编,plenumpress,1973；以及t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,第3版,1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的化合物在被称为hek-bluetmcd40l的商购可得的hek-293衍生的报道细胞系中有效地中和tnfα的活性。这是在融合到5个nf-κb结合位点的ifnβ最小启动子的控制下的表达seap(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的hek-293转染的细胞系。这些细胞对seap的分泌由tnfα以浓度依赖性的方式刺激。当在hek-293生物测定(在本文中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的化合物表现出50μm或更小、通常20μm或更小、经常5μm或更小、典型地1μm或更小、适当地500nm或更小、理想地100nm或更小和优选地25nm或更小的ic50值(技术人员会明白，越低的ic50数字表示越有活性的化合物)。
当在本文描述的荧光偏振测定中试验时，根据本发明的某些化合物有效地抑制荧光缀合物与tnfα的结合。实际上，当在该测定中试验时，本发明的化合物表现出50μm或更小、通常20μm或更小、经常5μm或更小、典型地1μm或更小、适当地500nm或更小、理想地100nm或更小和优选地25nm或更小的ic50值(照旧，技术人员会明白，越低的ic50数字表示越有活性的化合物)。
已经在下述测定中的一个或两个中试验了实施例的化合物。
荧光偏振测定
化合物(a)的制备
1-(2,5-二甲基苄基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1h-苯并咪唑-在下文中被称作“化合物(a)”-可以通过在wo2013/186229的实施例499中描述的操作或通过与其类似的操作制备。
荧光缀合物的制备
将化合物(a)(27.02mg,0.0538mmol)溶解在dmso(2ml)中。将5(-6)羧基-荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(invitrogen目录号:c1311)溶解在dmso(1ml)中以得到亮黄色溶液。将两种溶液在室温混合，混合物变成红色。将混合物在室温搅拌。混合后不久，将20μl等分试样取出并在acoh:h2o的80:20混合物中稀释用于1200rr-6140lc-ms系统上的lc-ms分析。色谱图显示在1.42和1.50分钟的保留时间两个接近地洗脱的峰，二者具有质量(m+h)+＝860.8amu，对应于用5-和6-取代的羧基荧光素基团形成的两种产物。在保留时间2.21分钟的另一个峰具有(m+h)+＝502.8amu的质量，其对应于化合物(a)。对于未反应的5(-6)羧基荧光素琥珀酰亚胺基(succinimyl)酯，没有观察到峰。三个信号的峰面积为22.0％、39.6％和31.4％，从而指示在该时间点向期望的荧光缀合物的两种异构体的61.6％转化率。此外，在几小时以后并然后在过夜搅拌以后取20μl等分试样，如前稀释并进行lc-ms分析。将这些时间点的转化率百分比分别确定为79.8％和88.6％。在uv-指导的制备型hplc系统上纯化混合物。将合并的纯化的级分冷冻干燥以除去多余的溶剂。冷冻干燥以后，回收橙色固体(23.3mg)，其等同于0.027mmol的荧光缀合物，对应于反应和制备型hplc纯化的53％的总收率。
荧光缀合物与tnfα的结合的抑制
从25μm开始如下在10种浓度试验了化合物：以5％dmso的最终测定浓度，在环境温度在20mmtris、150mmnacl、0.05％吐温20中与tnfα一起预温育60分钟，然后加入荧光缀合物，并在环境温度进一步温育20小时。在25μl的总测定体积中，tnfα和荧光缀合物的终浓度分别是10nm和10nm。在能够检测荧光偏振的平板读数器(例如analystht平板读数器；或envision平板读数器)上读出平板。使用activitybase中的xlfittm(4参数逻辑模型)计算ic50值。
当在荧光偏振测定中试验时，发现附随实施例的化合物表现出50μm或更好的ic50值。
当在荧光偏振测定中试验时，附随实施例的化合物表现出通常在约0.01nm至约50μm范围内、经常在约0.01nm至约20μm范围内、典型地在约0.01nm至约5μm范围内、适当地在约0.01nm至约1μm范围内、理想地在约0.01nm至约500nm范围内、适当地在约0.01nm至约100nm范围内和优选地在约0.01nm至约25nm范围内的ic50值。
报道基因测定
tnfα诱导的nf-κb活化的抑制
tnfα对hek-293细胞的刺激导致nf-κb途径的活化。用于确定tnfα活性的报道细胞系购自invivogen。hek-bluetmcd40l是在融合至五个nf-κb结合位点的ifnβ最小启动子控制下的、稳定的hek-293转染的、表达seap(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞对seap的分泌被tnfα以剂量依赖性的方式刺激，对于人tnfα而言具有0.5ng/ml的ec50。将化合物从10mmdmso储备液(最终测定浓度0.3％dmso)稀释以得到10-点3倍系列稀释曲线(例如，30,000nm至2nm终浓度)。将稀释的化合物与tnfα一起预温育60分钟，然后加入384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终tnfα浓度是0.5ng/ml。使用比色测量底物quanti-bluetm或hek-bluetmdetection介质(invivogen)，确定上清液中的seap活性。在dmso对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用activitybase中的xlfittm(4参数逻辑模型)计算ic50值。
当在报道基因测定中试验时，发现附随实施例的化合物都表现出50μm或更好的ic50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的化合物表现出通常在约0.01nm至约50μm范围内、经常在约0.01nm至约20μm范围内、典型地在约0.01nm至约5μm范围内、适当地在约0.01nm至约1μm范围内、理想地在约0.01nm至约500nm范围内、适当地在约0.01nm至约100nm范围内和优选地在约0.01nm至约25nm范围内的ic50值。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
实施例
缩写
dcm:二氯甲烷etoac:乙酸乙酯
dmf:n,n-二甲基甲酰胺meoh:甲醇
dmso:二甲基亚砜sio2:二氧化硅
et2o:乙醚h:小时
thf:四氢呋喃acoh:乙酸
r.t.:室温bs.:宽单峰
m:质量
brine:饱和氯化钠水溶液
hplc:高效液相色谱法
lcms:液相色谱法质谱法
es+:电喷射正电离
tea:三乙胺
dipea:n,n-二-异丙基乙胺
diad:(e)-1,2-二氮烯二羧酸二异丙酯
rt:保留时间
tbaf:四丁基氟化铵
tlc:薄层色谱法
mecn:乙腈
dibal-h:二异丁基氢化铝
tmscn:氰化三甲基硅烷
dea:二乙醇胺
ptsa对-甲苯磺酸一水合物
tfa:三氟乙酸
dma:二甲基乙酰胺
hatu:n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-乙基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物
khmds:双(三甲基硅烷基)氨基钾
comu:(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代碳
pdcl2(dcypp):二氯-双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)
[ir{df(cf3)ppy}2(dtbpy)]pf6[4,4'-双(叔丁基)-2,2'-二吡啶]二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(iii)六氟磷酸盐
分析条件
在300mhz或400mhz得到所有nmr。
在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行所有涉及空气或水分敏感的试剂的反应。
使用以下方法确定所有化合物lcms数据：
方法1：用于中间体1-7和15-17.
shimadzu2010-ymctriartc18,4.6×50mm,3μm柱
流动相a:10mm甲酸铵+0.1％氨+水
流动相b:5％的流动相a+95％mecn+0.1％氨
梯度程序(流速1.4ml/min,柱温度40℃)：
方法2：用于中间体8和18
shimadzu2010-x-bridgec18waters2.1×20mm,2.5μm柱
流动相a:10mm甲酸铵+0.1％氨+水
流动相b:5％的流动相a+95％mecn+0.1％氨
梯度程序(流速1.0ml/min,柱温度40℃)：
方法3用于在碱性条件下完成的所有分析型lcms:lcms碱性：
将qdawaters简单四极质谱仪用于lc-ms分析。
该波谱仪配有esi源和具有二极管阵列检测器(210-400nm)的uplcacquityclassic。
以具有酸性洗脱的正模式在m/z50-1000的全ms扫描中获取数据。在用于碱性洗脱的watersacquityuplcbehc181.7μm(2.1×50mm)柱上在45℃进行反相分离。
梯度洗脱使用：
h2o/acn/甲酸铵(95/5/63mg/l)+50μlnh4oh(溶剂a)
acn/h2o/甲酸铵(95/5/63mg/l)+50μlnh4oh(溶剂b)。
酸性梯度程序：
hplc流速:0.6ml/min至0.7ml/min，
注射体积:1μl
在ms中的全流。
方法4用于在酸性条件下的所有分析型lcms:lcms酸性：
将qdawaters简单四极质谱仪用于lc-ms分析。
该波谱仪配有esi源和具有二极管阵列检测器(210-400nm)的uplcacquityhclass。
以具有酸性洗脱的正模式在m/z50-1000的全ms扫描中获取数据。在用于酸性洗脱的watersacquityuplchsst31.8μm(2.1×50mm)柱上在45℃进行反相分离。
梯度洗脱使用：
水(溶剂a)
乙腈(溶剂b)
水/乙腈/甲酸0.5％(溶剂c)
酸性梯度程序：
hplc流速:0.6ml/min至0.7ml/min，注射体积:1μl
在ms中的全流。
方法5用于所有实施例：
watersacquity-sqd,watersacquityuplcbehc18,2.1×50mm,1.7μm柱
流动相a:10mm甲酸铵+0.1％氨
流动相b:95％mecn+5％h2o+0.1％氨
梯度程序(流速1.0ml/min,柱温度40℃)：
本领域技术人员会明白，如果使用不同的分析条件，可以为lcms得到不同的保留时间(rt)。
另外的分析型hplc方法
方法6
柱：watersatlantisdc18(2.1×100mm，3μm柱)
流速：0.6ml/min
溶剂a：0.1％甲酸/水
溶剂b：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μl
柱温度：40℃
紫外检测波长：215nm
洗脱液：0-5分钟，从95％溶剂a+5％溶剂b至100％溶剂b的恒定梯度；5-5.4分钟，100％溶剂b；5.4-5.42分钟，从100％溶剂b至95％溶剂a+5％溶剂b的恒定梯度；5.42-7.00分钟，95％溶剂a+5％溶剂b。
方法7
柱：watersatlantisdc18(2.1×30mm，3μm柱)
流速：1ml/min
溶剂a：0.1％甲酸/水
溶剂b：0.1％甲酸/乙腈
注射体积：3μl
紫外检测波长：215nm
洗脱液：0-1.5分钟，从95％溶剂a+5％溶剂b至100％溶剂b的恒定梯度；1.5-1.6分钟，100％溶剂b；1.60-1.61分钟，从100％溶剂b至95％溶剂a+5％溶剂b的恒定梯度；1.61-2.00分钟，95％溶剂a+5％溶剂b。
方法8
柱：phenomenexgeminic18(2.0mm×100mm，3μm柱)
流速：0.5ml/min
溶剂a：2mm碳酸氢铵/水
溶剂b：乙腈
注射体积：3μl
柱温度：50℃
紫外检测波长：215nm
洗脱液：0-5.5分钟，从95％溶剂a+5％溶剂b至100％溶剂b的恒定梯度；5.5-5.9分钟，100％溶剂b；5.90-5.92分钟，从100％溶剂b至95％溶剂a+5％溶剂b的恒定梯度。
方法9
柱：phenomenexgeminic18(2.0mm×50mm，3μm柱)
流速：1.0ml/min
溶剂a：2mm碳酸氢铵/水
溶剂b：乙腈
注射体积：3μl
柱温度：60℃
紫外检测波长：215nm
洗脱液：0-1.8分钟，从99％溶剂a+1％溶剂b至100％溶剂b的恒定梯度；1.8-2.1分钟，100％溶剂b；2.1-2.3分钟，从100％溶剂b至99％溶剂a+1％溶剂b的恒定梯度。
方法10
柱：watersxselect(c18，50×2.1mm，3.5μ)
流速：0.8ml/min柱温：35℃
洗脱液a：0.1％的甲酸在乙腈中的溶液
洗脱液b：0.1％的甲酸在水中的溶液
线性梯度：t＝0min5％a，t＝3.5min98％a，t＝6min98％a
检测：dad(220-320nm)
检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800
方法11
柱：watersxselect(c18，30×2.1mm，3.5μ)
流速：1.0ml/min柱温：35℃
洗脱液a：0.1％的甲酸在乙腈中的溶液
洗脱液b：0.1％的甲酸在水中的溶液
线性梯度：t＝0min5％a，t＝1.6min98％a，t＝3min98％a
检测：dad(220-320nm)
检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800
方法12
柱：watersxselect(c18，30×2.1mm，3.5μ)
流速：1.0ml/min柱温：35℃
洗脱液a：0.1％的甲酸在乙腈中的溶液
洗脱液b：0.1％的甲酸在水中的溶液
线性梯度：t＝0min5％a，t＝1.6min98％a，t＝4min98％a
检测：dad(220-320nm)
检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800
方法13
柱：watersxselect(c18，30×2.1mm，3.5μ)
流速：1.0ml/min柱温：35℃
洗脱液a：0.1％的甲酸在乙腈中的溶液
洗脱液b：0.1％的甲酸在水中的溶液
线性梯度：t＝0min5％a，t＝1.6min98％a，t＝3min98％a
检测：dad(220-320nm)
检测：msd(esi正/负)质量范围：400-1600
方法14用于实施例107-112的纯化
半制备型hplc柱：sunfire制备型c185μm10×150mm
等度洗脱：25％的溶剂a(水/乙腈/甲酸(v/v/v；95/5/0.05))和75％的溶剂b(乙腈/甲酸(v/v；100/0.075))
流速：7ml/min
方法15用于实施例107-112的分析
用与hplcalliancewaters2795四元泵偶联的qmwaters三重四极质谱仪进行lcms对照。在用于酸性洗脱的waterssunfiremsc18柱5μm(4.6×15mm)上在45℃进行反相分离。
用水(溶剂a)、乙腈(溶剂b)和水/乙腈/甲酸(溶剂cv/v/v50/50/5)进行梯度洗脱。
溶液ph3-4，梯度表如下：
方法16：
watersuplc-sqd设备；电离：正和/或负模式(es±)的电喷射；色谱条件：柱：acquitycshc181.7μm-1×30mm；溶剂：a：h2o(0.1％甲酸)b：ch3cn(0.1％甲酸)；柱温度：45℃；流速：0.6ml/min；梯度(2.0min)：在1.0min中从5％至50％的b；1.3min：100％的b；1.45min：100％的b；1.75min：5％的b；保留时间＝rt(min)。
方法17：
watershplc-zq设备；电离：正和/或负模式(es±)的电喷射；色谱条件：柱：xselectcshc183.5μm-3.0×75mm；溶剂：a：h2o(0.1％甲酸)b：ch3cn(0.1％甲酸)；柱温度：60℃；流速：0.8ml/min；梯度(6.0min)：在0.8min中6％的b；在3.9min中从6％至100％的b；4.8min：100％的b；5.0min：6％的b；6.0min：6％的b；保留时间＝rt(min)。
方法18：
watershplc-zq设备；电离：正和/或负模式(es±)的电喷射；色谱条件：柱：xselectcshc183.5μm-3.0×75mm；溶剂：a：h2o(0.1％甲酸)b：ch3cn(0.1％甲酸)；柱温度：60℃；流速：1.0ml/min；梯度(7.0min)：在0.2min中10％的b；在4.3min中从10％至100％的b；4.85min：100％的b；6.5min：10％的b；7.0min：10％的b；保留时间＝rt(min)。
方法19：
watersuplc-sqd设备；电离：正和/或负模式(es±)的电喷射；色谱条件：柱：acquitycshc181.7μm-1×30mm；溶剂：a：h2o(0.1％甲酸)b：ch3cn(0.1％甲酸)；柱温度：45℃；流速：0.6ml/min；梯度(4.0min)：在0.15min中5％的b；1.3min：在3.15min中从5％至100％的b；3.45min：100％的b；3.85min：5％的b；4.00min：5％的b；保留时间＝rt(min)。
方法20：
watersuplc-sqd设备；电离：正和/或负模式(es±)的电喷射；色谱条件：柱：acquitybehc181.7μm-2.1×50mm；溶剂：a：h2o(0.1％甲酸)b：ch3cn(0.1％甲酸)；柱温度：50℃；流速：0.8ml/min；梯度(2.5min)：在1.8min中从5％至100％的b；2.4min：100％的b；2.45min：在0.05min中100％至5％的b；保留时间＝rt(min)。
中间体1
2-氯-6-(二氟甲氧基)苯甲醛
在0℃向2-氯-6-羟基-苯甲醛(20g,128.2mmol)在mecn(150ml)中的溶液中加入氢氧化钾(71.7g,1282mmol)在水(50ml)中的水溶液，并将反应混合物在0℃搅拌10min。在0℃加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(36.4ml,205.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物倒入水(500ml)中。将水层用乙酸乙酯(1l×2)萃取。将有机层用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发以产生粗产物，将其通过柱色谱法(sio2，5％etoac在己烷中的溶液)纯化，产生作为黄色油的标题化合物(13.9g,53％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),7.49(t,j8.2hz,1h),7.37(dd,j8.1,1.1hz,1h),7.20(m,1h),6.61(t,1h)。
中间体2
n-[[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]亚甲基]-(s)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向中间体1(20g,97.08mmol)在无水thf(100ml)中的溶液中加入(s)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(12.92g,106.79mmol)、k3po4(61.73g,291.2mmol)和k2hpo4(50.6g,291.2mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(1l)洗涤。将有机层用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下蒸发并将残余物通过色谱法(sio2，10％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为黄色油的标题化合物(20g,87％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),7.45-7.32(m,2h),7.29-7.15(m,1h),6.82-6.34(m,1h),1.29(s,9h)。lcms(es+)rt2.73min,309.90(m+h)+
中间体3
(3r)-3-[[(s)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
该操作使用活化的锌和在钠和二苯甲酮复合物上干燥的thf。使用下述操作制备活化的锌：将150g锌粉放入1nhcl(500ml)中，搅拌10min并倾析。将锌粉粉末用水(3×500ml)进一步洗涤并倾析。将粉末用丙酮(3×500ml)进一步洗涤，倾析并在真空下干燥以得到105g活化的锌。
向在无水thf(150ml)中的活化的锌粉(105g,1618mmol)中加入cucl(19.2g,194mmol)并将反应混合物回流30min。将反应混合物冷却至室温并逐滴加入溴乙酸乙酯(45ml,404mmol在100mlthf中的溶液)。将反应混合物在50℃搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并加入中间体2(50g,161mmol在100mlthf中的溶液)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(700ml)洗涤。将有机层用1n柠檬酸(500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物通过色谱法(sio2，40％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为黄色油的标题化合物(59g,92％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29-7.21(m,2h),7.05(d,j7.3hz,1h),6.82-6.34(m,1h),5.59(m,1h),4.36(s,1h),4.18-4.02(m,2h),3.25(dd,j15.6,7.5hz,1h),3.01(dd,j15.3,7.5hz,1h),1.31-1.11(m,12h)。
中间体4
(3r)-3-氨基-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐
向中间体3(32g,80.6mmol)在乙醚:etoh(75ml,2:1)混合物中的溶液中加入4m的hcl在1,4-二
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(d,j6.2hz,2h),7.32-7.10(m,3h),6.96(s,1h),5.42(m,1h),4.08(q,j7.0hz,2h),3.36(dd,j16.5,7.0hz,1h),3.14(dd,j16.5,7.8hz,1h),1.34(t,j7.1hz,3h)。
中间体5
(3r)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
向中间体4(5g,17.06mmol)在mecn(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(7.06g,51.18mmol)和1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(4.86g,20.47mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(100ml)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，20％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为黄色粘稠液体的标题化合物(6g,69％收率)。
lcms(es+)rt3.42min,510.90/512.90/514.90(m+h)+
中间体6
(3r)-3-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
在-78℃向中间体5(6g,11.7mmol)在thf(60ml)中的溶液中逐滴加入dibal-h(23ml,23.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用氯化铵水溶液(200ml)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并穿过硅藻土过滤。将滤液用水(200ml)洗涤并将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到作为黄色油的标题化合物(3g,57％收率)，将其不经纯化用于下一步。
中间体7
(4r)-4-(5-溴-4-氟-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁腈
向中间体6(3g,6.42mmol)在dcm(50ml)中的溶液中加入zni2(0.2g,0.64mmol)、tea(0.09ml,0.64mmol)和tmscn(1.6ml,12.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用水(100ml)稀释并将有机层分离。将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(3.25g粗制物质)，将其不经纯化地用于下一步。
中间体8
(1r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
向中间体7(3g,5.3mmol)在etoh(50ml)中的溶液中加入sncl2(5g,26.46mmol)并将反应混合物在80℃加热2h。反应结束(通过tlc监测)以后，将反应混合物用水(50ml)猝灭并使用1nkoh(100ml)碱化至ph-8。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并穿过硅藻土过滤。将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，0-70％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为淡棕色固体的标题化合物(1.1g,47％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(m,1h),7.49-7.30(m,2h),7.04-6.67(m,2h),6.42(m,1h),6.24-5.91(m,1h),5.79-5.52(m,1h),3.71-3.46(m,1h),3.19(m,2h)。
lcms(es+)rt2.39min,447.0/449.0/451.0(m+h)+
中间体9和10
(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇和(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过在sfc条件下在chirapakad(柱大小:50*216mm*mm，流速360ml/min,300mg/注射/频率:8.5分钟,25℃,co2+20％meoh)上手性纯化中间体8(15g)，分离标题化合物。在chiralpakad-h(柱大小:250*4.6mm,5μm，流速1ml/min，在30℃，使用含有0.1％dea的80/20庚烷/乙酸乙酯)上进行手性分析。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(5.8和9.5分钟)是(1r,3s)和(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物。
(1s,3r)和(1s,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇在12.5分钟和21.5分钟分离。
通过在sfc条件下在chiracelod上的手性分离(柱大小:50*266mm*mm，流速360ml/min,80mg/注射/频率:4分钟,25℃,co2+20％meoh)，分离(1r,3s)和(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物。在chiralpakad-h上进行手性分析(柱大小:250*4.6mm,5μm，流速1ml/min，在30℃，使用含有0.1％dea的70/30庚烷/乙酸乙酯)。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(4.9分钟)是反式异构体,(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发以产生中间体10(12.7g,50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(m,3h),7.23(d,j8.0hz,0.4h),6.97(m,1.2h),6.85(d,j5.8hz,0.4h),6.73(t,j72.3hz,0.4h),6.41(m,1h),5.95(dd,j74.2,70.8hz,0.6h),5.71(m,0.6h),5.62(d,j7.4hz,0.4h),3.22(m,2h)。作为旋转异构体6/4的混合物。lcms碱性(es+)2.50min.,446.96/448.95/450.95(m+h)+。
在分析条件下，第二洗脱的非对映异构体(6.6分钟)是顺式异构体，(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发以产生中间体9(6.6g,26％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j8.5hz,1h),7.31(m,1.8h),7.20(m,0.6h),7.08(d,j7.9hz,0.6h),6.88(d,j5.5hz,0.6h),6.74(d,j5.2hz,0.4h),6.61(t,j72.5hz,0.4h),6.15(t,j72.0hz,0.6h),6.08(m,1h),5.63(m,1h),3.56(m,0.6h),3.43(m,0.4h),2.98(m,0.4h),2.80(m,0.6h)，作为旋转异构体6/4的混合物。lcms酸性(es+)2.20min,446.96/448.95/450.91(m+h)+。
在制备型条件下，洗脱的次序反转。
中间体10
(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
还可以通过下述操作制备标题化合物：在氮的惰性气氛下将中间体9(3.65g,8.146mmol,1当量)和三苯基膦(2.62g,9.775mmol,1.2当量)溶解在8ml无水thf中。加入乙酸(513μl,8.960mmol,1.1当量)并将混合物冷却至0℃。逐滴加入diad(2.42ml,12.220mmol,1.5当量)在8ml无水thf中的溶液。将反应物缓慢地温热至室温，反应在该温度继续2小时。将20ml乙酸乙酯加入反应混合物中，然后用3×10ml饱和nahco3溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，5％的meoh在dcm中的溶液)纯化，产生4.8g(94％收率)转化了的乙酸盐中间体，将其直接用在下一步中。将[(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.8g,9.800mmol,1当量)溶解在48ml甲醇中。加入碳酸钾(1.4g,9.800mmol,1当量)，反应在室温继续1小时。将反应物蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)中。将有机层用水(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以产生4.7g作为浅米色固体的粗制标题化合物。
中间体11
叔丁基-二甲基-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)嘧啶-2-基]乙氧基]硅烷
将2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(10g,37.8601mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(11.76g,75.72mmol)和咪唑(7.890g,115.89mmol)溶解在无水dmf(150ml)中。将反应物在85℃搅拌4天。加入etoac(100ml)和水(250ml)，将水层用3×20mletoac萃取，然后将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤并经mgso4干燥、过滤和在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，0-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到作为透明油的标题化合物(12.0g,83.76％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(s,2h),1.70(s,6h),1.40(s,12h),0.94(s,9h),0.01(s,6h)。lcms酸性(es+)rt3.04min,297.20(m+h)+。
中间体12
(1r,3s)-7-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将中间体10(5.12g,11.44mmol)、中间体11(5.19g,13.73mmol)和碳酸铯(5.59g,17.16mmol,1.5当量)放在试管中，并填充氩气。加入脱气的1,4-二
将粗制物通过色谱法(sio2，30-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到标题化合物(3.8g,53％收率)。
lcms碱性(es+)rt3.54min.,619.20/621.16(m+h)+。
中间体13
(1r,3r)-7-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
将中间体12(3.369g,5.441mmol)悬浮于11ml无水甲苯中。在0℃，加入叠氮磷酸二苯酯(1.58ml,7.071mmol)，随后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.139ml,7.616mmol)。使反应物达到室温并在该温度搅拌2h，然后在50℃加热18h。
将反应混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层依次用20ml饱和nh4cl溶液和20ml饱和nahco3溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。
将粗制的叠氮化物中间体溶解在四氢呋喃(50ml,10ml/mmol)和水(5ml,1ml/mmol)的溶液中，然后加入1m的三甲基膦在甲苯中的溶液(11ml,11mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将溶剂蒸发并将残余物通过色谱法(sio2，5-8％的meoh在dcm中的溶液)纯化以得到标题化合物(2.8g,83％收率)。
lcms碱性(es+)rt＝3.52min.,618.20/620.20(m+h)+。
中间体14
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体13(2.78g,4.50mmol,1当量)、碳酸钠(2.38g,22.5mmol,5当量)和二氯双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)[pd-133，来自johnsonmatthey](552mg,0.899mmol,0.2当量)溶解/悬浮于脱气(氮气)的1,4-二
lcms碱性(es+)rt3.47min.,610.25/611.25(m+h)+
中间体15
(3r)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸乙酯
使用关于中间体5的制备描述的相同操作，从中间体4(9.3g,28.3mmol)和4-溴-2-氟-硝基苯(7.4g,34mmol)制备中间体15。将反应物在80℃搅拌过夜并通过色谱法(sio2，10％的etoac在己烷中的溶液)纯化。得到作为黄色油的中间体15(12.5g,90％收率)。
lcms(es+)495(m+h)+
中间体16
(3r)-3-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙醛
使用关于中间体6的制备描述的相同操作从中间体15(12.5g,25.4mmol)制备中间体16。后处理以后，通过色谱法(sio2，15％的etoac在己烷中的溶液)纯化粗制的中间体16，得到作为黄色油的中间体16(9g,80％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.80(d,j1.3hz,1h),8.78(d,j9.0hz,1h),7.99(d,j9.0hz,1h),7.27(d,j3.2hz,2h),7.21-7.08(m,1h),6.81-6.66(m,2h),5.93(m,1h),3.56-3.38(m,2h),3.12(dd,j17.9,5.2hz,1h)。
中间体17
(4r)-4-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-4-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁腈
使用关于中间体7的制备描述的相同操作从中间体16(9g,20mmol)制备中间体17。将反应物在室温搅拌2h。反应结束(通过tlc监测)以后，加入水(200ml)，并用dcm(500ml)萃取。蒸发有机层以后，将作为黄色油(9g)得到的粗产物不经任何纯化直接用于下一步。
中间体18
(1r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
使用关于中间体8的制备描述的相同操作从中间体17(9g,16.4mmol)制备中间体18。将粗产物通过色谱法(sio2，60％etoac在己烷中的溶液)纯化，然后与己烷:乙酸乙酯一起研磨以得到作为黄色固体的标题化合物(3g,43％收率)。
lcms(es+)431(m+h)+
中间体19和20
(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇和(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
通过2个连续手性分离，通过中间体18(12.5g)的手性纯化来分离标题化合物。
第一个手性分离：
在sfc条件下在chiracelod上(柱大小:50*266mm*mm，流速360ml/min,20mg/注射/频率:4分钟,25℃,co2+20％meoh)。在chiralcelod-h上进行手性分析(柱大小:250*4.6mm，流速1ml/min，在30℃，使用含有0.1％dea的100％甲醇)。在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(3.9分钟)是(1s,3r)或(1s,3s)7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。第二洗脱的非对映异构体(4.7分钟)是(1r,3s)以及(1s,3r)或(1s,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇的混合物，且第三洗脱的非对映异构体(5.4分钟)是(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的第三洗脱的非对映异构体的级分蒸发以产生中间体19(3.63g,29％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.57(m,2.3h),7.45(m,0.8h),7.35(d,j8.0hz,0.6h),7.26(m,1h),7.17(m,0.3h),6.83(t,j72.5hz,1h),6.69(bs,1h),6.15(m,1h),6.07(m,1h),5.38(m,1h),3.38(m,1h),2.67(m,1h)作为旋转异构体7/3的混合物。lcms酸性(es+)rt4.31min.,429.10/431.08/433.05(m+h)+。
第二个手性分离：
在sfc条件下在whelko01(r,r)上(柱大小:50*227mm*mm，流速360ml/min,690mg/注射/频率:5.5分钟,25℃,co2+20％etoh)。在chiralcelod-h上进行手性分析(柱大小:250*4.6mm，流速1ml/min，在30℃，使用含有0.1％dea的50/50庚烷/异丙醇)。
在分析条件下，首先洗脱的非对映异构体(4.1分钟)是(1s,3r)或(1s,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。
在分析条件下，第二洗脱的非对映异构体(5.9分钟)是反式异构体,(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇。将合并的级分蒸发以产生中间体20(4.46g,36％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.55(m,3.4h),7.31(m,1.4h),7.12(d,j7.8hz,0.6h),7.03(t,j73.0hz,0.6h),6.89(s,0.6h),6.81(s,0.4h),6.32(dd,j8.4,5.9hz,1h),6.10(d,j6.6hz,1h),5.32(m,0.6h),5.26(t,j6.9hz,0.4h),3.13(m,1h),2.93(m,1h)。作为旋转异构体6/4的混合物。lcms酸性(es+)rt4.40min.,429.05/431.08/433.05(m+h)+。
在制备型条件下，洗脱的次序反转。
中间体20
(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
使用下述条件，按照与中间体10的制备相同的操作从下述开始制备标题化合物：中间体19(3.63g,8.450mmol)、三苯基膦(2,66g,10.14mmol)和乙酸(0.5ml,9.295mmol)thf(34ml)、diad(2.62ml,12.67mmol)在5ml无水thf中的溶液，得到3.6g(91％)转化了的乙酸盐中间体，将其直接用在下一步中。
将[(1r,3s)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯(4.0g,8.480mmol)溶解在40ml甲醇中。加入碳酸钾(1.1g,8.48mmol,1当量)，反应在室温继续1小时。将甲醇蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)中。将有机层用水(2×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以产生4.9g作为棕色油的粗制标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
lcms碱性(es+)rt2.46min.,428.94/430.96/433.16(m+h)+。
中间体21
(1r,3s)-7-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
中间体20(4.46g,10.38mmol)、中间体11(3.92g,10.38mmol)按照关于中间体12描述的方案，使用碳酸铯(5.07g,15.57mmol)、1,4-二
lcms酸性(es+)rt3.64min.,601.29/603.21(m+h)+
中间体22
(1r,3r)-7-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
按照关于中间体13描述的方案，使用甲苯(34ml)、叠氮磷酸二苯酯(5.0ml,24.22mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.62ml,24.22mmol)(用于第一步)和四氢呋喃(172ml)、水(17ml)、1m的三甲基膦在甲苯中的溶液(34.6ml,20.8mmol)(用于第二步)，从中间体21制备中间体22。
将粗残余物通过色谱法(sio2，0-5％的meoh在dcm中的溶液,1％nh4)纯化以得到标题化合物(7g,61％收率)。
lcms碱性(es+)rt3.49min.,600.25/602.25(m+h)+
中间体23
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
按照关于中间体14描述的方案，使用碳酸钠(6.181g,58.31mmol)、二氯双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)[pd-133，来自johnsonmatthey](1.43g,0.254mmol)、1,4-二
将粗制物通过色谱法(sio2，50-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(3.2g,62％收率)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.23(d,j6.8hz,1h),9.16(s,2h),8.32(dd,j5.9,3.5hz,1h),7.88(dd,j51.9,43.2hz,1h),7.84(s,1h),7.71(dd,j8.3,1.8hz,1h),7.60(m,3h),6.47(d,j7.1hz,1h),4.99(t,j6.8hz,1h),3.58(m,1h),2.85(d,j13.4hz,1h),1.76(s,6h),0.95(s,9h),0.01(s,6h)。lcms碱性(es+)rt3.43min.,592.27(m+h)+。
中间体24
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体23(1.0g,1.690mmol)溶解在无水thf(10ml/g)中并加入四丁基碘酸铵(0.250g,0.676mmol)。在0℃，加入氢化钠(60％在矿物油中)(0.081g,2.028mmol)，并将反应混合物在室温搅拌35分钟。加入碘甲烷(0.727g,5.070mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。加入蒸馏水(200ml)，将混合物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，50-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到标题化合物(0.868g,85％收率)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,2h),8.54(d,8.2hz,1h),7.93(d,j8.5hz,1h),7.80(s,1h),7.59(d,j8.5hz,1h),7.49(t,j8.2hz,1h),7.37(d,j8.2hz,1h),6.89(t,j72.5hz,1h),6.42(d,j6.9hz,1h),5.30(d,j6.7hz,1h),3.63(m,4h),2.99(d,j13.6hz,1h),1.75(s,6h),0.92(s,9h),0.00(s,6h)。lcms碱性(es+)rt3.51min.,606.25(m+h)+
中间体25
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体23(0.075g,0.127mmol,1当量)溶解在无水thf(10ml)中。在0℃，加入氢化钠(60％在矿物油中)(0.008g,0.190mmol)并将反应混合物在65℃加热2.5h，然后使其达到室温并加入碘乙烷(0.059g,0.380mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌60h。加入另外的碘乙烷(50μl)并将反应混合物在室温搅拌2h。加入蒸馏水(20ml)，将混合物用3×20ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，50-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.069g,88％收率)。
lcms碱性(es+)rt2.24min。506.23(m+h)+。
中间体26
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(丙烷-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体23(25mg,0.0423mmol)、氢氧化钾(2.85mg,0.0507mmol)、四丁基溴化铵(12.26mg,0.0380mmol)和2-碘丙烷(14.36mg,0.0845mmol)在无水thf(0.8ml)中的溶液在室温搅拌24h。将反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩至干燥以得到标题化合物(10mg)，将其不经进一步纯化地用于下一步。
lcms碱性(es+)rt3.60min。534.30(m+h)+。
中间体27
(1r,3s)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
按照关于中间体12描述的方案，使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(3.00g,11.330mmol)、碳酸铯(5.03g,15.450mmol)、1,4-二
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1.2h),8.73(s,0.8h),7.59(d,j＝11.0hz,1h),7.37(m,2.8h),7.23(m,0.6h),6.99(d,j＝8.2hz,0.6h),6.84(d,j＝6.5hz,0.6h),6.74(t,j＝72.5hz,0.6h),6.70(d,j＝6.5hz,0.4h),6.51(m,1h),6.02(dd,j1＝74.0hz,j2＝71.0hz,0.4h),5.77(dd,j1＝7.8hz,j2＝3.3hz,0.6h),5.68(d,j＝7.1hz,0.4h),4.60(bs,1h),3.27(m,2h),1.64(s,3.60h),1.62(s,2.40)。lcms酸性(es+)rt1.91min。505.15/507.15(m+h)+。
中间体28
3-(二氟甲氧基)-2-[(1r,3s)-6-氟-3-羟基-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸丁酯
将中间体27(900mg,1.783mmol)、碳酸钠(944mg,8.913mmol)、二氯[双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)(54.7mg,0.08913mmol)在10ml1-丁醇中的溶液在4大气压的co气体下在150℃加热16h。
将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于50ml乙酸乙酯中，并用3×20ml0.1m的naoh洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过色谱法(sio2，80％的etoac在己烷中的溶液)纯化，以得到标题化合物(490mg,48.2％收率)。
lcms酸性(es+)rt2.66min。571.25(m+h)+。
中间体29
3-(二氟甲氧基)-2-[(1r,3s)-6-氟-3-羟基-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸
将中间体28(470mg,0.8237mmol)溶解在4.7ml甲醇中。加入5n的氢氧化钠溶液(0.3295ml,1.647mmol)并将混合物在室温搅拌48h。将反应混合物用1nhcl中和并将溶剂蒸发。将水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩以得到粗制的511mg标题化合物，其不经进一步纯化地使用。
lcms酸性(es+)rt2.05min.,515.17(m+h)+。
中间体30
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
根据在国际专利申请wo2014/009295中提供的操作制备标题化合物。
中间体31
3-(6-溴-2-乙氧基羰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(2-氯苯基)丙酸
将在乙腈(80ml)中的中间体30(8g,29.73mmol)、2-氯苯甲醛(6.7ml,59.58mmol)、2,2-二甲基-1,3-二
中间体32
6-溴-3-[1-(2-氯苯基)-3-乙氧基-3-氧代-丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃将亚硫酰氯(4ml,55.14mmol)加入中间体31(10.2g,20.1mmol)在etoh(100ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物与etoac(100ml)一起研磨，并用饱和nahco3(100ml)洗涤并用etoac(2×50ml)进一步萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，0-100％的etoac在庚烷中的溶液)纯化，得到作为橙色胶质的标题化合物(8.2g,85％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),7.65(dd,j7.8,1.5hz,1h),7.55(d,j9.5hz,1h),7.34(dd,j7.9,1.4hz,1h),7.28(dd,j9.5,1.8hz,1h),7.27-7.23(m,1h),7.20(td,j7.6,1.6hz,1h),5.44(dd,j9.8,5.6hz,1h),4.42(q,j7.1hz,2h),4.09-3.94(m,2h),3.82(dd,j16.6,9.9hz,1h),3.26(dd,j16.6,5.5hz,1h),1.40(t,j7.1hz,3h),1.12(t,j7.1hz,3h)。lcms(es+)rt1.44min,479.0/481.0(m+h)+。
中间体33
7-溴-1-(2-氯苯基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体32(4g,8.34mmol)与甲苯(50ml)一起共蒸发2次，并将残余物溶解在无水甲苯(400ml)中并用n2(g)脱气5min。将混合物冷却至-10℃(外部温度)，并然后逐滴加入25％w/w的2-甲基丁-2-醇化钾在甲苯中的溶液(7.5ml,13.37mmol)并在-10℃搅拌30min。将反应混合物用乙酸(2ml)猝灭并用水(200ml)稀释，用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.3g,82％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.65(d,j9.8hz,1h),7.52(d,j6.7hz,1h),7.40(dd,j9.8,1.5hz,1h),7.32(t,j8.3hz,1h),7.25-7.15(m,1h),6.67(s,1h),5.59(s,1h),4.30(q,j7.1hz,2h),3.89(s,1h),1.33(t,j7.1hz,3h)。lcms(es+)rt1.35min,433.0/435.0(m+h)+。
中间体34
7-溴-1-(2-氯苯基)-1,2-二氢-3h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酮
将中间体33(3.2g,6.64mmol)溶解在dmso(50ml)和水(10ml)中，然后在100℃加热48h。将反应物冷却至室温并倒在冰上和静置1h。将得到的残余物滤出，并用水洗涤，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.5g,99％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.65(dd,j9.8,0.8hz,1h),7.52(d,j8.0hz,1h),7.38(dd,j9.8,1.8hz,1h),7.29(td,j7.8,1.6hz,1h),7.21(t,j7.4hz,1h),6.77(s,1h),5.22(s,1h),3.73(dd,j18.4,7.1hz,1h),2.92(d,j19.0hz,1h)。lcms(es+)rt1.27min,361.0/363.0(m+h)+。
中间体35
1-(2-氯苯基)-7-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1,2-二氢-3h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酮
将中间体34(1g,2.65mmol)、2-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(0.84g,3.19mmol)溶解在二
中间体36
2-{5-[(1-(2-氯苯基)-3-(甲氧基亚氨基)-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将在乙醇(20ml)中的中间体35(500mg,1.11mmol)、o-甲氧基胺盐酸盐(185mg,2.22mmol)和醋酸钠(182mg,2.22mmol)在85℃加热6h。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释，并用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩得到作为米色固体的标题化合物(500mg,95％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.80(d,j1.1hz,2h),7.98-7.73(m,2h),7.54-7.36(m,2h),7.26(s,2h),6.94-6.64(m,1h),5.31-5.09(m,1h),4.48(d,j9.5hz,1h),4.07(d,j53.7hz,3h),3.97(dd,j18.2,7.9hz,1h),3.23-3.10(m,1h),1.56(s,6h)。lcms(es+)rt1.17和1.29min,448.0/450.0(m+h)+。
中间体37
2-{5-[3-氨基-1-(2-氯苯基)-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
在60巴氢气压力在80℃在
中间体38
(1r,3s)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
以与关于中间体10描述的那些类似的步骤顺序，从2-溴-6-羟基-苯甲醛开始，并在第五个合成步骤中利用4-氯-2-氟-硝基苯替代1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯，制备标题化合物。
中间体39
(1r,3s)-7-氯-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
以与关于中间体10描述的那些类似的步骤顺序，从2-溴-6-羟基-苯甲醛开始并在第五个合成步骤中利用1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯替代1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯，制备标题化合物。
中间体40
(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
将中间体38(5g,11.64mmol)悬浮于甲苯(22ml)中并冷却至0℃，然后加入叠氮磷酸二苯酯(3.4ml,15mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.5ml,16mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2小时，随后在45℃过夜。将反应混合物用etoac(150ml)稀释并将有机相用饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，并在真空中浓缩。将如此得到的粗残余物溶解在thf(100ml)和水(10ml)中，加入三甲基膦(17.46ml,17.46mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，在etoac(200ml)和水(150ml)之间分配。将有机层用0.2mhcl水溶液(3×200ml)萃取。将合并的酸层在冰浴中搅拌，同时在搅拌下加入10％naoh溶液直到ph增加至10。继续搅拌另外15分钟至完全沉淀。将沉淀物过滤，用水(20ml)漂洗，然后在抽吸下干燥10分钟，然后在高真空下干燥过夜以得到3.92g(78％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms碱性:rt1.96min。(es+)428/430(m+h)+
中间体41
(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
使用关于中间体40的制备描述的实验方案，从中间体39制备标题化合物。使用etoac/meoh(100/0-70/30)作为洗脱液，通过硅胶上的柱色谱法纯化粗制物质，得到15g(83％)作为无定形固体的标题化合物。lcms碱性:rt2.04min。(es+)446/448(m+h)+。
中间体42
{(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体40(700mg,2mmol)在dcm(10ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(500μl,4mmol)和逐份加入二氨基甲酸二叔丁酯(400mg,2mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时和在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(20ml)中并将水层用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(庚烷/etoac2/8)纯化，得到626mg(70％)标题化合物。lcms碱性(es+)rt2.92min.,528.0/530.0(m+h)+
中间体43
{(1r,3r)-7-氯-1-[2-(二氟甲氧基)-6-乙烯基苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体42(250mg,0.473mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(92.3mg,0.662mmol)、碳酸铯(308mg,0.944mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(19.3mg,0.0236mmol)放在试管中，并填充氩气。加入脱气的1,4二
中间体44
{(1r,3r)-7-氯-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲酰基苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体43(25mg,0.0526mmol)溶解在1,4二
中间体45
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
将中间体44(0.0525mmol)溶解在dcm/tfa(1/1)中。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到作为tfa盐的标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。lcms碱性(es+)rt2.29min.,360/362(m+h)+
中间体46
[(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酸乙酯
将实施例12(120mg,0.332mmol)溶解在dmf(1ml)中。加入碳酸钾(2当量,0.663mmol)和溴乙酸乙酯(1.2当量,0.398mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。
将混合物过滤，用etoac漂洗并将挥发物在真空中除去。将残余物用etoac溶解，用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗制的化合物通过反相色谱法纯化以得到34mg(23％)标题化合物。lcms(es+)448/450(m+h)+
中间体47
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-硫酮
将中间体23(150mg,0.254mmol)溶解在甲苯(6ml)中，然后加入lawessons试剂(114mg,0.28mmol)。将浆料在120℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于dcm中和穿过硅胶垫过滤，将硅胶垫用dcm/meoh(1/1)洗脱以得到195mg作为棕色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。lcms酸性(es+)rt3.74min。608(m+h)+。
中间体49
(s)-n-[(1z)-(2-氯-6-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向冷却(0℃)的2-氯-6-甲氧基苯甲醛(15g,87.93mmol)在四氢呋喃(180ml)中的溶液中依次加入(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.7g,96.7mmol)、磷酸三钾(56g,264mmol)和磷酸氢二钾(46g,263.8mmol)。除去冷却浴，并将得到的悬浮液在室温搅拌18小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤。将滤液用etoac(250ml)稀释，用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩成粗残余物。将粗制物质通过快速柱色谱法(0-50％etoac/庚烷类)纯化以得到22.7g(94％)作为淡黄色固体的标题化合物。lcms方法6(es+)rt1.61min.,274.1(m+h)+。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.95(m,1h),7.33(t,j＝8.3hz,1h),7.07(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),6.95-6.84(m,1h),3.88(s,3h),1.29(s,9h)。
中间体50
(s)-n-[(1r)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向锌粉(27.9g,426.5mmol)在无水thf(100ml)中的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷(620μl,7.19mmol)并将混合物加热至70℃。在该温度10分钟以后，关掉加热并将反应物搅拌另外30分钟(内部温度约50℃)并将其历时20分钟缓慢地冷却至室温。然后逐滴加入氯(三甲基)硅烷(910μl,7.17mmol)。观察到泡腾和放热至～40℃，以及锌的凝固。将反应物加热至50℃保持10min，然后将其冷却至室温。然后在室温逐滴加入3-溴丙-1-烯(18.5ml,213.8mmol)。在加入过程中观察到放热至～50℃，并控制加入速率以维持放热。加入结束以后，将得到的灰色悬浮液加热至70℃保持15分钟，然后首先历时30min冷却至室温，再冷却至-40℃。加入无水thf(350ml)，然后逐滴加入预冷的中间体49(19.5g,71.1mmol)在无水thf(100ml)中的溶液，同时维持-35至-40℃的内部反应温度，然后将得到的混合物在-40℃搅拌1小时。使反应物温热至室温，倾析并穿过烧结漏斗过滤以除去多余的锌。将固体用thf(2×80ml)洗涤。将滤液倒入饱和氯化铵水溶液(500ml)中并充分摇动，然后用etoac(2×500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到～56g粗制的黄色油。将该物质通过反相快速柱色谱法(洗脱0-100％mecn(+0.1％nh4oh)/h2o(+0.1％nh4oh))纯化。将干净的级分用etoac(2×3l)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩至干燥以得到16.8g(74％)作为无色粘稠油的标题化合物。lcms方法6(es+)rt1.63min.,316.1(m+h)+。1hnmr(250mhz,氯仿-d)δ7.14(t,j＝8.2hz,1h),6.97(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),6.87-6.72(m,1h),5.70(ddt,j＝17.1,10.1,7.2hz,1h),5.26-4.91(m,2h),4.53(s,1h),3.86(s,3h),2.81(dtt,j＝21.4,13.8,7.6hz,2h),1.10(s,9h)。
中间体51
(1r)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-胺
将中间体50(12.7g,40.21mmol)溶解在乙醚(40ml)和乙醇(20ml)中，然后加入4m的氯化氢在1,4-二
中间体52
叔丁基-[1-[5-(2,5-二氟-4-硝基-苯基)嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-二甲基-硅烷
按照与关于中间体12描述的方法类似的方法，通过钯催化的suzuki偶联，可以从中间体11和1-溴-2,5-二氟-4-硝基-苯制备标题化合物。
中间体53
5-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-n-[(1r)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]-4-氟-2-硝基苯胺
将中间体51(2.51g,10.67mmol)和中间体527(4.96g,10.9mmol)溶解在乙腈(40ml)中并加入k2co3(4.4g,31.84mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并用水(2×75ml)洗涤，然后用盐水(75ml)洗涤，干燥(na2so4)并在真空下浓缩至干燥以得到7g(98％)作为橙色胶质的标题化合物。lcms方法6(es+)rt2.64min.,601.1(m+h)+。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.94-8.74(m,3h),7.99(d,j＝10.7hz,1h),7.18(t,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝7.9hz,2h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.80(ddt,j＝17.2,10.1,7.1hz,1h),5.48-5.25(m,1h),5.16(d,j＝16.8hz,1h),5.07(d,j＝10.0hz,1h),3.88(s,3h),3.04-2.86(m,1h),2.79(dt,j＝13.3,6.5hz,1h),1.70(d,j＝4.4hz,6h),0.90(s,9h),-0.02(s,6h)。
中间体54
(3r)-3-{[5-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]氨基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)丙醛
将二氧化(二氧代)钾锇(potassiumdioxido(dioxo)osmium)水合物(2:1:2)(75mg,0.2mmol)一次性加入中间体53(6.85g,10.25mmol)、高碘酸钠(13.1g,61.25mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.4ml,20.67mmol)在1,4-二
中间体55
(r)-n-[(1z,3r)-3-{[5-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]氨基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体54(8.5g,10.29mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.25g,10.3mmol)在dcm(50ml)中的溶液中逐滴加入四丙烷-2-醇化钛(4+)(6.1ml,20.6mmol)并将反应混合物在氮气下在40℃搅拌3小时20分钟。将反应物用dcm(100ml)稀释，然后通过加入盐水(50ml)猝灭。将得到的粘性悬浮液穿过硅藻土过滤，并将硅藻土用另外的dcm(2×100ml)和水(100ml)洗涤。将滤液分离并将水层用dcm(100ml)重萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并在真空下浓缩至干燥以得到大约8g粗制的橙色胶质。将粗产物在硅胶上纯化(dcm/etoac100/0-95/5)以得到3.61g(50％)作为橙色胶质的标题化合物。lcms方法6(es+)rt2.56min.,706.1(m+h)+。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.96-8.79(m,3h),8.10(dd,j＝5.7,3.6hz,1h),7.99(d,j＝10.6hz,1h),7.21(t,j＝8.2hz,1h),7.11(s,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),5.88(td,j＝9.3,4.9hz,1h),3.92(s,3h),3.63-3.46(m,1h),3.11(d,j＝16.3hz,1h),1.71(d,j＝3.8hz,6h),1.13(s,9h),0.91(s,9h),-0.02(s,6h)。
中间体56
n-[(1r,3r)-3-{[5-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基]氨基}-3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1-氰基丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气下将中间体55(2.8g,3.96mmol)溶解在无水thf(50ml)中并加入三氟甲基磺酸钪(400mg,0.81mmol)，随后加入氰化钠(220mg,4.5mmol)。将反应混合物在氮气流下搅拌过夜。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并用饱和nahco3溶液(75ml)洗涤。将水层用etoac(75ml)重萃取并将合并的有机层用饱和盐水(75ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空下浓缩至干燥。将粗产物在硅胶上纯化(庚烷/etoac100/0-60/40)以得到1.52g(44％)作为橙色胶质的标题化合物。lcms方法6(es+)rt2.41min.,733.1(m+h)+。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.94-8.62(m,3h),8.02(d,j＝10.5hz,1h),7.26-7.14(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝7.9hz,1h),5.81-5.61(m,1h),4.49-4.26(m,1h),3.92(s,3h),3.86(d,j＝9.4hz,1h),2.93(ddd,j＝14.4,9.7,4.6hz,1h),2.48-2.23(m,1h),1.71(d,j＝2.4hz,6h),1.19(s,9h),0.90(s,9h),-0.03(s,6h)。
中间体57
2-{5-[(1r,3r)-3-氨基-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将中间体56(1.52g,2.07mmol)溶解在乙醇(16ml)中并加入氯化锡(ii)(2.4g,12.66mmol)，随后加入12mhcl(1.4ml)。将反应混合物在80℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩至大约1ml。将浓缩的溶液溶解在dcm(50ml)中，用2mnaoh水溶液碱化直到ph＝10，并最后用10％kf水溶液(25ml)处理。将混合物过滤并将固体用dcm(2×20ml)洗涤。将滤液分离并将水层用dcm(30ml)重萃取。将合并的有机相经na2so4干燥、过滤并在真空下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(134mg14％)。
可以将原始固体用另外的etoac洗涤，在真空中除去挥发物以后得到第二批标题化合物。如果需要的话，可以通过硅胶上的快速色谱法(用0-100％的etoac在庚烷中的溶液洗脱，随后用0-20％的meoh在etoac中的溶液洗脱)进行另外的纯化。lcms方法6(es+)rt3.76min.,468.1(m+h)+。1hnmr(500mhz,氯仿-d)主要阻转异构体-δ8.71(d,j＝1.3hz,2h),7.56(t,j＝10.2hz,1h),7.33-7.27(m,1h),7.16(d,j＝8.1hz,1h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),6.66(d,j＝6.6hz,1h),6.19(t,j＝7.7hz,1h),4.74(s,1h),4.60(s,2h),3.61-3.52(m,1h),3.38(s,3h),2.67(dt,j＝14.4,7.6hz,1h),1.62(s,6h)。
中间体58
2-{5-[(1r,3r)-3-氨基-1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
按照与关于中间体41至中间体57描述的操作类似的8步操作，从2-氯-6-氟-苯甲醛开始，制备中间体58，以得到1.1g作为米色固体的标题化合物。lcms碱性方法3(es+)rt2.02min.,456.2/458.1(m+h)+。
中间体59
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]甲磺酰胺
在0℃向中间体40(2.5g,5.8mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.22ml,6.97mmol)在dcm(58.3ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.6ml,8mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将水(30ml)加入反应混合物中，并用ch2cl2(2×30ml)萃取。将有机相用饱和盐水(20ml)洗涤并将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到固体。将粗制物在乙醚中研磨，过滤，用乙醚、然后用己烷洗涤2次，并干燥以得到作为棕色固体的标题化合物(2.8g,5.53mmol,95％收率)。lc/ms方法3:rt2.11分钟(ph10),m/z506和508。
中间体60
(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将中间体38(5g,11.64mmol)和三苯基膦(3.7g,14mmol)加入圆底烧瓶中，随后加入乙酸(0.7ml,10mmol)和thf(12ml)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入diad(3.4ml,17mmol)在thf(12ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物温热至环境温度并将粗制的混合物用etoac(3×20ml)萃取。将有机相用饱和nahco3(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-80％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]乙酸酯。将所述物质溶解在meoh(6.3ml)中并与碳酸钾(1.6g,12mmol)一起搅拌45分钟，将固体过滤，并用meoh(30ml)和水(10ml)洗涤以得到作为白色固体的标题化合物(4.3g,10mmol,86％收率)。lc/ms方法3:rt2.07分钟(ph10),m/z429和431。
中间体61
2-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇
将2-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(1g,4.33mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2当量,8.65mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(0.05当量,0.22mmol)、乙酸钾(4当量,17.31mmol)和1,4-二
将反应混合物冷却并在etoac和水之间分配。将有机层经na2so4干燥并蒸发以得到深棕色固体，在0℃保存并在几天的时间段以后成功地用在随后的反应中。
可替换地，通过应用下述操作可以制备中间体61：
在1,4-二
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.90(s,1h),5.04(s,1h),2.71(s,3h),1.57(s,6h),1.36(s,12h)。lc/ms方法9:2.15分钟,[m+h]+:278/279/280。
中间体62
6-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯
将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(100g,0.52mol)溶解在二
中间体63
{6-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇
在氮气下将中间体62(28.5g,95.3mmol)溶解在无水thf(500ml)中并冷却至-10℃。历时～30分钟逐滴加入1m的二异丁基氢化铝在庚烷中的溶液(200ml)，并将反应混合物在氮气下在-10℃搅拌30分钟，然后将其在氮气下历时1小时温热至10℃。将反应混合物冷却至-50℃，并通过逐滴加入饱和的rochelle氏盐水溶液(150ml)进行猝灭，在-50℃搅拌30分钟，然后将其温热至环境温度。将混合物用水(250ml)稀释，并用etoac(3×1l)萃取。将水层穿过硅藻土过滤，并用etoac(3×500ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并在真空下浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(22.5g,93％)。方法8hplc-ms:mh+m/z＝245/247,rt＝2.93min(94％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(d,j＝6.7hz,1h),7.74(s,1h),7.54(d,j＝9.8hz,1h),5.23(t,j＝5.2hz,1h),4.56(d,j＝4.4hz,2h)。
中间体64
3-[6-溴-7-氟-2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]丙酸
将中间体63(22.4g,84.02mmol)、2-氯-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(20.1g,92.4mmol)、2,2-二甲基-1,3-二
中间体65
6-溴-3-{2-羧基-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸
将三氧化铬(167mg,1.66mmol)和过碘酸(81.0g,355mmol)悬浮于mecn:h2o(800ml:8ml)中。将得到的混合物加入中间体64(41.8g,71.0mmol)在mecn:h2o(312ml:2.4ml)中的搅拌悬浮液中。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后穿过烧结玻璃漏斗过滤。将得到的淡绿色滤饼用乙腈(4×50ml)洗涤并将滤液在真空下浓缩以得到粘性的橙色固体。将其在etoac(500ml)和水(250ml)之间分配。将各层分离，并将水相用etoac(2×150ml)进一步萃取。将合并的有机相用水(3×250ml)洗涤、干燥(mgso4)、过滤并在真空下浓缩以剩下橙色糊状物。将其用水(200ml)制浆料72小时(周末阶段)并过滤。将得到的黄色固体用水(100ml)洗涤并在真空中在40℃干燥以得到作为淡黄色粉末的标题化合物(39.1g,96％)。方法7hplc-ms:mh+m/z507/509,rt1.00分钟。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.39(s,2h),8.73(d,j＝6.6hz,1h),7.74(d,j＝9.2hz,1h),7.39-7.30(m,2h),7.16-7.11(m,1h),7.10(t,j＝75.0hz,1h),5.79(t,j＝8.4hz,1h),3.46(dd,j＝17.3,9.2hz,1h),3.20(dd,j＝17.3,7.7hz,1h)。
中间体66
6-溴-3-{1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在室温将碳酸钾(25.0g,180mmol)和碘乙烷(14.6ml,181mmol)加入中间体65(34g,60.3mmol)在无水dmf(350ml)中的搅拌溶液中。将混合物在1大气压的氮气下搅拌过夜，然后缓慢地加入至剧烈搅拌的冰/水混合物(1.2l)中。在室温搅拌另外4小时以后，将得到的浅米色固体在真空下过滤并将滤饼用水(50ml)制浆料。将固体在真空中在40℃干燥以得到作为浅米色粉末的标题化合物(31.5g,88％)。方法7hplc-ms:mh+m/z564rt1.29分钟。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.74(d,j＝6.5hz,1h),7.77(d,j＝9.2hz,1h),7.40-7.33(m,2h),7.30-6.96(m,2h),5.82(t,j＝8.5hz,1h),4.23(qq,j＝7.0,3.8hz,2h),3.98(q,j＝7.0hz,2h),3.49(dd,j＝17.1,8.9hz,1h),3.27(dd,j＝14.8,7.7hz,1h),1.24(t,j＝7.1hz,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。
中间体67
11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-5-氧代-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-4-甲酸乙酯
根据关于中间体33描述的方法从中间体66制备中间体67。将粗制物质通过快速柱色谱法(sio2，800g)纯化，在500ml容器中用15-50％的etoac在庚烷类中的溶液逐步梯度洗脱，然后用100％etoac洗脱，以得到作为黄色/橙色固体的标题化合物。(13.3g,50％)。方法7hplc-ms:mh+m/z517/519,rt1.21min(99％),1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51-8.34(m,1h),7.94-7.83(m,1h),7.56-7.42(m,2h),7.39-6.68(m,2h),5.77-5.63(m,1h),4.28-4.13(m,2h),4.07-4.00(m,1h),1.27-1.19(m,3h)。
中间体68
11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-酮
根据关于中间体34描述的方法从中间体67(13.3g,25.7mmol)制备中间体68以得到作为橙色泡沫的标题化合物(11.3g,89％)。方法7hplc-ms:mh+m/z444/446,rt1.19分钟。
1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ7.79-7.58(m,1h),7.47-7.27(m,3h),7.25-7.06(m,1h),6.89-5.81(m,1h),5.48-5.40(m,1h),3.65-3.48(m,1h),3.30-3.09(m,1h)。
中间体69
(3r)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-酮
根据下述条件将中间体68手性分离成组分对映异构体并分离第二洗脱的峰，制备标题化合物：
分析型方法:液相色谱法
柱：chiralcelod250×4.6mm5μm
温度:30℃
洗脱液:100％meoh+0.1％dea
流速:1ml/min
对映异构体a:4.943min
对映异构体b(中间体69):11.887min
制备型方法，通过sfc：
柱：chiralcelod266×50mm
洗脱液:co2+20％meoh
流速:360ml/min
对映异构体a:取决于注射的量(～5.2min)
对映异构体b(中间体69):取决于注射的量(～8.5min)
中间体69对映异构体b的旋光度:αd+117.6(meoh，浓度0.255g/100ml,t＝25℃,波长589nm,池路程(cellpath)10cm)。
中间体70
(r)-n-[(3r,5e)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将ti(oet)4(1.59ml,2.48mmol)加入中间体69(0.57g,1.22mmol)在无水thf(12ml)中的搅拌溶液中，然后加入(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.29g,2.43mmol)并将混合物在65℃加热17小时。将混合物冷却至室温，用盐水(10ml)、etoac(50ml)和水(5ml)稀释并搅拌15min。将得到的固体通过过滤除去并将水层用etoac(3×25ml)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到作为米色固体的粗产物。通过柱色谱法(sio2biotageisolera)纯化，用0-100％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，得到作为米色固体的标题化合物(600mg,90％)。方法7hplc-ms:mh+m/z548,rt1.20min(99％),1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ7.76-7.58(m,1h),7.43-7.39(m,1h),7.39-7.27(m,2h),7.25-7.02(m,1h),6.84-5.82(m,1h),5.47-5.30(m,1h),4.52-4.33(m,1h),3.61-3.47(m,1h),1.36(s,9h)。
中间体71
(3r,5r)-11-溴-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-5-胺二盐酸盐
在1大气压的氮气下在-50℃将硼氢化钠(90mg,2.38mmol)一次性加入中间体70(600mg,1.09mmol)在thf:水(14.7ml:0.3ml)中的搅拌溶液中，并将反应物在该温度维持30分钟。将混合物历时2小时缓慢地温热至0℃，然后搅拌另外1小时。将混合物用meoh(1ml)猝灭并用水(25ml)稀释。将中间体用etoac(2×25ml)萃取并将合并的有机相干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩以剩下灰白色泡沫(570mg)。将其溶解在二
中间体72
2-{5-[(3r,5r)-5-氨基-3-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-10-氟-1,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7,9,11-四烯-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将2mk2co3水溶液(1.8ml)加入中间体71(480mg,0.73mmol)和2-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(232mg,0.88mmol)在1,4-二
中间体73
2,2-二甲基丙酸-2,2-二氯-3-氧代环丁酯
在水浴中向新戊酸乙烯酯(30g,234mmol)和锌(31g,474mmol)在乙醚(250ml)中的搅拌混合物中历时2.5小时逐滴加入2,2,2-三氯乙酰氯(34ml,304mmol)在乙醚(250ml)中的溶液，同时将反应温度维持在15-30℃之间。将反应物穿过硅藻土过滤并用etoac(200ml)洗涤。将滤液用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到作为橙色液体的标题化合物(68g,97％在80％纯度)。
δh(500mhz,cdcl3)ppm5.40(dd,j＝8.4,6.2hz,1h),3.70(dd,j＝18.9,8.4hz,1h),3.39(dd,j＝18.9,6.2hz,1h),1.28(s,9h)。
中间体74
2,2-二甲基丙酸-3-氧代环丁酯
在搅拌下将锌(74g,1.1mol)加入乙酸(200ml)中并将悬浮液在冰浴中冷却。历时2小时逐滴加入中间体73(80％,68g,228mmol)在乙酸(300ml)中的溶液。加入结束后，将反应物温热至室温并搅拌1.5小时。将反应物过滤并用dcm(100ml)洗涤。将滤液用etoac(800ml)稀释并依次用水(3×250ml)、饱和nahco3水溶液(3×250ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到作为棕色油的粗产物(30g)，将其通过硅胶上的干燥快速色谱法纯化，用0-10％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，以得到作为澄清无色油的标题化合物(11g,28％)。
δh(500mhz,cdcl3)5.26-5.19(m,1h),3.51-3.40(m,2h),3.19-3.07(m,2h),1.22(s,9h)。
中间体75
2,2-二甲基丙酸-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁酯
在搅拌下将5-溴-2-碘嘧啶(16.7g,58.8mmol)溶解在dcm(200ml)中并在n2下冷却至-78℃。逐滴加入2.5mn-buli在己烷中的溶液(23.5ml)并在-78℃搅拌20分钟。将中间体74(10g,58.8mmol)在dcm(50ml)中的溶液在干冰浴中冷却并一次性加入。将反应物在-78℃搅拌10分钟。将反应物通过加入饱和nh4cl水溶液(20ml)进行猝灭并允许温热至室温，加入饱和nh4cl水溶液(50ml)，并将混合物用dcm(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过使用0-30％的etoac在庚烷中的溶液的柱色谱法纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(7.6g,35％)。
δh(500mhz,cdcl3)8.78(s,2h),5.22-5.14(m,1h),3.03-2.93(m,2h),2.67-2.58(m,2h),1.22(s,9h)。
中间体76
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁烷-1,3-二醇
将中间体75(90％,6g,16.4mmol)溶解在meoh(120ml)中并加入k2co3(11.3g,82mmol)，并将反应物在室温搅拌18小时，将反应物用dcm(400ml)稀释，并用水(150ml)洗涤。将水相用dcm(200ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.94g,73％)。
δh(500mhz,dmso-d6)8.98(s,2h),5.63(s,1h),5.08(d,j＝6.2hz,1h),4.09-3.92(m,1h),2.87-2.79(m,2h),2.28-2.14(m,2h)。
中间体77
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基环丁-1-酮
向中间体76(2g,8.1mmol)在dcm(200ml)中的搅拌溶液中加入dess-martin过碘烷(4.1g,9.8mmol)。将反应物搅拌18小时并将得到的悬浮液用dcm(100ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤。将水层用dcm(100ml)重萃取并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-30％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.37g,69％)。
δh(500mhz,dmso-d6)9.04(s,2h),6.41(s,1h),3.69-3.55(m,2h),3.37-3.21(m,2h)。
中间体78
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丁-1-酮
在搅拌下在n2下将中间体77(1.37g,5.64mmol)溶解在无水dmf(20ml)中并冷却至0℃。加入1h-咪唑(1.9g,28.18mmol)，随后加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.0g,13.5mmol)并将反应物在室温搅拌20小时。将反应物用dcm(150ml)稀释，并用水(3×50ml)洗涤。将水相用dcm(50ml)重萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-20％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，以得到作为淡橙色油的标题化合物(1.6g79％)。
δh(500mhz,dmso-d6)9.06(s,2h),3.78-3.66(m,2h),3.44-3.34(m,2h),0.88(s,9h),0.00(s,6h)。
中间体79
3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-甲基环丁-1-醇
在n2下在搅拌下将中间体78(1.35g,3.78mmol)溶解在无水乙醚(40ml)中并使用冰浴冷却至0℃。逐滴加入3m的memgbr在乙醚中的溶液(2.52ml)并将反应物在0℃搅拌30分钟。将反应物用饱和nh4cl水溶液(20ml)猝灭，并然后用水(20ml)猝灭。将混合物用etoac(2×50ml)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色油。将其通过硅胶上的色谱法纯化，用0-100％的dcm在庚烷中的溶液洗脱，随后用0-20％的etoac在dcm中的溶液洗脱，以得到作为澄清油的标题化合物，为单独顺式和反式异构体的混合物(总产量,1.19g,84％)。
主要异构体-顺式
δh(500mhz,cdcl3)8.79(s,2h),3.10-3.03(m,2h),2.59-2.51(m,2h),1.18(s,3h),0.87(s,9h),-0.14(s,6h)。
次要异构体-反式
δh(500mhz,cdcl3)8.79(s,2h),2.78-2.63(m,4h),1.49(s,3h),0.95(s,9h),0.04(s,6h)。
中间体80
1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯
将2-氯-1,4-二氟苯(98g,660mmol)在浓硫酸(250ml,4.69mol)中的悬浮液用冰/盐混合物冷却，此后历时1.5小时逐滴加入硝酸(29.1ml,693mmol)在硫酸(100ml,1.88mol)中的溶液，同时将温度维持在-5至+2℃之间。30分钟以后，将反应混合物温热至～17℃并在搅拌下缓慢地倒在冰上。将形成的固体通过过滤进行分离，并将残余物用水洗涤几次和风干，得到作为淡黄色粉末的标题化合物(112g,88％)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.94(dd,j＝7.9,6.5hz,1h),7.45(dd,j＝9.8,5.9hz,1h)。
中间体81
2-(5-(2,5-二氟-4-硝基苯基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
将中间体80(50g,258mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(69.6g,264mmol)和碳酸钠(54.8g,517mmol)在1,4-二
lcms方法11rt＝1.806(99.5％)；[m+h]+＝296。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.95(d,j＝1.5hz,2h),8.02(dd,j＝9.2,6.1hz,1h),7.46(dd,j＝10.4,6.0hz,1h),4.47(s,1h),1.66(s,6h)。
中间体82
(s)-n-(2-溴-6-(二氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃将(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30g,248mmol)、磷酸氢二钾(129g,743mmol)和磷酸三钾(158g,743mmol)加入冷却的2-溴-6-(二氟甲氧基)苯甲醛(68.3g,272mmol)在无水thf(500ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。在真空中除去大部分thf，并将水和et2o加入残余物中。将各层分离，并将水相用et2o萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为深色油的标题化合物(90g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法11:rt＝2.084(97.6％)；[m+h]+＝354/356(br图样)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.84(s,1h),7.58(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.33(t,j＝8.1hz,1h),7.28-7.20(m,1h),6.57(t,j＝73.8hz,1h),1.30(s,9h)。
中间体83
(s)-n-((r)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气氛下，将1,2-二溴乙烷(2.19ml,25.4mmol)加入锌(100g,1.52mol)在无水thf(250ml)中的悬浮液中。将悬浮液温热至轻微回流，使其冷却并再次加热至回流。将该循环重复另外2次，此后加入tmscl(3.24ml,25.4mmol)，从而造成放热反应。15分钟以后，以在没有外部加热下维持非常轻的回流的速率逐滴加入3-溴丙-1-烯(55.2ml,635mmol)。将悬浮液搅拌另外30分钟，同时将其冷却至室温。停止搅拌，并允许多余的锌分离。将灰色上清液溶液转移至滴液漏斗并将烧瓶用无水thf漂洗2次。将该溶液相对快速地加入预冷却(干冰/丙酮)至-60℃的粗制中间体82(89.9g,254mmol)在无水thf(1000ml)中的溶液中。加入结束后，除去冷却浴，并将反应混合物缓慢地温热至室温过夜。将反应混合物通过加入饱和nh4cl水溶液(20ml)和一些冰进行猝灭。在真空中除去大部分thf，并将饱和nh4cl水溶液加入残余物中直到几乎没有固体残留。将该混合物用et2o(3×200ml)萃取。将合并的有机层用饱和nh4cl水溶液、水和盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为黄色-橙色油的标题化合物(98.9g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法10:rt＝3.183(84.1％)；[m+h]+＝396/398(br图样)；d.e.:94.5％(其它非对映异构体在3.43分钟洗脱)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.14(t,j＝8.1hz,1h),7.13-6.98(m,1h),6.56(t,j＝73.8hz,1h),5.82-5.62(m,1h),5.19(q,j＝8.0hz,1h),5.10-4.95(m,2h),4.40-4.03(m,1h),3.00-2.65(m,2h),1.14(s,9h)。
中间体84
(r)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺
在0℃，将hcl(1m在et2o中,666ml,666mmol)加入粗制的中间体83(88.0g,～222mmol)在乙醇(240ml)中的溶液中。3小时以后，将反应混合物用水稀释并将各层分离。将有机层用hcl水溶液(0.2m)萃取2次。通过缓慢地加入饱和na2co3水溶液使合并的水层呈碱性(ph＝～10)，并将如此得到的水性混合物用et2o萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为深橙色油的标题化合物(56.4g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法11:rt＝1.360(93.7％)；[m+h]+＝292/294(br图样)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.41(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.14-6.98(m,2h),6.56(t,j＝73.5hz,1h),5.86-5.68(m,1h),5.13-4.97(m,2h),4.59(t,j＝7.6hz,1h),2.61(t,j＝7.1hz,2h),1.85(brs,2h)。
中间体85
(r)-2-(5-(5-((1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)氨基)-2-氟-4-硝基苯基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
在n2气氛下，将中间体81(54.2g,183mmol)、中间体84(56.4g,～183mmol)和碳酸钾(50.7g,367mmol)在乙腈(无水,500ml)中混合并在80℃搅拌2天。冷却至室温以后，将反应混合物穿过砂过滤并用etoac漂洗。将滤液蒸发以得到作为暗红色油的标题化合物(106.1g)，将其原样用在下一反应中。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.83(s,2h),8.70(brd,j＝7.0hz,1h),8.03(d,j＝10.7hz,1h),7.49(dd,j＝7.0,2.2hz,1h),7.24-7.10(m,2h),6.92(brd,j＝6.0hz,1h),6.58(t,j＝72.3hz,1h),5.91-5.73(m,1h),5.36(q,j＝8.1hz,1h),5.22(dd,j＝17.0,1.4hz,1h),5.13(d,j＝10.1hz,1h),4.67-4.50(m,1h),3.09-2.70(m,2h),1.65(s,6h)。
中间体86
(r)-n-(1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯胺
将咪唑(60.1g,883mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(80g,531mmol)加入粗制的中间体85(99.8g,～176mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液中。将混合物温热至100℃并搅拌19小时。冷却至室温以后，将反应混合物用盐水(1l)稀释，并用庚烷和etoac的混合物(1:1,500+200ml)萃取。将合并的有机层用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅；5-15％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到作为红色油的标题化合物(107.1g,72％(经5步))。
lcms方法12:rt＝3.01(94.9％)；[m+h]+＝681/683(br图样)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.78(s,2h),8.65(brs,1h),8.00(d,j＝10.7hz,1h),7.44(dd,j＝6.8,2.4hz,1h),7.19-7.08(m,2h),6.92-6.81(m,1h),6.54(t,j＝72.4hz,1h),5.88-5.74(m,1h),5.33(q,j＝8.0hz,1h),5.20(dd,j＝17.0,1.4hz,1h),5.11(d,j＝10.1hz,1h),3.01-2.71(m,2h),1.69(s,3h),1.68(s,3h),0.89(s,9h),-0.05(s,6h)。
中间体87
(4r)-4-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-4-((5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)氨基)丁烷-1,2-二醇
将四氧化锇(4重量％在水中，4.80ml,0.786mmol)和4-甲基吗啉-4-氧化物(50重量％在水中，94ml,393mmol)加入中间体86(107.1g,157mmol)在丙酮(330ml)和水(45ml)的混合物中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物与na2s2o3水溶液(10重量％,200ml)混合并用etoac萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为暗红色粘性油的标题化合物(120.1g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法12:rt＝2.58(95.3％)；[m+h]+＝715/717(br图样)。
中间体88
(r)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)氨基)丙醛
将粗制的中间体87(119g,～155mmol)在thf(250ml)中的溶液用水(200ml)稀释。向得到的悬浮液中，加入高碘酸钠(68g,318mmol)，并在3小时以后加入另一部分的高碘酸钠(10.3g,48.2mmol)。继续搅拌另外1小时，此后将反应混合物用na2s2o3水溶液(10重量％,300ml)猝灭。将固体滤出，并用etoac(500ml)洗涤。将有机层分离(加入一些nacl以实现层分离)，并将水相用etoac(200ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(50ml)的混合物和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到作为暗红色浓糖浆料的标题化合物(106.6g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法12:rt＝2.73(72.9％)；[m+h]+＝683/685(br图样)和rt＝2.57(19.5％)；[m+h]+＝701/703(br图样)产物作为水合物。
1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ9.81(s,1h),8.86(d,j＝1.5hz,2h),8.68(brd,j＝8.6hz,1h),7.99(d,j＝10.6hz,1h),7.45(dd,j＝6.8,2.4hz,1h),7.22-7.09(m,3h),6.66(t,j＝72.2hz,1h),6.00(td,j＝9.0,4.7hz,1h),3.55(dd,j＝17.9,9.0hz,1h),3.08(brd,j＝16.9hz,1h),1.71(s,3h),1.70(s,3h),0.89(s,9h),-0.03(s,6h)。
中间体89
(r)-n-((r)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)氨基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将异丙醇钛(iv)(87g,307mmol,91ml)加入粗制的中间体88(105g,～154mmol)和(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(18.63g,154mmol)在dcm(180ml)中的溶液中。搅拌过夜以后，将反应混合物倒入水(300ml)和硅藻土(30g)的混合物中，搅拌10分钟，并过滤。将黄色固体用dcm洗涤几次。将滤液层分离并将有机层经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为黄色-橙色玻璃的标题化合物(114.5g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法12:rt＝2.88分钟；[m+h]+＝786/788(br图样)。
中间体90
(r)-n-((r)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟-2-硝基苯基)氨基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向粗制的中间体89(103.6g,～139mmol)在dcm(500ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸钇(iii)(3.53g,6.58mmol)。将烧瓶用suba封条密封，并用注射器向得到的混合物中以稳定流加入氰化三甲基硅烷(15.68g,158mmol,19.77ml)。搅拌5天以后，将反应混合物在真空中浓缩并与etoac一起共蒸发，得到作为黄色-红色起泡油的标题化合物(101g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法13:rt＝2.70分钟；[m+h]+＝813/815(br图样)。
中间体91
(r)-n-((3r)-3-((2-氨基-5-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)氨基)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-1-氰基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在n2气氛下，将炭载铂(10重量％,13.88g,7.11mmol)加入粗制的中间体90(106g,～147mmol)和溴化锌(ii)(12.46g,55.3mmol)在etoac(1000ml)中的混合物中。随后，将反应物用h2净化并在1大气压的h2压力下搅拌3天。将反应混合物用n2冲刷，在硅藻土上过滤并用etoac漂洗。将滤液(～1.5l)用水(500ml)和盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到作为棕色-黄色起泡油的标题化合物(109g)，将其原样用在下一反应中。
lcms方法11:rt＝1.360(76.5％)；[m+h]+＝783/785(br图样)。
中间体92
2-(5-((1r,3r)-3-氨基-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
向粗制的中间体91(109g,～147mmol)在乙醇(1000ml)中的搅拌溶液中加入hcl(4m在二
lcms方法10:rt＝2.37分钟；[m+h]+＝548/550(br图样)。
1hnmr(300mhz,氯仿-d):旋转异构体的3:2混合物δ8.74-8.70(m,2h),7.61(d,j＝8.2hz,0.6h),7.57(d,j＝11.2hz,1h),7.45(dd,j＝6.6,2.6hz,0.4h),7.37-7.28(m,1.4h),7.04(d,j＝8.3hz,0.6h),6.71(t,j＝72.4hz,0.4h),6.59(dd,j＝12.0,6.6hz,1h),6.23-6.13(m,1h),5.92(dd,j＝74.5,70.9hz,0.6h),4.72(brs,1h),4.61(brs,1h),3.70-3.41(m,1h),2.77(dt,j＝13.5,8.6hz,0.4h),2.63(dt,j＝13.7,7.6hz,0.6h),2.03(brs,2h),1.62(s,3.6h),1.61(s,2.4h)。
中间体93
2-[[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]氨基]乙酸乙酯
将溴乙酸乙酯(91.3mg,0.54mmol)加入碳酸钾(252mg,1.82mmol)和中间体92(250mg,0.45mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并将粗制的混合物用水猝灭，并用etoac(2×5ml)萃取。将有机相用饱和盐水(5ml)洗涤，将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-100％的etoac在己烷类中的溶液)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(220mg,76％收率)。lc/ms方法3:rt2.06分钟(ph10),m/z634/636。
中间体94
3-[[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体92(550mg,1.00mmol)加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(222mg,1.10mmol)、hatu(432mg,1.10mmol)和n,n-二-异丙基乙胺(0.38ml,2.2mmol)在dmf(20ml)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。加入水并将反应混合物用etoac萃取，并将有机相在真空中除去以得到粗产物。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到640mg(87％)作为无定形固体的标题化合物。lcms碱性方法3:rt2.25min,[m+h-boc]+＝631。
中间体95
3-{[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体94中加入无水乙酸铯(420mg,2.18mmol)、碘化亚铜(170mg,0.87mmol)和二甲亚砜(0.9ml)。将混合物密封并用氮气净化3次。将反应混合物在100℃搅拌18小时。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到158mg(28％)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.72min,[m+h]+＝651
中间体96
3-[[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体40(250mg,0.58mmol)加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(130mg,0.65mmol)、hatu(252mg,0.643mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.18ml,1.0mmol)在dmf(11ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。将水加入反应物中，并将混合物用etoac(×3)萃取、干燥(硫酸钠)、过滤并在真空中浓缩。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到280mg(78％)作为无定形固体的标题化合物。
lcms方法3:rt2.48分钟,[m+h]+＝611/613。
中间体97
3-{[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体96(165mg,0.27mmol)中加入乙酸铯(130mg,0.67mmol)、碘化亚铜(52mg,0.27mmol)和二甲亚砜(0.3ml)。将混合物在压力管中密封并用氮气净化3次。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入反应混合物并将两层分离。将水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液，得到85mg(59％)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.63min.,[m+h]+＝531/533。
中间体98
顺式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]和实施例23制备标题化合物，在使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化以后，得到作为白色固体的标题化合物(83mg,37％收率)。
lc/ms方法3:rt2.73分钟,[m+h]+＝684。
中间体99
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]吡啶-3-磺酰胺
在室温将吡啶-3-磺酰氯(1.1当量，0.6mmol)加入中间体92(300mg,0.55mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.24ml,1.3mmol)在二氯甲烷(2.8ml)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后将溶剂部分地蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液，得到276mg(73％)标题化合物。lcms方法3:rt1.91min。(ph10),[m+h]+＝689。
中间体100
1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
向(三氟甲基)-3-aziditin-3-醇的三氟乙酸盐(5.8g,22.75mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(5g,20.75mmol)在乙腈(80ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(9.5ml,68.5mmol)并将得到的混合物搅拌过夜。lc/ms表明反应结束，浓缩成灰白色固体，加入冰水，研磨，过滤，用冷水洗涤并通过抽吸干燥以得到作为膏状(cream)固体的标题化合物(6.1g,50％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.53(s,2h),7.46(s,1h),4.32(m,2h),4.10(d,j＝10.3hz,2h),1.29(s,12h)。lc/ms方法3：m/z346,rt1.09min(ph＝10)。
中间体101
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]甲磺酰胺
在0℃向中间体92(202mg,0.37mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg,0.05mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(76μl,0.43mmol)，随后加入甲磺酰氯(30μl,0.38mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并然后在室温搅拌45分钟，该时间以后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，25-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(193mg,83％)。
lcms方法3:(es+)626/628(m+h)+,rt1.90分钟。
lcms方法4:(es+)626/628(m+h)+,rt1.86分钟。
中间体102
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]环丙烷磺酰胺
在0℃向中间体92(151mg,0.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(58μl,0.33mmol)，随后加入环丙烷磺酰氯(172μl,1.65mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并然后在室温搅拌18小时，该时间以后将反应混合物在dcm(30ml)和水(20ml)之间分配，将各层分离，并将水层用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，25-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为紫色固体的标题化合物(110mg,61％)。
lcms(es+)方法3:652/654(m+h)+,rt2.20分钟。
lcms(es+)方法4:652/654(m+h)+,rt2.01分钟。
中间体103
2-[5-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-7-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-醇
向中间体92(251mg,0.46mmol)和碳酸钾(252mg,1.82mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(99μl,0.46mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌18小时。将反应混合物在etoac(25ml)和水(25ml)之间分配，将各层分离，并将水层用etoac(2×25ml)萃取，将合并的有机层干燥(分相器)并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为棕色油的标题化合物(128mg,39％)。
lcms(es+)方法3:706/708(m+h)+,rt3.10分钟。
中间体104
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]苯磺酰胺
在0℃向中间体92(202mg,0.37mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(77μl,0.44mmol)，随后加入苯磺酰氯(49μl,0.38mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并然后在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过柱色谱法(sio2，0-60％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(178mg,70％)。
lcms(es+)方法3:688/690(m+h)+,rt2.20分钟。
lcms(es+)方法4:688/690(m+h)+,rt2.01分钟。
中间体105
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺
在0℃向中间体92(150mg,0.27mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(57μl,0.33mmol)，随后加入6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(62mg,0.29mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为深米色固体的标题化合物(148mg,75％)。lcms(es+)方法3:719/721(m+h)+,rt2.30分钟。lcms(es+)方法4:719/721(m+h)+,rt2.42分钟。δh(300mhz,dmso-d6)8.77-8.97(m,1h),8.71-8.77(m,3h),8.19-8.26(m,1h),7.59-7.68(m,1h),7.39-7.50(m,2h),7.38(t,1h,j73.4hz),7.07(d,1h,j8.7hz),6.65-6.71(m,1h),6.04-6.21(m,1h),5.22-5.44(m,1h),5.05-5.07(m,1h),3.96(s,3h),3.05-3.24(m,1h),2.59-2.79(m,1h),1.47-1.52(m,6h)。
中间体106
[(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酸乙酯
在-78℃向中间体23(100mg,0.169mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.2ml,0.2mmol,1m在thf中的溶液)并搅拌40分钟，然后加入溴乙酸乙酯(25.0μl,0.225mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用水猝灭。将混合物用dcm(2×20ml)萃取，并将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物在二氧化硅上柱分离，用0-5％meoh/dcm洗脱，以得到标题化合物(88mg)。lc/ms:方法3:rt3.53分钟。
中间体107
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在环境温度向中间体23(90.0mg,0.152mmol)在dmf(3.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(250mg,0.767mmol)和2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.06ml,0.60mmol)。将反应混合物在150℃加热3小时。将反应混合物在etoac(2×10ml)和水(20ml)之间分配，并将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步。
lc/ms:方法3mh+674,保留时间2.03分钟。
中间体108
(7r,14r)-6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在-78℃向中间体23(100.0mg,0.169mmol)在thf(4.0ml)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.20ml,0.20mmol,1m在thf中的溶液)，随后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(50.0μl,0.231mmol)。将反应混合物在微波中在70℃加热24小时，然后用饱和nh4cl水溶液猝灭，并用etoac(2×10ml)萃取。将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步。lc/ms方法3:esimh+750,保留时间4.23分钟。
中间体109
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羟基乙基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在环境温度向中间体108(80.0mg,0.107mmol)在thf(5.0ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(0.20ml,0.20mmol,1m在thf中的溶液)，并将混合物搅拌72小时。将反应混合物在水(10ml)和dcm(3×10ml)之间分配，并将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物用于下一步。
lc/ms方法3:esimh+636,保留时间3.21分钟。
中间体110
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在-78℃向实施例11(90.0mg,0.24mmol)在thf(4ml)中的溶液中逐滴加入khmds在thf中的溶液(1m,0.25ml,0.25mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后加入cd3i(30.1μl,0.48mmol)。将反应混合物温热至0℃并搅拌3小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭，用etoac萃取，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅上的柱色谱法纯化，用0-10％meoh/etoac洗脱，以得到标题化合物(95mg,99％)。lc/ms方法3:esimh+393,保留时间1.93分钟。
中间体111
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向n-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.72mmol)和中间体110(94mg,0.24mmol)在1,4-二
中间体112
消旋2-(5-{(1r,3r)-3-氨基-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-4-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
在可密封的容器中将中间体61(0.15g,0.6mmol)和乙酸钾(0.15g,1.5mmol)悬浮于无水1,4-二
中间体113
(7r,14r)-11-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，通过钯催化的suzuki偶联，从实施例11(450mg,1.20mmol)和叔丁基-二甲基-[1-甲基-1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]乙氧基]硅烷(483mg,1.86mmol)制备标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-100％的etoac在dcm中的溶液，然后1-10％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(650mg,81％)。lcms方法3(es+)rt3.20min,605(m+h)+。
中间体114
n-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-(5-溴嘧啶-2-基)丙烷-2-胺(200mg,0.92mmol)溶解在thf(5ml)中，并加入二碳酸二叔丁酯在thf中的溶液(1.0m)(1.3ml,1.3mmol)。2小时以后，将溶剂在真空中除去以得到作为橙色胶质的标题化合物(300mg,92％)。lcms方法3(es+)rt1.88min,338.0/340.0(m+na)+。
中间体115
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
根据关于实施例70描述的方法，从实施例11(300mg,0.80mmol)和中间体114(252mg,0.80mmol)制备标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-100％的etoac在dcm中的溶液，然后1-10％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到标题化合物(154mg,33％)。
lcms方法3(es+)rt1.43min,577.2(m+h)+
中间体116
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
根据关于实施例70描述的方法从实施例10(50mg,0.13mmol)和中间体114(100mg,0.32mmol)制备标题化合物。将产物通过快速色谱法(sio2，0-100％的etoac在dcm中的溶液，然后1-10％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到标题化合物(55mg,71％)。lcms方法3(es+)rt2.16min,595.2(m+h)+
中间体117
{(1r,3r)-1-[2-乙酰基-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向脱气的中间体42(1.4g,2.6mmol)在无水甲苯(30ml)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.1mlg,3.2mmol)和双(三苯基膦)-二氯化钯(ii)(100mg,0.141mmol)。将反应混合物在105℃加热48小时。加入另外的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.7g,2.0mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(64mg,0.0912mmol)，并将反应混合物在105℃加热另外5小时。将反应混合物冷却至室温并倒在饱和kf水溶液上。将混合物用乙酸乙酯萃取，在硅藻土上过滤，经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制的化合物再溶解在thf(50ml)中，加入对甲苯磺酸(200mg)和水(5ml)并将混合物在45℃加热5小时。将混合物倒在冰上，用固体nahco3中和，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并蒸发至干燥。将粗制的化合物通过快速色谱法(用乙酸乙酯50％-庚烷50％)纯化以得到1.27g作为黄色固体的标题化合物。lcms方法3碱性(es+)rt2.75min。492.1(m+h)+。
中间体118
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
将中间体117(0.48g,0.976mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却至0℃并逐滴加入三氟乙酸(10ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒在冰上，用固体nahco3调至中性ph，并用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩以得到0.25g(65％)标题化合物。lcms碱性方法3(es+)rt2.42min.,374.1(m+h)+。
中间体119
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
向中间体118(350mg,0.893mmol)在thf(8ml)和etoh(8ml)的混合物中的溶液中加入大孔聚合物支持的氰基硼氢化物(1.12g,4.4mmol,4.0mmol/g负载)和乙酸(50μl)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物穿过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物倒在冰/水上并加入固体nahco3直到ph＝9。将水相用dcm(×3)萃取，将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并浓缩至干燥。将粗制的化合物通过正相色谱法(dcm95％-meoh5％)纯化以得到237mg(71％)作为非对映异构体的混合物的标题化合物。lcms方法3碱性(es+)rt1.99min.,376.1(m+h)+。
中间体120和121
(5r,7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
(5s,7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
通过在sfc条件下在chiralpakod-a20柱上纯化(50*266,360ml/min,25℃,co2+20％iproh，浓度：24g/l)，从中间体119(0.118g)分离标题化合物，分别得到37mg(31％)中间体120(rt3.65min)和40.0mg(34％)中间体121(rt7.57min)。
中间体120:lcms方法4(es+)rt2.18min.,376.2(m+h)+。
中间体121:lcms方法4(es+)rt2.14min.,376.2(m+h)+。
中间体122
{(1r,3r)-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体22(5g,8,331mmol)悬浮于dcm(10ml)中并在冰浴上冷却。加入三乙胺(2.6ml,18,33mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.2g,10.0mmol)。将反应物温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物通过加入水(10ml)进行猝灭。将水层用dcm(3×10ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用庚烷/乙酸乙酯7/3洗脱)以得到5.1g(87％)作为白色固体的标题化合物。
lcms方法3(es+)rt3.64min.,700.3/702.3(m+h)+
中间体123
2-{(1r,3r)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯
将中间体122(5g,7.14mmol)、碳酸钾(1.50g,10.71mmol)、分子筛
中间体124
{(1r,3r)-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-(二氟甲氧基)-6-(羟基甲基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体1236(3g)溶解在乙醇(30ml)中。在0℃，加入硼氢化钠(1.2g)，随后加入氯化钙(1.805g)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(2×20ml)漂洗。将滤液用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，并经mgso4干燥。将残余物通过碱性反相制备型hplc纯化，得到948mg(33％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+)rt3.45分钟696.3(m+h)+。
中间体125
{(1r,3r)-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲酰基苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在室温将中间体124(750mg,1.08mmol)溶解在1,4-二
中间体126
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
根据关于中间体118的合成描述的操作处理中间体125(860mg,1.24mmol)，以得到710mg(99％)作为黄色玻璃的标题化合物。
lcms方法3碱性(es+)rt5.76min.,576.2(m+h)+。
中间体127
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
根据关于中间体119描述的合成方法处理中间体126(710mg,1.23mmol)以得到655mg(92％)作为黄色油的标题化合物。
lcms方法3碱性(es+)rt5.84min.,578.7(m+h)+。
中间体128
1-[(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
向中间体127(655mg,1.13mmol)在二氯甲烷(11ml)中的溶液中接连地加入吡啶(0.28ml,3.4mmol)和乙酸酐(0.22ml,2.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(2×20ml)和饱和nahco3水溶液(2×10ml)洗涤。将水相用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法(用乙酸乙酯100％至乙酸乙酯/乙醇9/1洗脱)纯化，得到300mg(43％)作为黄色玻璃的标题化合物。
lcms方法3碱性(es+)rt5.84min.,620.3(m+h)+
中间体129
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
将中间体127(30mg,0.051mmol)在2,2,2-三氟乙醇(3ml)和甲醛(1ml,25.97mmol)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入硼氢化钠(20mg,0.52mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时。在室温，加入另外的硼氢化钠(20mg,0.52mmol)，并将反应混合物在70℃加热另外1小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，并将残余的固体用2,2,2-三氟乙醇(2×4ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物不经进一步纯化地使用。
lcms方法3碱性(es+)rt5.97min.,592.2(m+h)+。
中间体130
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
在0℃向中间体126(0.074mmol)在乙腈(1ml)和n,n二甲基甲酰胺(17μl)中的溶液中接连地加入三氟乙酸(7μl,0.092mmol)、氟化氢钾(4.4mg,0.055mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(16μl,0.11mmol)。将得到的浆料温热至环境温度过夜。然后将反应混合物蒸发并通过制备型碱性反相hplc纯化。这之后是第二个酸性制备型hplc，以得到标题化合物的tfa盐，将其溶解在etoac(2ml)中，并用饱和nahco3溶液洗涤。将水层用etoac(2×2ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到7mg(15％)作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
lcms方法3(es+)rt6.08min.,646.2(m+h)+。
中间体131和中间体132
(5r,7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
和
(5s,7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
在0℃向中间体126(0.72mmol)在乙腈(5ml)和dmf(166μl)中的溶液中接连地加入三氟乙酸(69μl,0.90mmol)、氟化氢钾(43mg,0.54mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(159μl,1.08mmol)。将得到的浆料温热至室温保持3小时。然后将反应混合物用etoac和饱和nahco3水溶液稀释。将两相分离，并将水层用etoac(×2)进一步萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。
将粗制物在硅胶上纯化(用二氯甲烷-甲醇-氨水/97:2.7:0.3洗脱)。这之后是第二次反相制备型hplc纯化以得到下述非对映异构体：
4.8mg(1％)中间体131：
lcms方法3(es+)rt3.65min.,646.2(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(m,2h),7.19(m,1h),7.05(s,2h),7.00(m,1h),6.85(m,2h),6.35(m,1h),5.33(m,1h),4.52(d,1h,j＝7.0hz),3.48(m,1h),2.83(m,1h),2.42(m,1h),1.67(s,6h),0.87(s,9h),-0.07(d,6h,j＝1.2hz)。
2.8mg(5％)中间体132：
lcms方法3(es+)rt3.66min.,646.2(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(m,2h),7.94(m,1h),7.53(m,2h),7.31(m,2h),7.23(m,1h),6.76(m,1h),6.32(m,1h),4.88(m,1h),3.39(m,1h),3.19(m,1h),2.67(m,1h),2.54(m,1h),1.70(s,6h),0.89(s,9h),-0.04(s,6h)
中间体133
1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
将1-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(700mg,2.24mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.15g,4.49mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(92mg,0.112mmol)、乙酸钾(890mg,8.97mmol)和1,4-二
中间体134
1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
将2,5-二溴-6-甲基吡啶(1.30g,5.18mmol)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.00g,5.63mmol)加入含有搅拌棒的小rb烧瓶中。加入n,n-二异丙基乙胺(0.90ml,5.2mmol)并将混合物加热至130℃保持4小时。将混合物冷却，用二氯甲烷(50ml)稀释，并用碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。将有机层干燥(na2so4)、过滤和在真空中浓缩。色谱法(二氧化硅，dcm梯度至15％的etoac在dcm中的溶液)得到作为白色固体的标题化合物(210mg,13.0％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70(d,j＝8.7hz,1h),7.32(s,1h),6.32(dd,j＝8.7,0.7hz,1h),4.19(dd,j＝9.6,1.0hz,2h),3.93(dt,j＝9.4,1.3hz,2h),2.42(s,3h)。lc/ms方法3:rt2.02分钟,m/z313/315。
中间体135
1-[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
根据关于中间体133描述的合成操作处理中间体134，以得到作为淡棕色胶质的标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。lc/ms方法3:rt2.29分钟,m/z359。
中间体136
3-[2-[(1r,3s)-7-氯-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫烷基丙酸-2-乙基己酯
将n,n-二-异丙基乙胺(1.63ml,9.31mmol)加入中间体38(2.00g,4.66mmol)在1,4-二
中间体137
1-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
根据关于中间体134描述的合成操作从2,5-二溴-4-甲基吡啶和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐合成标题化合物。
中间体138
1-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇
根据关于中间体135描述的合成操作处理中间体137以得到标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
中间体139
5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸乙酯
将5-溴-4-甲基嘧啶-2-甲酸(17.8g,82mmol)溶解在乙醇(185ml)中。加入硫酸(38.6g,394mmol,21ml)并将得到的悬浮液放在预热的80℃油浴中。加入另外的硫酸(3.68g,37.5mmol,2ml)，并继续加热另外1小时然后冷却至室温。将固体过滤并将残余物用etoh洗涤。将滤液蒸发并将残余物溶解于etoac(300ml)和饱和nahco3水溶液(300ml)中。将各层分离，并将水相用etoac(300ml)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发以得到深色固体，将其通过柱色谱法(300g二氧化硅，20％->50％的etoac在庚烷中的溶液)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(12.24g,44％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.87(s,1h),4.53(q,j＝7.1hz,2h),2.76(s,3h),1.46(t,j＝7.1hz,3h)。lc/ms方法11rt1.57分钟,[m+h]+:245/247br-同位素。
中间体140
2-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
在氮气氛下，在冰/水浴中冷却的同时，将甲基溴化镁溶液(3m在et2o中，109mmol,36.4ml)逐滴加入搅拌的中间体139(10.7g,43.7mmol)在乙醚(300ml)中的混合物中。在加入过程中形成悬浮液。当加入结束时，将混合物在室温搅拌。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(300ml)小心地猝灭。将得到的有机层分离并将水相用et2o(300ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥以得到橙色油。
通过快速色谱法(300g二氧化硅，10％->50％的etoac在庚烷中的溶液)纯化，得到作为浅黄色油的标题化合物(7.5g,74％)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.67(s,1h),4.51(s,1h),2.65(s,3h),1.58(s,6h)。lc/ms方法9:[m+h]+231/233br-同位素。
中间体141
(1r,3r)-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-(二氟甲氧基)-6-(甲基硫烷基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
向中间体22(415mg,0.69mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入硫代甲醇钠(64mg,0.83mmol)。将反应混合物在100℃搅拌25分钟。将水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)加入反应混合物中，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯(2×40ml)萃取并将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制物质在硅胶上纯化，使用dcm/meoh/nh4oh(100％dcm至90/10/1)作为洗脱液，得到310mg(73％)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.72min,[m+h]+＝612.2
中间体142
(7r,14r)-11-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基-5λ-4--苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮芳辛(benzothiadiazocine)5-氧化物
向脱气的中间体141(87mg,0.14mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入溴(19mg,0.12mmol)在meoh(0.5ml)中的溶液。1小时以后将反应混合物蒸发并将残余物溶解在dcm(5ml)中。通过用氩气在溶液中鼓泡5分钟，将溶液脱气。然后将碳酸钾(63mg,0.45mmol)和3-氯过苯甲酸(74mg,0.43mmol)加入混合物中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后用dcm(40ml)稀释，并将有机层用水(2×20ml)洗涤，通过穿过分相器柱进行干燥，并在真空中浓缩。将粗制物质在硅胶上纯化，使用dcm/meoh/nh4oh(100％dcm至90/10/1)作为洗脱液，得到8mg(9％)作为深色油的标题化合物。lcms方法3(es+):rt3.27分钟,[m+h]+＝626.2。
中间体143
5-溴-2-(1-甲基磺酰基环丙基)吡啶
将5-溴-2-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶(300mg,1.20mmol)、1,2-二溴乙烷(0.12ml,1.40mmol)、苄基三丁基氯化铵(377mg,1.20mmol)和50％氢氧化钠水溶液(7.5ml,94mmol)在乙腈(8ml)中混合。将反应混合物在室温搅拌24小时。将饱和nacl水溶液和乙酸乙酯加入反应混合物中并将两层分离。将有机层经mgso4干燥、过滤并将溶剂蒸发。将粗制物通过反相碱性制备型lcms纯化以得到32mg(10％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt1.86min,[m+h]+＝276。
中间体144
(1r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-1,2-二氢-3h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-酮
向中间体19(3g,6.98mmol)在氯仿(60ml)中的溶液中加入二氧化锰(3.64g,42mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时，此后加入另外的二氧化锰(2g,23mmol)并搅拌过夜。将反应混合物穿过硅藻土过滤，用氯仿(2×60ml)漂洗，并将滤液在真空中浓缩以得到2.91g(97％)作为米色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt4,88min,[m+h]+＝427。
中间体145
n-{(1r,3e)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-1,2-二氢-3h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将异丙醇钛(iv)(1,86ml,9.52mmol)加入中间体144(1.85g,4.33mmol)在无水thf(43ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(642mg,5.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入另外的(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(320mg,2.58mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并加入甲醇，随后加入饱和nahco3水溶液，直到观察到沉淀。将浆料用etoac(50ml)稀释并在硅藻土上过滤。将滤液用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(梯度etoac/庚烷20-50％)，得到770mg(34％)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.82min,[m+h]+＝530。
中间体146
n-{(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向在-70℃冷却的中间体145(8g,15.1mmol)在无水dcm(90ml)中的溶液中，逐滴加入3m甲基溴化镁在乙醚中的溶液(17.6ml,52.8mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌10分钟并在0℃搅拌2小时，然后通过加入饱和nh4cl溶液(100ml)进行猝灭。将水层用dcm(2×100ml)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤并经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(梯度庚烷/乙酸乙酯50-100％)，得到2.91g(35％)作为米色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.68min,[m+h]+＝546.10
中间体147
(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-3-甲基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
将中间体146(2.91g,5.32mmol)溶解在无水1,4-二
中间体148
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体147(50mg,0.11mmol)、碳酸钾(23mg,0.170mmol)、二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(ii)(4mg,0.006mmol)在脱气的1,4-二
中间体149
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体148(80mg,0.21mmol)和四丁基碘化铵(30mg,0.08mmol)在无水thf(2ml)中混合。在0℃，加入氢化钠(60％在矿物油中)(9mg,0.246mmol)。将反应混合物在室温搅拌35分钟。加入碘甲烷(0,08ml,1.24mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物通过加入水(1ml)进行猝灭。将水层用etoac(3×2ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(庚烷/dcm50％至100％)，得到60mg(72％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法4(es+):rt2.63min,[m+h]+404。
中间体150
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将n-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.11mmol)、双(频哪醇合)二硼(36mg,0.14mmol)、乙酸钾(11mg,0.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(6mg,0.008mmol)在二
中间体151
(1r,3s)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑
向中间体21(2g,3.33mmol)在dmf(12ml)中的溶液中加入咪唑(283mg,4.16mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(543mg,3.49mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应物用乙醚(30ml)和水(30ml)稀释。将水层用乙醚(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步。lcms方法3(es+):rt7.09min。
中间体152
2-{(1r,3r)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯
将中间体151(2.05g,2.87mmol)、碳酸钾(1.5当量,4.30mmol)、分子筛
中间体153
[2-{(1r,3s)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
将中间体152(780mg,1.04mmol)溶解在无水乙醇(8ml)中。在0℃，加入硼氢化钠(317mg,8.30mmol)，随后加入氯化钙(460mg,4.15mmol)。使反应物温热至环境温度并搅拌4小时。然后将反应物用etoac(20ml)和水(10ml)稀释。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上纯化(己烷:乙酸乙酯80:20)，得到233mg(32％)标题化合物。lcms方法3(es+):rt3.69min,711(m+h)+。
中间体154
2-{(1r,3s)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基}-3-(二氟甲氧基)苯甲醛
将中间体153(233mg,0.33mmol)溶解在dcm(5ml)中，然后加入dess-martin过碘烷(157mg,0.36mmol)。将浆料在环境温度搅拌过夜。加入另外的dess-martin过碘烷(72mg,0.16mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时以结束反应。将浆料过滤并将滤液用dcm(20ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上纯化(己烷:乙酸乙酯80:20)，得到190mg(82％)标题化合物。lcms方法3(es+):rt3.79min,709(m+h)+。
中间体155
(1r,3s)-1-[2-(二氟甲氧基)-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基]-7-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-醇
将中间体154(190mg,0.27mmol)溶解在四氢呋喃(3ml)中。在0℃，加入四丁基氟化铵(54μl,0.054mmol)，随后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(79μl,0.54mmol)。使反应物温热至室温并搅拌2小时。然后将反应物用etoac(10ml)和水(5ml)稀释。将水层用另外的etoac(2×5ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(1ml)中并加入对甲苯磺酸一水合物(255mg,1.34mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(100mg,0.53mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜以结束反应。将反应混合物用etoac(10ml)和饱和nahco3水溶液(5ml)稀释。将水层用etoac(2×5ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相碱性制备型hplc-ms纯化以得到97mg(66％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.03min,551(m+h)+。
中间体156
(1r,3r)-7-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
在0℃向中间体72(212mg,0.42mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg,0.033mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入n,n-二-异丙基乙胺(441μl,2.52mmol)，随后加入二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸叔丁酯(395μl,1.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后除去冷却浴，并将反应混合物温热至室温。45分钟以后，将反应混合物用dcm(100ml)稀释，并用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(通过穿过分相器柱)并在真空中浓缩。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，60-100％的etoac在己烷中的溶液，随后0-25％的meoh在etoac中的溶液)纯化并从乙腈/水中冷冻干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(190mg,73％)。
lcms方法3(es+)618(m+h)+,rt3.44分钟。
lcms方法4(es+)618(m+h)+,rt3.04分钟。
中间体157
(6r,12r)-2-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c][1]苯并氮杂
向微波瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.5mg,0.01mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(10.2mg,0.021mmol)，随后加入脱气的1,4-二
1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.95(d,j＝1.6hz,2h),8.37(d,j＝7.3hz,1h),7.38(d,j＝11.2hz,1h),6.96(t,j＝75hz,1h),6.88(t,j＝8.1hz,1h),6.40-6.26(m,2h),4.89-4.73(m,2h)3.45-3.32(m,1h),2.21(d,j＝10.5hz,1h),1.73(s,6h),0.91(s,9h),-0.01(s,6h)。
lcms:方法3(es+)582(m+h)+,rt3.39分钟。
lcms方法4(es+)582(m+h)+,rt3.48分钟。
中间体159
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体110(2.01g,5.12mmol)在1,4-二
中间体160
(7r,14r)-11-[2-(顺式-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基-3-甲基环丁基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体159(401mg,0.83mmol)和中间体79(403mg,1.08mmol)在1,4-二
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.12(s,2h),8.27(dd,j＝5.9,3.6hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.69(t,j＝73.6hz,1h),7.65(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.52-7.44(m,2h),6.31(d,j＝7.2hz,1h),5.25(d,j＝6.9hz,1h),5.03(s,1h),3.58-3.45(m,1h),3.10-3.02(m,1h),2.84(d,j＝13.6hz,1h),2.56-2.45(m,2h),2.48-2.40(m,1h),0.93(s,3h),0.80(s,6h),-0.19(d,j＝1.4hz,9h)。
lcms:方法3(es+)651(m+h)+,rt2.51分钟。
中间体161
2-[2-[(1r,3s)-7-氯-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫烷基乙酸乙酯
通过中间体136的方法从中间体38(2.02g,4.7mmol)、n,n-二-异丙基乙胺(1.63ml,9.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(213mg,0.23mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(275mg,0.47mmol)和巯基乙酸乙酯(980mg,7.99mmol)制备标题化合物。通过柱色谱法(sio2，20-100％etoac在己烷中的溶液)纯化粗制物质以得到作为黄色固体的标题化合物(1.76g,80％)。
lcms:方法3(es+)469(m+h)+,rt2.08分钟。
lcms:方法4(es+)469(m+h)+,rt2.05分钟。
中间体162
(7s,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-甲酸乙酯5,5-二氧化物
中间体163
(7r,14s)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-甲酸乙酯5-氧化物
向实施例115(150mg,0.33mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(149mg,0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，该时间以后将反应混合物在dcm(25ml)和水(25ml)之间分配，将各层分离并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用dcm(20ml)萃取，将合并的有机层穿过分相器过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-60％的etoac在dcm中的溶液)纯化并从乙腈/水冷冻干燥以得到作为灰白色固体的中间体162(65mg,40％)和作为白色固体的中间体163(47mg,30％)。
中间体162
lcms:方法3(es+)483(m+h)+,rt2.12分钟(次要非对映异构体)和2.26分钟(主要非对映异构体)
lcms:方法4(es+)483(m+h)+,rt2.09分钟(次要非对映异构体)和2.26分钟(主要非对映异构体)。
中间体163
lcms:方法3(es+)467(m+h)+,rt2.22分钟(主要非对映异构体)
lcms:方法4(es+)467(m+h)+,rt2.20分钟(主要非对映异构体)。
中间体164
2-[(7s,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-基]丙烷-2-醇
在0℃向实施例115(98mg,0.22mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入甲基溴化镁(3m在乙醚中，0.16ml,0.48mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。该时间以后，将反应物用甲醇猝灭，在真空中浓缩并将残余物在etoac(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配，将各层分离并将水相用etoac(3×30ml)萃取，将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，干燥(mgso4)、过滤和在真空中浓缩。通过柱色谱法(sio2，0-20％的meoh在dcm中的溶液)纯化和从乙腈/水冷冻干燥，得到标题化合物(28mg,29％)。
lcms:方法3(es+)437(m+h)+,rt2.44分钟。
lcms:方法4(es+)437(m+h)+,rt2.38分钟。
中间体165
[(7s,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-基]甲醇
在-10℃向实施例115(88mg,0.15mmol)在thf(1.5ml)中的溶液中加入氢化铝锂(2m的在thf中的溶液，0.1ml,0.20mmol)。将反应混合物在0℃以下搅拌1小时，该时间以后将反应物用几滴2mhcl猝灭，搅拌，并然后用10％naoh(水溶液)(20ml)碱化，并用etoac(4×25ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)、过滤和在真空中浓缩。通过柱色谱法(sio2，50-100％的etoac在dcm中的溶液，随后0-20％的meoh在etoac中的溶液)纯化和从乙腈/水冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(35mg,57％)。
lcms:方法3(es+)409(m+h)+,rt2.18分钟(主要非对映异构体)和2.22分钟(次要非对映异构体)
lcms:方法4(es+)409(m+h)+,rt2.14分钟。
中间体166
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-三甲基甲硅烷基氧基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例11(750mg,2.00mmol)、6-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)丙烷-2-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(1.41g,4.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(94mg,0.1mmol)和三环己基磷
中间体167
3-(5-溴-2-吡啶基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2,5-二溴吡啶(2.00g,8.27mmol)溶解在甲苯(40ml)中，冷却至-78℃，并逐滴加入正丁基锂(7.1ml,9.9mmol,1.40m)在正己烷中的溶液和搅拌10分钟，然后加入n-boc-3-吡咯烷酮(1.61g,8.69mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。将混合物在-60℃搅拌1小时，用甲醇(2ml)猝灭并在etoac和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层在真空中浓缩以得到粗残余物。通过色谱法(二氧化硅，0-60％的etoac在异己烷中的梯度)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.05g,3.06mmol,37％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.65(dd,j＝2.5,0.7hz,1h),8.07(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),5.76(s,1h),3.63(t,j＝11.3hz,1h),3.56-3.37(m,4h),2.43-2.21(m,1h),1.98-1.86(m,1h),1.41(s,9h)。lc/ms方法3:rt1.57分钟,m/z341/343(-veion)。
中间体168
n-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸甲酯
向冷却(0℃)的2-(5-溴嘧啶-2-基)丙烷-2-胺(2g,9.25mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(2.2当量,20.3mmol)，随后加入氯甲酸甲酯(1当量,9.25mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。将二氯甲烷溶液用2mhcl(×2)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中除去以得到2.6g淡红色固体，将其不经进一步纯化地使用。
lcms方法3rt＝1.15分钟
中间体169
1-[2-[(1r,3s)-3-溴-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
将中间体181(58.0mg,0.148mmol)和三苯基膦(43.0mg,0.162mmol)溶解在dcm(2ml)中，并在0℃加入四溴化碳(54.0mg,0.163mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌3小时，在水和dcm之间分配，并将有机物(orgainics)干燥(mgso4)、过滤和在真空中浓缩。将粗制物质通过柱色谱法(0％-5％的meoh在dcm中的溶液)纯化以得到标题化合物(74mg,77％)。lc/ms:方法3esimh+455/457,保留时间2.18分钟。
中间体170
2-(5-溴嘧啶-2-基)-n,n-二甲基-丙烷-2-胺
在0℃向1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基乙胺(500mg,2.20mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入氢化钠(97mg,2.43mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后逐滴加入碘甲烷(0.17ml,2.64mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌16小时。加入碘甲烷(0.165ml,2.64mmol)并搅拌另外1小时，然后用饱和nh4cl水溶液猝灭，并用dcm(3×10ml)萃取。将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0-5％的meoh在dcm中的溶液)纯化以得到标题化合物(120mg,22％)。lc/ms:方法3保留时间1.23分钟。
中间体171
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向实施例11(150mg,0.40mmol)在1,4-二
中间体172
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺
向中间体40(500mg,1.17mmol)和n,n-二-异丙基乙胺(0.24ml,1.4mmol,180mg)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中加入6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(325mg,1.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为深米色固体的标题化合物(600mg,86％)。lcms(es+)方法3:600/602(m+h)+,rt2.4分钟
中间体173
2-[(1r,3s)-7-氯-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺
向中间体136(1.0g,1.67mmol)在二甲亚砜(2.8ml)中的溶液中，加入乙醇钠溶液(3m于etoh,1.13ml,3.3mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入另外的乙醇钠溶液(3m在乙醇中，1.13ml,3.3mmol)，并将混合物搅拌5分钟。将羟胺-o-磺酸(1.0g,8.58mmol)和醋酸钠(550mg,6.70mmol)在2ml水中的溶液加入反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将etoac和水加入反应混合物并将两相分离。将水层用etoac萃取，并将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)、然后使用dcm:meoh(0-20％)作为洗脱液，得到300mg(42％)作为淡黄色固体的标题化合物。lcms方法3:rt1.57min,[m-h]+＝430/432。
中间体174
2-[(1r,3s)-3,7-二氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺
向中间体173(130mg,0.30mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入dmap(4mg,0.033mmol)和n,n-二-异丙基乙胺(0.04ml,0.39mmol)。将混合物在0℃搅拌，然后加入甲磺酰氯(47μl,0.61mmol)。将反应混合物搅拌1小时30分钟。在0℃加入氢化钠(18mg,0.45mmol)并搅拌1小时，然后将混合物加热至回流过夜。将反应物通过加入水猝灭，并用etoac(×3)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，将其通过非手性sfc纯化进行分离，得到14mg(11％收率)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3:rt1.63min,[m-h]+＝448/450。
中间体175
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮芳辛(benzothiadiazocine)5,5-二氧化物
向中间体174(14mg,0.031mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(0.6ml)中的溶液中加入氢化钠(60质量％,1.87mg,0.047mmol)并将反应混合物在80℃加热1小时。加入水和etoac，并将两相分离。将水层用etoac萃取并将合并的有机层用盐水洗涤和穿过分相器过滤。将溶剂蒸发，得到10mg(78％收率)作为绿色固体的标题化合物。lcms方法3:rt1.70min,[m-h]+＝412/414
中间体176
(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-n-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
向中间体40(600mg,1.40mmol)和2-溴嘧啶(334mg,2.10mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.8ml)中的溶液中加入n,n-二-异丙基乙胺。将反应混合物在80℃加热4小时，然后在110℃过夜。加入水和etoac，并将反应混合物用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)、然后使用dcm:meoh(0-20％)作为洗脱液，得到205mg(29％收率)作为淡黄色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.24min,[m-h]+＝506/508。
中间体177
n-[(1r,3r)-1-[2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-氯-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]氨基甲酸乙酯
向中间体40(400mg,0.93mmol)在二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.24ml,1.4mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(116μl,1.21mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为淡黄色固体的标题化合物(350mg,75％收率)。lcms(es+)方法3:500/502(m+h)+,rt2.23分钟。
中间体178
n-[1-(5-溴-2-吡啶基)环丁基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将2,5-二溴吡啶(1.4g,5.8mmol)溶解在甲苯(15ml)中并将反应混合物冷却至-60℃，该时间以后逐滴加入正丁基锂(4ml,6.4mmol)并将混合物在该温度搅拌10分钟。将n-亚环丁基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1g,5.77mmol)在1ml甲苯中的溶液加入反应混合物中并在-60℃搅拌15分钟。加入饱和nh4cl溶液并将反应混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤和穿过分相器过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为无色油的标题化合物(1.25g,65％收率)。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.64(dd,j＝2.4,0.7hz,1h),7.83(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.42(dd,j＝8.5,0.7hz,1h),4.31(s,1h),2.72-2.57(m,3h),2.63-2.44(m,1h),2.10(ddt,j＝18.7,9.0,7.0hz,1h),1.96-1.75(m,1h),1.22(s,9h)。
中间体179
n-[3-(5-溴-2-吡啶基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将2,5-二溴吡啶(500mg,2.07mmol)溶解在甲苯(5ml)中并将反应混合物冷却至-60℃，然后逐滴加入正丁基锂(1.4ml,2.2mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加入2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(420mg,2.2mmol)在0.5ml甲苯中的溶液，并将反应混合物在-60℃搅拌15分钟。加入饱和nh4cl水溶液，并将反应混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，穿过分相器过滤并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为无色油的标题化合物(550mg,80％收率)。lc/ms:rt1.35分钟(ph10),[m+h]+＝333/335。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.63(dd,j＝2.4,0.7hz,1h),7.93(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.71(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),5.41(s,1h),5.33(d,j＝7.0hz,1h),5.05(d,j＝6.6hz,1h),4.94(d,j＝6.6hz,1h),4.84(dd,j＝7.0,0.8hz,1h),1.28(s,9h)。
中间体180
5-(4-溴苯基)-2,4-二甲基-1h-咪唑
向1-(4-溴苯基)-2-硝基丙烯(750mg,3.09mmol)、盐酸乙脒(313mg,3.31mmol)和碳酸钾(421mg,3.015mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中加入氯化铟(iii)(33mg,0.149mmol)并将反应混合物在70℃搅拌过夜。将乙醇蒸发并将粗制的反应混合物用水(2ml)稀释，并用dcm萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发以得到黄色固体。将残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到作为淡黄色固体的标题化合物(270mg,35％)。lc/ms方法3:rt1.62分钟,[m+h]+＝251/253。
中间体181
1-[2-[(1r,3r)-7-氯-3-羟基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
将中间体60(1.50g,3.49mmol)溶解在甲苯(20ml)中，并加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.53ml,7.67mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(250mg,0.36mmol)。将反应混合物脱气并用n2净化3次，然后在105℃加热18小时。将反应混合物用饱和的kf水溶液稀释，并用etoac(×3)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将粗制的化合物通过柱色谱法纯化，用0-10％meoh:dcm洗脱，以得到烯醇醚中间体。将中间体溶解在thf/1nhcl(1:1,40ml)中并在室温搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和并用etoac(2×50ml)萃取。将有机物合并和在真空中浓缩以得到期望的甲基酮(1.22g,3.10mmol,89％)。lc/ms:esimh+393,保留时间1.31分钟方法3。
中间体182
2-{4-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]苯基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向实施例11(500mg,1.33mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(768mg,2.00mmol)在1,4-二
中间体182(a)
(2-{4-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]苯基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
根据关于实施例137描述的方法，可以从中间体171(0.35g,0.93mmol，1当量)和2-(4-溴苯基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量)制备标题化合物。通过硅胶上的快速色谱法(0-100％的etoac在dcm中的溶液，随后0-10％的meoh在dcm中的溶液)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物。lc/ms方法3:rt2.32分钟,m/z575.2
中间体183
(1r,3r)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-胺
根据关于中间体40描述的方法可以从中间体10制备标题化合物。
中间体184
{(1r,3r)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基}氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体42描述的方法可以从中间体183制备标题化合物。
中间体185
n-[(1r,3r)-7-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-n-(三氘基甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体184(300mg,0.549mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中。在-78度逐滴加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.6ml,0.6mmol)并搅拌30分钟，然后加入碘甲烷-d3(0.06ml,1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在冰水浴中放置2小时，随后在室温放置1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并用etoac萃取，将有机物经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化，用0％-10％的meoh在dcm中的溶液洗脱，以得到作为灰白色固体的标题化合物(320mg,99％)。lc/ms方法3:rt2.75分钟,m/z563.0/565.0
中间体186
n-[(1r,3r)-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]-6-氟-7-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基]-n-三氘基甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体185(310mg,0.49mmol)、[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(0.55mmol,1.1当量)、碳酸钾(115mg,0.83mmol)、乙酸钯(ii)(7mg,0.03mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(19mg,0.033mmol)溶解在dmso(5ml,70mmol)中并加入一滴水。将混合物彻底脱气并用氮气冲刷。将混合物在微波中在110℃加热1小时。将混合物在etoac和盐水(各25ml)之间分离，并将水相用etoac(25ml)萃取和将合并的有机层用3×20ml盐水洗涤，干燥(分相器)-并在真空中蒸发。通过二氧化硅上的柱色谱法纯化，使用梯度etoac在dcm中的溶液(0-100％)和然后1-15％的meoh在etoac中的溶液，以得到作为灰白色固体的标题化合物(210mg,64％)。lc/ms方法3:rt2.28分钟,m/z661.2。
中间体187
2-[(1r,3r)-3-[叔丁氧基羰基(三氘基甲基)氨基]-6-氟-7-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯甲酸
在10ml玻璃瓶中放入中间体186(210mg,0.32mmol)、碳酸钾(67mg,0.48mmol)、pdcl2(dcypp)(15mg,0.025mmol)、二甲亚砜(5ml)、水(0.1ml,6mmol)，并将配备搅拌棒的瓶放入高压反应器中。将反应器的顶空用在14psi的co(×3)真空净化循环，并然后保持5巴的顶空压力。将容器加热至105℃(加热块温度)保持24小时的时间段。将反应混合物在乙酸乙酯和水(各20ml)之间分离并将有机层用另外2×20ml10％碳酸钠溶液萃取。然后将合并的水层用柠檬酸处理直到不再碱性。然后将溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，并将这些有机物用4×20ml水洗涤。将有机物干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中蒸发以得到作为白色固体的约90％纯的标题化合物(120mg,56％)。lc/ms方法3:rt1.51分钟,m/z671.2
中间体188
2-[2-[(1r,3s)-7-氯-3-甲基磺酰氧基-2,3-二氢-1h-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑-1-基]-3-(二氟甲氧基)苯基]硫烷基乙酸乙酯
在0℃向中间体161(1.35g,2.88mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(40mg,0.33mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.01ml,5.77mmol)和甲烷磺酰氯(335μl,4.32mmol)并搅拌45分钟。该时间以后，将反应混合物在dcm(40ml)和水(50ml)之间分配，将各层分离并将水相用dcm(3×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(分相器)并在真空中浓缩以得到作为橙棕色固体的标题化合物(1.57g,定量收率)。将粗产物不经进一步纯化地用于下一个合成步骤。
中间体189
n-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将双(频哪醇合)二硼(4.55g,17.6mmol)、中间体114(3.70g,11.7mmol)、乙酸钾(4.64g,46.8mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(1000mg,1.22mmol)和1,4-二
中间体190
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(三氘)甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例10(650mg,1.65mmol)溶解在四氢呋喃(15ml,184mmol)中并在-78℃逐滴加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1.8ml,1.8mmol,1mol/l在tnf中)和搅拌30分钟，然后加入碘甲烷-d3(0.16ml,2.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在冰水浴中放置1小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭，并用etoac(×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制物质通过柱色谱法纯化，用0％-10％meoh/dcm洗脱，以得到标题化合物(570mg,84％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.27(dd,j＝5.3,4.1hz,1h),7.93-7.26(m,5h),6.24(d,j＝7.1hz,1h),5.23(d,j＝7.1hz,1h),3.49(dt,j＝14.3,7.3hz,1h),2.81(d,j＝13.8hz,1h)。lc/ms方法3:rt2.00分钟,m/z411.0
中间体191
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(三氘)甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体190(570mg,1.38mmol)、中间体189(1.8g,4.0mmol)、磷酸三钾(1.05g,4.85mmol)和三环己基磷
中间体192
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基，二-o-苄基磷酸酯
将实施例1(26.0g,52.5mmol)悬浮于二氯甲烷(450ml)中，置于氮气下并加入5-甲基-1h-四唑(8.38g,99.7mmol)，并将混合物在冰浴中冷却至5℃，抽真空和用氮气回填2次，然后搅拌5分钟，然后加入n,n-二-异丙基氨基亚磷酸二苄酯(28.2ml,83.9mmol)。将反应物搅拌5分钟，然后温热至室温并搅拌另外1小时。将混合物在冰浴中冷却至0℃，然后加入过氧化氢溶液(5.96ml,105mmol,50.0％w/w在水中)。将混合物搅拌1小时并通过lcms监测直到氧化结束。将混合物用0.25m偏亚硫酸氢钠溶液(250ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和盐水(200ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩成淡黄色胶质。将粗产物通过二氧化硅上的色谱法(etoac至15％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到粗残余物，将其与甲苯(×3)一起共沸以得到作为白色固体的标题化合物(31.0g,78％)。1hnmr(d6-dmso,300mhz)δ:1.87(s,6h),2.75(d,1h,j＝13.4hz),3.50(m,1h),4.92(t,1h,j＝6.8hz),5.02-5.05(m,4h),6.36(d,1h,j＝7.1hz),7.25(m,10h),7.55(m,3h),7.69(d,1h,j＝11.5hz),8.24(dd,1h,j＝5.3,4.2hz),8.99(s,2h),9.16(d,1h,j＝6.8hz)。lc/ms方法3:rt2.49分钟,m/z756。
中间体193
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基，二-o-苄基磷酸酯
在-78℃向中间体192(4.00g,5.29mmol)在thf(70ml)中的溶液中逐滴加入khmds在thf中的溶液(1m,5.60ml,5.60mmol)并将混合物搅拌45分钟，然后加入碘甲烷(0.37ml,5.90mmol)。将反应混合物温热至0℃并在反应结束之前搅拌2.5小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭，并用etoac(×3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-10％的meoh在etoac中的溶液洗脱，得到标题化合物(3.20g,4.2mmol,79％)。lc/ms方法3:es+(m+h)+770,保留时间2.67分钟。
中间体194
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-7-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体148(100mg,0.25mmol)溶解在无水thf(2.5ml)中。将反应物冷却至0℃并加入氢化钠(60％在矿物油中)(12mg,0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌35分钟。加入碘甲烷(0,27ml,3.34mmol)并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物通过加入水(2ml)猝灭。将水层用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(庚烷/acoet1/1)，得到35mg(32％)作为白色固体的标题化合物。lcms(方法3es+):rt2.60min,[m+h]+418。
中间体195
2-氯-6-(三氟甲氧基)苯甲醛
在0℃将n,n-二-异丙胺(38.4ml,271mmol)逐滴加入正丁基锂(1.6m,169ml,271mmol)在thf(180ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌和历时30分钟温热至室温。然后在-70℃历时10分钟将lda溶液逐滴加入1-氯-3-(三氟甲氧基)苯(50g,246mmol)在thf(500ml)中的溶液中，并将得到的混合物在-70℃搅拌30分钟。最后，逐滴加入n,n-二甲基甲酰胺(23ml,296mmol)并将得到的混合物在-70℃搅拌30分钟。
通过加入nh4cl(饱和水溶液)至ph7-8，将反应物在-70℃猝灭，并将得到的混合物用etoac(3×75ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(55g,99％收率)。
lcms(方法16,es+)rt1.32min.,224[m+h]+。
中间体196
(s,e)-n-(2-氯-6-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(49.9g,411mmol)、磷酸氢钾(196g,1.12mol)和磷酸钾(238.2g,1.12mol)加入中间体195(84g,374mmol)在thf(2000ml)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌20小时，过滤并将固体用etoac(3×200ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩以分离标题化合物(123g)。
lcms(方法16,es+)rt1.45min.,328[m+h]+。
中间体197
(r)-3-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-丙酸乙酯
在20-25℃将溴乙酸乙酯(106.1ml,938.2mmol)在thf(100ml)中的溶液历时2小时逐滴加入锌(245.5g,3.75mol)和氯化亚铜(44.6g,450mmol)在thf(800ml)中的溶液中(nb:在该加入之前，将zn和cucl的溶液在70℃加热30分钟并冷却至室温)。一旦加入结束，将反应混合物历时1小时温热至50℃。将反应混合物冷却至0℃并历时60min逐滴加入中间体196(123g,375.29mmol)在thf(500ml)中的溶液。将得到的反应混合物历时20小时温热至室温并在炭上过滤。将滤饼用etoac(3×250ml)洗涤并将合并的滤液用水(500ml)洗涤，用10％柠檬酸溶液(1000ml)和盐水(500ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(155g,99％收率)。
lcms(方法16,es+)rt1.36min.,416[m+h]+。
中间体198
(r)-3-氨基-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐
在室温将4m的盐酸在1,4-二
中间体199
(r)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)丙酸乙酯
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(30.2g,126.7mmol)加入乙基(ethyl)中间体198(49g,140.8mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中，并加入n,n-二异丙胺(46.76ml,281.5mmol)。将反应混合物在85℃加热2小时，一旦冷却至室温，然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在etoac(500ml)中，用水(500ml)、10％柠檬酸溶液(2×500ml)和盐水(500ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的粗制物通过sio2快速色谱法纯化，用etoac/正庚烷(2/98)作为洗脱液，以得到标题化合物(45g,60％收率)。
lcms(方法16,es+)rt1.60min.,531[m+h]+。
中间体200
(r)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-丙醛
在氩气下在-70℃将二异丁基氢化铝历时2小时逐滴加入中间体199(10g,18.9mmol)在thf(100ml)中的溶液中。将反应混合物在-70℃搅拌2小时。通过加入nh4cl(饱和水溶液)至ph＝6，将反应物在-70℃猝灭，并将得到的悬浮液在炭垫上过滤，用etoac(75ml)洗涤。将滤液用etoac(3×75ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过sio2快速色谱法纯化，用etoac/正庚烷(1/4)作为洗脱液，以得到标题化合物(5.8g,63％收率)。
lcms(方法17,es+)rt4.83min.,487[m+h]+。
中间体201
(r)-n-((r,z)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.47g,11.9mmol)加入中间体200(5.8g,11.35mmol)和异丙醇钛(iv)(3.36ml,11.35mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将反应物回流加热20小时。
冷却至室温以后，将反应物通过加入盐水(50ml)猝灭并将得到的混合物搅拌30分钟。将悬浮液在炭垫上过滤，用二氯甲烷洗涤直到滤液为无色。将滤液用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(6.6g,99％收率)。
lcms(方法18,es+)rt5.31min.,588[m+h]+。
中间体202
(r)-n-((1r,3r)-3-((5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-氰基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将三氟甲磺酸钪(iii)(1.30g,2.62mmol)加入中间体201(7.7g,13.08mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液中，随后加入氰化三甲基硅烷(3.44ml,26.16mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌92小时。将反应物通过加入水(100ml)猝灭，并将得到的混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(7.5g,93％收率)。
lcms(方法18,es+)rt4.89min.,615[m+h]+。
中间体203
7-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
将氯化亚锡(11.78g,60.9mmol)加入中间体202(7.5g,12.18mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中。将反应混合物回流加热2小时，然后加入水(40ml)。将得到的溶液加热至回流保持16小时。
一旦冷却至室温，加入水(100ml)和2m氢氧化钠水溶液直到ph＝9.0，同时保持溶液温度低于30℃。将得到的悬浮液在炭垫上过滤并用二氯甲烷(5×50ml)彻底洗涤。将滤液用另外的二氯甲烷(5×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为异构体的顺/反混合物的标题化合物(4/1,3.00g,53％收率)。
lcms(方法18,es+)rt2.83min.,464[m+h]+。
中间体204
((1r,3r)-7-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温将碳酸二叔丁酯(1.99ml,9.04mmol)加入中间体203(3.00g,6.46mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。然后将反应混合物搅拌20小时并在减压下浓缩。将得到的残余物通过sio2快速色谱法纯化，用etoac/正庚烷(1/4)作为洗脱液，以得到标题化合物(1.8g,49％收率)。
lcms(方法19,es+)rt2.51min.,464[m-boc+h]+。
中间体205
((1r,3r)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-7-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(0.26g,0.97mmol)加入中间体204(0.50g,0.89mmol)在1,4-二
lcms(方法20,es+)rt1.38min.,622[m+h]+。
中间体206
2-(5-((1r,3r)-3-氨基-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-醇
将2n盐酸在乙醚中的溶液(2.8ml,5.63mmol)加入中间体205(0.35g,0.56mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌72小时。
加入水并将水相用2n氢氧化钠水溶液处理直到ph＝12。将得到的混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，然后用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg)。
lcms(方法20,es+)rt0.67min.,522[m+h]+。
中间体207
((1r,3r)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-7-(3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.208g,1.37mmol)和碳酸铯(0.890g,2.74mmol)加入中间体184(0.500g,0.91mmol)在甲苯/dmf的混合物(99/1,15ml)中的溶液中。将得到的混合物用氩气净化。加入(r/s)-(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.018g,0.027mmol)和三(亚苄基丙酮)二钯(0)(0.009g,0.009mmol)。然后将反应混合物在微波中在100℃加热2小时。随着通过lcms检测到痕量的预期的氮杂环丁基衍生物，进行所有试剂[2-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.208g,1.37mmol)、碳酸铯(0.890g,2.74mmol)、(r/s)-(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.018g,0.027mmol)和三(亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.009g,0.009mmol)]的第二次添加。然后将反应混合物在微波中在100℃加热另外2小时。
加入水(50ml)并将得到的混合物用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过sio2快速色谱法纯化，用dcm/meoh(100/0-95/5)作为洗脱液，以得到标题化合物(0.249g,47％收率)。
lcms(方法20,es+)rt1.09min.,581[m+h]+。
中间体208
2-(1-((1r,3r)-3-氨基-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-醇
将三氟乙酸(0.33ml,4.29mmol)加入中间体207(0.249g,0.428mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时。
加入水(30ml)并将水相用2n氢氧化钠水溶液处理直到ph＝12。将得到的混合物用二氯甲烷(2×30ml)和etoac(1×30ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.157g,76％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.64min.,481[m+h]+。
中间体209
((1r,3r)-7-(4-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)-苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-胺在1,4-二
lcms(方法20,es+)rt0.91min.,619[m+h]+。
中间体210
(1r,3r)-7-(4-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
将2n盐酸在乙醚中的溶液(2.0ml,4.04mmol)加入中间体209(0.250g,0.404mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌72小时。加入水(30ml)并将水相用2n氢氧化钠水溶液处理直到ph＝12。将得到的混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取并然后用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.195g,93％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.45min.,519[m+h]+。
中间体211
((1r,3r)-7-(4-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
根据关于中间体209描述的合成操作从中间体184(0.500g,0.91mmol)制备标题化合物，在用dcm/meoh(100/0-95/5)作为洗脱液通过sio2快速色谱法纯化以后，得到(0.324g,59％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.86min.,601[m+h]+。
中间体212
(1r,3r)-7-(4-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
根据关于中间体210描述的合成操作从中间体(0.324g,0.54mmol)制备标题化合物，以得到标题化合物(0.240g,89％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.43min.,501[m+h]+。
中间体213
n,n-二烯丙基-2-(5-溴嘧啶-2-基)丙烷-2-胺
向2-(5-溴嘧啶-2-基)丙烷-2-胺(3.00g,13.9mmol)和碳酸钾(5.81g,41.6mmol)在乙腈(50ml)中的混合物中加入烯丙基溴(3.56g,29.1mmol)并将混合物加热至50℃保持4小时。加入另外部分的烯丙基溴(850mg,6.95mmol)，并将反应物在室温搅拌72小时。将混合物在乙醚(200ml)和2mhcl之间分配。将有机相用2mhcl(×2)进一步萃取并将水相用乙醚(×2)洗涤。将水相在冰上冷却并用固体氢氧化钠呈碱性。然后将水相用二氯甲烷萃取并将有机溶剂经硫酸钠干燥，过滤并将挥发物在真空中除去以得到作为红色油的标题化合物(3.40g,83％收率)。lcms方法3(es+)rt2.63分钟,296/298(m+h)+。1hnmr(300mhz,dmso-d6)8.96(s,2h),5.80-5.60(m,2h),5.10-4.85(m,4h),3.20-3.10(m,4h),1.50(s,6h)。
中间体214
((1r,3r)-7-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶在1,4-二
加入水(30ml)并将得到的混合物用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物通过sio2快速色谱法纯化，用dcm/meoh(100/0-98/2)作为洗脱液，以得到棕色粘稠油。通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(0.310g,36％收率)。
lcms(方法20,es+)rt1.98min.,732[m+h]+。
中间体215
(1r,3r)-7-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基)-6-氟-2,3-二氢-1h-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺
将2n盐酸在乙醚中的溶液(1.9ml,3.82mmol)加入中间体214(0.280g,0.382mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。
加入水(30ml)并将水相用2n氢氧化钠水溶液处理直到ph＝12。将得到的混合物用二氯甲烷(2×30ml)和用etoac(1×30ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.200g,78％收率)。
lcms(方法16,es+)rt1.34min.,632[m+h]+。
中间体216
(7r,14r)-11-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-基)嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮芳辛-5(14h)-酮
将0.6m的苯酚在无水dmso中的溶液(0.63ml,0.38mmol)加入中间体215(0.200g,0.32mmol)在无水dmso(6ml)中的溶液中。加入碳酸钾(0.066g,0.47mmol)、干燥的
加入etoac(100ml)，并将得到的混合物用水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的粗残余物通过sio2快速色谱法纯化，用dcm/meoh(98/2-95/5)作为洗脱液，以得到标题化合物(0.176g,89％收率)
lcms(方法20,es+)rt1.84min.,624[m+h]+。
实施例1
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体14用ptsa(2.092,11.00mmol,5当量)在甲醇(60ml)中的溶液溶解，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用etoac(200ml)稀释并加入饱和nahco3溶液(200ml)。将水层用3×50mletoac萃取并将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解于微量etoac中，研磨，并滤出。将得到的沉淀物用etoac洗涤并干燥以得到标题化合物(1.6g,76％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.89(s,2h),8.46(d,j8.0hz,1h),7.59(m,2h),7.48(m,2h),7.38(m,1h),6.84(t,j72.5hz,1h),6.37(d,j7.0hz,1h),5.00(t,j6.4hz,1h),4.68(s,1h),3.51(dt,j13.4,7.0hz,1h),2.90(d,j13.3hz,1h),1.67(s,6h)。lcms方法3(es+)rt1.28min,496.0(m+h)+。
实施例2
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-甲氧基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例1(8mg,0.01615mmol)溶解在0.2ml无水thf中。加入氢化钠(60％在矿物油中，1.6mg,0.04037mmol)并将反应混合物在65℃加热1.5h。在室温加入碘甲烷(2.3mg,0.01615mmol)并将混合物在室温搅拌16h。
然后将过量的碘甲烷加入混合物中并搅拌1h。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩成作为灰白色固体的标题化合物(3mg,35.7％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.93(s,2h),8.51(d,j8.2hz,1h),7.54(m,2h),7.44(t,j8.2hz,1h),7.32(d,j8.1hz,1h),6.84(t,j72.8hz,1h),6.28(d,j7.2hz,1h),4.98(d,j7.1hz,1h),3.52(s,3h),3.48(m,1h),3.28(s,3h),2.90(d,j13.6hz,1h),1.70(s,6h)。lcms方法3(es+)rt1.39min,524.0(m+h)+。
实施例3
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体23(525mg,0.8873mmol)溶解在60ml甲醇中并冷却至0℃。加入ptsa(1g,0.7031mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物冷却至0℃，加入ptsa(1g,0.7031mmol)并将反应混合物在60℃加热2h。将溶剂蒸发，将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用dcm萃取，将合并的层经无水mgso4干燥、过滤和在真空中浓缩。将粗制的化合物与etoac一起研磨，过滤，用微量冷乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥以得到作为白色固体的标题化合物(318mg,75％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δppm9.14(d,j6.9hz,1h),9.04(s,2h),8.25(dd,j4.6hz,j4.1hz,1h),7.86-7.50(m,6h),6.38(dj7.0hz,1h),5.12(s,1h),4.92(t,j6.8hz,1h),3.49(m,1h),2.77(d,j13.3hz,1h),1.54(s,6h)。lcms方法3(es+)rt1.26min,478.0(m+h)+。
实施例4
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体24溶解在甲醇(20ml/g)中，加入ptsa(0.600g,3.152mmol,2.2当量)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入apts(0.300g,1.176mmol,1.1当量)并将反应混合物在40℃加热2h，然后在45℃加热1h，随后在50℃加热15分钟，直到lcms指示起始原料消失。加入etoac(600ml)并将混合物接连地用饱和nahco3溶液(200ml)和饱和nacl溶液(200ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩，用乙醚(150ml)稀释并在真空中浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.701g,99％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,2h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),7.70(s,1h),7.47(d,j＝8.6hz,1h),7.39(t,j＝8.2hz,1h),7.26(d,j＝8.1hz,1h),6.79(t,j＝72.5hz,1h),6.33(d,j＝7.2hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),3.55(d,j＝7.1hz,1h),3.53(s,3h),3.38(d,j＝6.7hz,1h),2.89(d,j＝13.7hz,1h),1.57(s,6h)。lcms方法3(es+)rt1.30min,492.0(m+h)+。
实施例5
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体25(69mg,0.1113mmol)溶解在1ml甲醇中，加入ptsa(105.9mg,34.0908mmol)并将混合物在室温搅拌16h。加入etoac，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(sio2，75％的etoac在庚烷中的溶液)纯化并与乙醚一起研磨以得到作为灰白色固体的标题化合物(23mg,40.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.95(s,2h),8.56(d,j＝7.4hz,1h),7.93(m,1h),7.81(s,1h),7.54(m,1h),7.48(m,1h),7.35(d,j＝7.2hz,1h),6.89(t,j＝72.3hz,1h),6.41(s,1h),5.25(m,1h),4.17(m,1h),3.95(m,1h),3.59(m,1h),2.93(m,1h),1.68(s,6h),1.49(m,3h)。lcms方法3(es+)rt1.36min,506.0(m+h)+。
实施例6
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-(丙烷-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体26(10mg,0.0158mmol)溶解在meoh(0.2ml)中并加入ptsa(6.6mg,0.0347mmol)。将混合物在室温搅拌。16h以后，再次加入ptsa(6.6mg,0.0347mmol)并将混合物在50℃加热1h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在etoac中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩并与乙醚一起研磨以得到作为白色固体的标题化合物(7mg,85.4％收率)。
lcms(es+)方法3rt1.42min,520.0(m+h)+。
实施例7
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-5(14h)-酮
向中间体29(50mg,0.0972mmol)在1ml甲苯中的悬浮液中加入氰基亚甲基三丁基正膦(25.9mg,0.0282mmol)并将反应混合物在100℃加热16h。将混合物冷却至室温，用etoac溶解，并用1n氢氧化钠洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并在真空中浓缩并与乙醚一起研磨以得到作为灰白色固体的标题化合物(3mg,6.2％收率)。
1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.96(s,2h),8.08(d,j＝7.9hz,1h),7.76(d,j＝11.3hz,1h),7.65(t,j＝73.8hz,1h),7.61(m,2h),7.55(m,1h),6.47(d,j＝6.8hz,1h),6.10(d,j＝5.3hz,1h),5.17(bs,1h),3.61(m,1h),3.18(d,j＝14.7hz,1h),1.49(m,6h)。lcms方法3(es+)rt1.36min,497.0(m+h)+。
实施例8
(2z)-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-5(14h)-亚基]乙腈和(2e)-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-5(14h)-亚基]乙腈
向中间体29(50mg,0.0972mmol)在1ml甲苯中的悬浮液中加入氰基亚甲基三丁基正膦(25.9mg,0.0282mmol)并将反应混合物在100℃加热16h。将反应物在真空中浓缩并将残余物通过反相制备型lcms(碱性条件)纯化。将残余物溶解在2mlmeoh中并穿过酸性离子交换柱(400mg，条件：meoh10ml)，随后用10ml甲醇洗涤柱。通过用10ml氨(1m在甲醇中)洗脱将化合物从树脂卸下，并在真空中浓缩。将残余物通过使用etoac-己烷(8/2)的制备型tlc纯化，以得到作为无色油的标题化合物(2.5mg,4.95％收率)，为z/e异构体的6/4混合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.93(s,1.2h),8.90(s,0.8h),7.69(t,j＝11.5hz,1h),7.60(d,j＝7.6hz,0.6h),7.40(m,3h),7.25(d,j＝7.4hz,0.4h),6.84(t,j＝72.5hz,0.4h),6.83(t,j＝72.3hz,0.6h),6.28(m,1h),6.01(d,j＝4.3hz,0.4h),5.87(d,j＝4.1hz,0.6h),5.34(s,0.6h),5.07(s,0.4h),3.32(m,1h),3.07(d,j＝14.1hz,0.4h),3.02(d,j＝13.9hz,0.6h)，1.67(s,6h)。
lcms方法3(es+)rt1.39min,520.0(m+h)+。
实施例9
(7r,14r)和(7s,14s)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并吖辛因-5(6h)-酮
按照关于中间体14描述的方案，在co气体(5巴)下在150℃从中间体37(300mg,0.71mmol)、na2co3(378mg,3.57mmol)和二氯[双(二环己基膦基)丙烷]钯(ii)[pd-133，来自johnsonmatthey](40mg,0.06mmol)、1,4-二
实施例10
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在高压反应器中，将中间体41(927mg,2.076mmol)溶解在无水1,4-二
实施例11
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体40(3.7g,8.6mmol)、活化的分子筛
加入无水二甲亚砜(35ml)，随后加入5m的苯酚在dmso中的溶液(1.1当量,9.5mmol)。将溶液用3个真空(～20mmhg)/氩气循环脱气，随后用3个真空/co循环脱气，产生1巴的最终co压力。
在co气氛下将混合物搅拌并在100℃加热过夜。将反应物冷却至30℃，将反应器容器打开，并加入etoac(40ml)。将得到的混合物在硅藻土垫上过滤，在真空中蒸发以得到绿色油。
将如此得到的残余物溶解于etoac(100ml)中并将有机层用水、k2co3(饱和水溶液)和盐水(饱和水溶液)洗涤。然后将水层用etoac(1×50ml)重萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并蒸发至干燥。将得到的绿色固体(3.65g)溶解于etoac中，将不溶物过滤并用et2o漂洗以得到1.06g(33.1％)作为灰色固体的标题化合物。
如果需要的话，可以将滤液通过快速色谱法纯化以得到另外的产物：
lcms碱性:mh+m/z＝376,rt1.90分钟。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.12(d,1h,j＝6.7hz),8.23(dd,1h,j＝7.0,2.4hz),7.60(m,5h),7.20(dd,1h,j＝8.7,2.1hz),6.29(d,1h,j＝7.1hz),4.87(dd,1h,j＝6.7hz,6.7hz),3.46(m,1h),2.72(d,1h,j＝13.4hz)。
实施例12
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
将中间体45(0.0525mmol)溶解在thf(0.5ml)和乙醇(0.5ml)中。加入聚合物支持的氰基硼氢化物(33mg,0.132mmol,4mmol/g)。将反应混合物放入定轨摇床中2小时。然后将反应混合物过滤和在减压下蒸发。将粗制物质通过制备型反相hplc(碱性条件)纯化以得到7mg(37％)标题化合物。lcms碱性(es+)rt3.5min.,362/364(m+h)+。lcms酸性(es+)rt2.12min.,362/364(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(m,1h),7.20(m,3h),7.13(m,1h),6.99(m,1h),6.73(m,1h),6.10(m,1h),4.77(m,1h),3.66(m,1h),3.21(m,1h),3.01(d,1h,j＝15.3hz),2.94(m,1h),2.50(m,1h)。
实施例13
[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酸
将中间体46(34mg,0.076mmol)、2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(2.5当量,0.190mmol)、k3po4(2当量,0.152mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量,0.0038mmol)和三环己基磷
将混合物冷却至室温；加入水并将混合物用etoac萃取。将水层用1nhcl达到ph2-3，用etoac萃取，经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化以得到3mg(7.5％)在90％纯度的作为白色固体的标题化合物。lcms(es+)522/523(m+h)+
实施例14
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-硫酮
向中间体475(15mg,0.025mmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(23.5mg,0.124mmol)。将浆料在室温搅拌过夜。将反应混合物用nahco3(10％水溶液)猝灭，并用etoac(3×5ml)萃取。将有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh9/1)纯化，随后通过硅胶上的快速色谱法(dcm/meoh100/0-95/5)第二次纯化，以得到9mg(74％)标题化合物。lcms酸性(es+)rt2.29min.,494(m+h)+。
实施例15
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛
将实施例10(178mg,0.452mmol)溶解在无水thf(5ml)中。在0℃，加入硼烷二甲基硫复合物(340μl,2m的在thf中的溶液，0.68mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于meoh中，搅拌并在回流下加热48小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过反相制备型lcms(碱性条件)纯化以得到65mg(38％)标题化合物。lcms碱性(es+)rt3.55min.,380/382(m+h)+。lcms酸性(es+)rt3.56min.,380/382(m+h)+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.52(d,1h,j＝9.6hz),7.23(m,2h),7.12(m,1h),6.97(d,1h,j＝7.4hz),6.71(m,1h),6.09(d,1h,j＝7.6hz),4.70(d,2h,j＝5.9hz),3.64(m,1h),3.21(m,1h),2.98(d,1h,j＝15.3hz),2.48(d,1h,j＝12.6hz)。
实施例16
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将实施例15(47mg,0.1237mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(82mg,0.3105mmol)、三环己基磷
实施例17
(7r,14r)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲氧基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在25ml压力反应器中将中间体57(145mg,0.31mmol)溶解在无水dma(3ml)中并加入na2co3(165mg,1.56mmol)。将混合物用氮气流脱气10分钟，然后将压力容器密封并进行3个真空/氮气冲刷循环，然后用一氧化碳重复该过程并将压力充至3.0巴。将混合物搅拌5分钟，然后加热至150℃并在该温度搅拌过夜。将反应器冷却至室温。将反应混合物用etoac(20ml)稀释并穿过硅藻土垫过滤，用过量的etoac(20ml)洗涤。将滤液用水(15ml)洗涤，然后用盐水(15ml)洗涤，干燥(na2so4)并在真空下浓缩至干燥以得到160mg粗残余物。通过反相色谱法(用0-100％mecn(+0.1％nh4oh)/h2o(+0.1％nh4oh)洗脱)纯化以得到2.1mg(1.5％)作为米色固体的标题化合物。lcms方法6(es+)rt3.52min.,460.2(m+h)+。1hnmr(500mhz,meoh-d4)δ8.95(d,j＝1.5hz,2h),8.04(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),7.64(d,j＝6.8hz,1h),7.50(d,j＝11.2hz,1h),7.40(t,j＝8.1hz,1h),7.37-7.29(m,1h),6.62(d,j＝7.1hz,1h),4.96(d,j＝6.7hz,1h),4.13(s,3h),3.51(dt,j＝13.5,6.9hz,1h),2.80(d,j＝13.4hz,1h),1.65(s,6h),1.63-1.57(m,1h)。
实施例18
(7r,14r)-1,10-二氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体58(200mg,0.44mmol)在1,4-二
lcms酸性方法4(es+)rt2.06min.,448.2(m+h)+
实施例19
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将中间体40(500mg,1.17mmol)、碳酸钾(322mg,2.33mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(69mg,0.12mmol)和乙酸钯(ii)(26mg,0.12mmol)在1,4-二
1hnmr:(cd3od,300mhz)δ:2.48(d,j＝11.2hz,1h),2.99(dt,j＝11.2,4.5hz,1h),4.87(m,1h(与残余的水重叠),5.93(d,j＝4.5hz,1h),6.40(d,j＝8.1hz,2h),6.96(t,j＝74hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),7.17(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.46(d,j＝2.0hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,1h)。
实施例20
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(购自商业来源)(110.5mg,0.42mmol)、实施例19(97mg,0.28mmol)、k3po4(118.3mg,0.56mmol)和三环己基磷
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ:1.54(s,6h),2.38(d,j＝11.3hz,1h),2.94(dt,j＝11.3,4.3hz,1h),4.91(t,j＝3.5hz,1h),5.11(bs,1h),5.91(d,j＝4.3hz,1h),6.34(t,j＝8.3hz,2h),6.97(t,j＝8.3hz,1h),7.15(d,j＝3.7hz,1h),7.38hz(dd,j＝73,1.7hz,1h),7.54(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.68-7.72(m,2h),9.06(s,2h)。
实施例21
1-[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将实施例19(245mg,0.7044mmol)溶解在吡啶(2ml)和乙酸酐(2ml)中。将混合物在110℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至环境温度并用2nnaoh水溶液(2ml)猝灭。将粗制混合物用etoac(2×10ml)萃取。将有机相用饱和盐水(10ml)洗涤，将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-100％的etoac在己烷类中的溶液)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(177mg,65％收率)。lc/ms方法3:rt2.08分钟(ph10),m/z390和392。
1hnmr:(cd3od,300mhz)δ:2.66(d,j＝11.9hz,1h),2.69(s,3h),3.20(dt,j＝11.9,4.5hz,1h),5.99(d,j＝3.9hz,1h),6.10(d,j＝4.5hz,1h),6.94(d,j＝8.3hz,1h),7.08(t,j＝73.4hz,1h),7.20-7.28(m,2h),7.53(d,j＝8.7hz,1h),7.59(d,j＝2.0hz,1h),8.22(d,j＝8.7hz,1h)。
实施例22
1-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(179.9mg,0.68mmol)和实施例21制备标题化合物，在通过制备型hplc(ph＝10)纯化以后得到白色固体(13mg,0.026mmol,5.8％收率):lc/ms方法3:rt1.93分钟(ph10),m/z492。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ:1.54(s,6h),2.61(d,j＝12.4hz,1h),2.69(s,3h),3.20(dt,j＝12.1,4.5hz,1h),5.75(s,1h),6.00(d,j＝3.2hz,1h),6.08(d,j＝4.3hz,1h),6.93(d,j＝8.2hz,1h),7.29(t,j＝8.5hz,1h),7.46hz(dd,j＝72.1,1.7hz,1h),7.61(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.76-7.80(m,2h),8.21(d,j＝8.5hz,1h),9.07(s,2h)。
实施例23
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向圆底烧瓶中加入中间体59(2.80g,5.52mmol)、乙酸钯(ii)(248mg,1.11mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.38g,2.21mmol)和碳酸钾(1.93g,13.8mmol)。将混合物密封并用氮气净化3次。将甲苯(55ml)加入反应混合物中并将瓶保持在氮气下和在110℃搅拌15小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度，穿过硅藻土过滤，并将硅藻土用etoac洗涤。使用油泵将合并的滤液和洗液蒸发至干燥以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(1.87g,4.39mmol,79.5％收率)。lc/ms方法3:rt2.15分钟(ph10),m/z426和428。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ:2.64(d,j＝12.0hz,1h),3.05(s,3h),3.18(dt,j＝12.0,4.2hz,1h),5.92(d,j＝3.6hz,1h),6.08(d,j＝4.2hz,1h),6.94(dd,j＝8.3,0.7hz,1h),7.22(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.34(t,j＝8.5hz,1h),7.44(t,j＝73.2hz,1h),7.47(d,j＝1.8hz,1h),7.57(d,j＝8.6hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h)。
实施例24
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇和实施例23制备标题化合物，在通过硅胶上的快速色谱法(0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以后，得到白色固体(542mg,84％收率)。lc/ms方法3:rt2.04分钟(ph10),m/z528。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ:1.55(s,6h),2.68(d,j＝12.1hz,1h),3.05(s,3h),3.24(dt,j＝12.3,4.5hz,1h),5.12(s,1h),5.96(d,j＝3.6hz,1h),6.13(d,j＝4.3hz,1h),6.93(d,j＝8.3hz,1h),7.34(t,j＝8.5hz,1h),7.50hz(dd,j＝72.4,1.5hz,1h),7.62-7.56(m,2h),7.67(d,j＝1.5hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),9.07(s,2h)。
实施例25
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂
将中间体60(287mg,0.668mmol)、碳酸铯(440mg,1.33mmol)、8-羟基喹啉(10mg,0.068mmol)在甲苯(0.7ml)中的混合物脱气，随后加入碘化亚铜(i)(6.5mg,0.033mmol)。将反应混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过硅藻土过滤并将硅藻土用ch2cl2洗涤。使用油泵将合并的滤液和洗液蒸发至干燥以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-75％etoac在己烷中的溶液)纯化以得到作为红色固体的标题化合物(40mg,0.1147mmol,17.17％收率)。lc/ms方法3:rt2.51mins(ph10),m/z349和351。
1hnmr:(cd3od,300mhz)δ:2.75(d,j＝12.4hz,1h),3.13(ddd,j＝12.4,4.4,1.4hz,1h),5.83(d,j＝1.4hz,1h),6.01(d,j＝4.4hz,1h),6.63(dd,j＝8.4hz,1h),6.70(dd,j＝8.3hz,1h),7.01(t,j＝73.4hz,1h),7.15(t,j＝8.4hz,1h),7.21(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.53(d,j＝1.6hz,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h)。
实施例26
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇和实施例25制备标题化合物，在通过硅胶上的快速色谱法(0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化以后得到白色固体(4.5mg,12％收率)。lc/ms方法3:rt2.02分钟(ph10),m/z451。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ:1.48(s,6h),2.68(d,j＝12.9hz,1h),3.09(ddd,j＝12.9,4.2,1.5hz,1h),5.05(s,1h),5.92(d,j＝1.5hz,1h),5.92(d,j＝4.2hz,1h),6.60(d,j＝8.3hz,1h),6.65(d,j＝8.5hz,1h),7.12(t,j＝8.3hz,1h),7.35(dd,j＝72.4,1.5hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.74(m,2h),9.01(s,2h)。
实施例27
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-甲腈
向实施例11(100mg,0.266mmol)、氰化锌(35mg,0.298mmol)和四(三苯基膦)钯(31mg,0.0266mmol)的混合物中加入n,n-二甲基-甲酰胺(3ml)。将混合物脱气3分钟，然后在微波中在180℃加热20分钟。将反应混合物在etoac(30ml)和水(40ml)之间分配，并将有机物用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc(反相)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(5.1mg,5.2％收率)。lc/ms方法3:esimh+367,保留时间1.69分钟(ph10)。
1hnmr:(dmso-d6,400mhz)δ9.17(d,j＝6.8hz,1h),8.23(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),7.79(m,2h),7.7-7.4(m,4h),6.38(d,j＝7.1hz,1h),4.94(t,j＝6.8hz,1h),3.50(m,1h),2.77(d,j＝13.5hz,1h)。
实施例28
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从4-甲基磺酰基苯基-硼酸和实施例11制备标题化合物，通过在100g-snapbiotage二氧化硅柱上的快速色谱法(用0％-10％meoh/etoac洗脱)和随后的制备型hplc(反相,30％-50％mecn/h2o,ph10)纯化以后，得到(8.83mg,0.178mmol,48％)作为白色固体。
lc/ms方法3:esimh+496.0,保留时间1.82分钟(ph10)。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ9.14(d,j＝6.6hz,1h),8.23(dd,j＝5.7,3.8hz,1h),8.00(d,j＝8.6hz,1h),7.9-7.4(m,9h),6.37(d,j＝7.1hz,1h),4.89(t,j＝6.6hz,1h),3.49(m,1h),3.27(s,3h),2.75(d,j＝13.4hz,1h)。
实施例29
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从2-甲氧基-5-吡啶硼酸和实施例11制备标题化合物，通过快速色谱法纯化以后得到(29mg,24％)作为白色固体。
lc/ms方法3:esimh+449.0,保留时间2.07分钟(ph10)。
1hnmr:(dmso-d6,400mhz)δ9.13(d,j＝6.8hz,1h),8.42(d,j＝2.32hz,1h),8.23(dd,j＝5.9,3.4hz,1h),7.9-7.4(m,7h),6.93(d,j＝8.6hz,1h),6.35(d,j＝7.1hz,1h),4.88(t,j＝6.8hz,1h),3.91(s,3h),3.48(m,1h),2.73(d,j＝13.3hz,1h)。
实施例30
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例29(22.4mg,0.050mmol)和盐酸吡啶(29.0mg,0.246mmol)的混合物在160℃加热5分钟并将其冷却至环境温度。然后将混合物用dcm/meoh稀释，浓缩，并通过制备型hplc(反相)纯化以得到作为白色固体的期望产物(22.0mg,0.051mmol,78％)。
lc/ms方法3:esimh+435.0,保留时间1.34分钟(ph10)。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ11.8(brs,1h),9.11(d,j＝6.7hz,1h),8.22(m,1h),7.9-7.3(m,8h),6.44(d,j＝9.5hz,1h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),4.86(t,j＝6.7hz,1h),3.46(m,1h),2.72(d,j＝13.4hz,1h)。
实施例31
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将脱气的实施例10(299mg,0.56mmol)、6-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)丙烷-2-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(295mg,0.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26.0mg,0.03mmol)、磷酸三钾(296mg,1.40mmol)和三环己基磷
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.15(d,1h,j＝6.8hz),8.61(s,1h),8.26-8.21(m,1h),7.90(dt,1h,j＝1.9,8.2hz),7.77(d,1h,j＝8.2hz),7.61(t,1h,j＝75hz),7.61(d,1h,j＝11.5hz),7.52-7.50(m,3h),6.34(d,1h,j＝7.1hz),5.27(s,1h),4.91(t,1h,j＝6.8hz),3.52-3.45(m,1h),2.75(d,1h,j＝13.4hz),1.49(s,6h)。lcms方法3esimh+495.1
实施例32
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从实施例11(240mg,0.639mmol)和中间体61(213.2mg,0.7664mmol)合成标题化合物，通过快速柱色谱法纯化以后得到油，将其随后冷冻干燥以得到白色固体(115mg,0.234mmol,36％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.15(d,1h,6.6hz),8.61(s,1h),8.23(dd,1h,4.8hz),7.73(d,1h,8.3hz),7.56,(m,1h),7.51(m,3h),7.22(dd,1h,j＝8.3,1.7hz),6.34(d,1h,j＝7.1hz),5.07(s,1h),4.91(t,1h,j＝6.6hz),3.50(m,1h),2.76(d,1h,j＝13.3hz),2.46(s,3h),1.54(s,6h)。hplc-ms方法3(ph10):mh+m/z＝492.2,rt1.81分钟；方法4(ph3):mh+m/z＝492.2,rt1.80分钟。
实施例33
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从实施例10(300mg,0.762mmol)和中间体61(254.3mg,0.9142mmol)合成标题化合物，通过柱色谱法纯化以后得到油，将其随后冷冻干燥以得到白色固体(125mg,0.245mmol,32％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.15(d,1h,j＝6.8hz),8.62(s,1h),8.22(dd,1h,j＝6.2,3.2hz),7.65(d,1h,j＝10.8hz),7.53(d,1h,7.8hz),7.52(d,1h,7.8hz)、7.51(t,1h,72hz)7.39(d,1h,j＝6.6hz),6.33(d,1h,7.1hz),5.08(s,1h),4.87(t,1h,j＝6.8hz),3.50(dt,1h,13.6,6.8hz),2.75(d,1h,j＝13.4hz),2.33(d,3h,1hz),1.54(s,6h)。hplc-ms方法3(ph10):mh+m/z＝510.2,rt1.88分钟；方法4(ph3):mh+m/z＝510.2,rt1.91分钟。
实施例34
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例11(140mg,0.373mmol)和6-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)丙烷-2-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(171mg,0.484mmol)加入小微波试管中，并与二
实施例35
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(s-甲基硫砜亚胺基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例11(200mg,0.532mmol)和亚氨基-甲基-氧代-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-硫烷(210mg,0.745mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(25.1mg,0.0266mmol)和三环己基磷
实施例36
(1r,11r)-18-(二氟甲氧基)-6-氟-5-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,9,12-三氮杂五环[9.8.1.02,1o.03,8.014,19]二十碳(icosa)-2(10),4,6,8,14(19),15,17-七烯(heptaen)-13-酮盐酸盐
在25ml压力容器中将中间体72(260mg,0.52mmol)、na2co3(274mg,2.59mmol)和2,2-二氯-1,1,3,3-四环己基-1λ5,3λ5-二磷杂-2-钯环己烷(palladacyclohexane)(28mg,0.04mmol)悬浮于脱气的无水二甲基乙酰胺(6ml)中。将容器密封并在真空下彻底脱气，然后置于1大气压的氮气下。将该过程重复，然后将容器抽真空，并充入3巴的co气体。将混合物加热至140℃过夜，此后内部压力达到4.8巴。冷却至室温后，将混合物用dcm:meoh(50ml)稀释，并用水(30ml)洗涤。将水层用dcm:meoh(2×30ml)反萃取。将合并的有机层穿过硅藻土过滤并在减压下浓缩以得到米色固体。通过柱色谱法(kp-nh,biotageisolera)纯化，用0-100％的meoh在dcm中的溶液洗脱，随后使用非手性sfc(20％meoh:80％co2，用phenomene×synergi4upolarrp25cm柱，在15ml/min)纯化，得到65mg(25％)作为灰白色固体的游离碱。悬浮于1:1mecn:水(3ml)中并用1nhcl水溶液(129.5μl,1当量)处理，随后冷冻干燥，得到作为蓬松的无色固体的标题化合物(67.5mg,25％)。方法6hplc-ms:mh+m/z496,rt2.27min(100％),1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.98(s,2h),8.88(d,j＝6.1hz,1h),8.27(d,j＝7.1hz,1h),8.22(d,j＝7.8hz,1h),7.78-7.68(m,1h),7.67-7.38(m,1h),7.46-7.32(m,2h),5.19(d,j＝6.4hz,1h),4.73(t,j＝6.4hz,1h),3.77-3.15(m,2h),2.43(d,j＝13.0hz,1h),1.54(s,6h)。
实施例37
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(顺式-1,3-二羟基-3-甲基环丁基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体79(500mg,1.34mmol)、双(频哪醇合)二硼(408.0mg,1.61mmol)、三环己基磷
向在瓶中的实施例11(127mg,0.338mmol)、三环己基磷
将以上中间体(192mg,0.3029mmol)溶解在thf(1.8ml)中，并逐滴加入四丁基氟化铵(1m在thf中的溶液)(0.9ml,0.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将挥发物在真空中除去，并将残余物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将dcm层用2×20ml水洗涤。将合并的水层用2×20mldcm萃取。将合并的有机层用4×20ml水和盐水(1×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到109mg白色固体。将白色固体用3ml异丙醇重结晶，得到40mg(26％)作为白色固体的标题化合物。lcms碱性方法3(es+)rt1.49min,520.4(m+h)+
实施例38
[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将中间体93(250mg,0.39mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(36mg,0.058mmol)、碳酸铯(261mg,0.80mmol)和乙酸钯(12mg,0.053mmol)在甲苯(8ml)中的溶液脱气并加热至110℃保持15小时。将反应混合物冷却至环境温度，在etoac(30ml)和水(30ml)之间分配并分离各相。将水层用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(0-100％的etoac在己烷类中的溶液)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(169mg,78％收率)。lc/ms方法3:rt2.26分钟(ph10),m/z554。
1hnmr:(cd3od,300mhz)δ:1.20(t,j＝7.1hz,3h),1.66(s,6h),2.69(d,j＝11.7hz,1h),3.01(dt,j＝11.7,4.5hz,1h),4.44-4.15(m,4h),4.96(d,j＝3.4hz,1h),6.11(d,j＝4.5hz,1h),6.41(d,j＝8.4hz,1h),6.54(d,j＝8.3hz,1h),7.12(t,j＝8.4hz,1h),7.05hz(t,j＝73.8,1.5hz,1h),7.50(d,j＝11.2hz,1h),7.65(d,j＝6.7hz,1h),8.97(d,j＝1.6hz,2h)。
实施例39
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法可以从中间体158和[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]硼酸合成标题化合物。
1hnmr:(dmso-d6,300mhz)δ8.95(d,j＝1.7hz,1h),8.23(dd,j＝6.7,2.8hz,1h),7.9-7.3(m,5h),6.29(d,j＝7.1hz,1h),5.27(d,j＝7.1hz,1h),5.15(s,1h),3.52(m,1h),3.36(s,3h),2.84(d,j＝13.9hz,1h),1.55(s,6h)。
lc/ms:方法3:mh+510.3,rt2.04分钟。
制备实施例40
1-[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向实施例19(50mg,0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三乙胺(24μl,0.17mmol)，随后加入氯乙酰氯(12μl,0.015ml)。搅拌1小时以后，加入另外0.11当量的氯乙酰氯(1.2μl,0.014mmol)并将反应混合物搅拌另外20min。将三乙胺(24μl,0.17mmol)加入反应混合物中，随后加入3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(11.5mg,0.168mmol)并将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物通过硅胶上的柱色谱法直接纯化，使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)并然后使用dcm/meoh(0-20％)作为洗脱液。通过制备型hplc(碱性条件)的第二次纯化得到20mg(27％)标题化合物。lcms方法3(es+)rt2.91min.[m+h]+＝517/519。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝8.7hz,1h),7.68-7.59(m,1h),7.51-7.41(m,1h),7.34-7.19(m,2h),6.97(d,j＝8.3hz,1h),6.25(s,1h),6.07(d,j＝4.3hz,1h),4.14(s,3h),4.06(s,1h),3.83(s,4h),3.22(d,j＝12.1hz,1h),2.63(d,j＝12.1hz,1h)。
实施例41
(2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从n-[1-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和实施例23制备标题化合物，通过制备型hplc纯化以后，得到作为白色固体的标题化合物(100.5mg,48％收率)。lc/ms方法3:rt2.46分钟,[m+h]+＝627。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.02(s,2h),7.80(d,j＝8.5hz,1h),7.77-7.70(m,1h),7.64-7.52(m,2h),7.50(t,j＝73.5hz,1h),7.38(d,j＝73.0hz,1h),7.34(t,j＝8.5hz,1h),6.93(d,j＝8.2hz,1h),6.13(d,j＝4.3hz,1h),5.95(d,j＝4.0hz,1h),3.29-3.16(m,1h),3.07(s,3h),2.68(d,j＝12.1hz,1h),1.60(s,6h),1.32(bs,9h)。
实施例42
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向实施例41(98mg,0.15mmol)在1,4-二
实施例43
氮杂环丁烷-3-基[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体95(158mg,0.24mmol)在1,4-二
实施例44
[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
在0℃将甲磺酰氯(3μl,0.038mmol)加入实施例43(17mg,0.03mmol)、n,n-二异丙基乙胺(6μl,0.034mmol)在dcm(0.3ml)中的溶液中。将反应混合物在该温度搅拌10分钟并然后在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发并将粗制物质通过制备型hplc纯化，得到1.5mg(8％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.04min.,[m+h]+＝629。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.98(d,j＝1.6hz,2h),8.19(s,1h),7.70(d,j＝6.6hz,1h),7.55(d,j＝11.1hz,1h),7.29(t,j＝8.5hz,1h),7.15(t,j＝73.5hz,1h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),6.21(d,j＝4.4hz,1h),5.80(s,1h),4.46(dq,j＝13.6,6.2hz,2h),4.31(td,j＝13.6,12.0,5.9hz,2h),3.30-3.18(m,1h),3.04(s,3h),2.73(d,j＝12.1hz,1h),1.66(s,6h)。oh信号与水交换。由于与溶剂残余峰重叠，缺少一个质子。
实施例45
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将中间体92(500mg,0.9117mmol)、碳酸铯(594mg,1.82mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(80mg,0.13mmol)和乙酸钯(ii)(25mg,0.11mmol)在甲苯(18ml)中的混合物脱气并在氮气下在110℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至环境温度，穿过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。使用油泵将合并的滤液和洗液蒸发至干燥以得到油，将其通过硅胶上的快速色谱法(25-100％的etoac在己烷类中的溶液)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(165mg,0.35mmol,39％收率)。lc/ms方法3:rt1.99分钟,[m+h]+＝468。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝1.7hz,2h),7.61(d,j＝11.7hz,1h),7.53(d,j＝6.9hz,1h),7.21-7.13(m,1h),7.17(t,j＝74.2hz,1h),6.98(t,j＝8.2hz,1h),6.35(t,j＝8.6hz,1h),5.90(d,j＝4.3hz,1h),5.14(s,1h),4.92(t,j＝3.7hz,1h),2.95(dt,j＝9.0,4.3hz,1h),2.37(d,j＝11.4hz,1h),1.55(s,6h)。
实施例46
氮杂环丁烷-3-基[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
4m的hcl在二
lcms方法3:rt2.12min,[m+h]+＝431。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.21(d,j＝8.7hz,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.46(d,j＝2.0hz,1h),7.42(t,j＝74.2hz,1h),7.27(t,j＝8.5hz,1h),7.20(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.92(d,j＝8.1hz,1h),6.03(d,j＝4.3hz,1h),5.56(d,j＝3.9hz,1h),4.41-4.30(m,1h),4.10-3.65(m,4h),3.09(dt,j＝12.1,4.3hz,1h),2.60(d,j＝12.0hz,1h)。
实施例47
顺式-1-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将四丁基氟化铵溶液(1m的在thf中的溶液，0.36ml,0.36mmol)加入中间体98(82mg,0.12mmol)在四氢呋喃(0.72ml)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残余物在二氯甲烷(20ml)和盐水(20ml)之间分配。将两层分离并将水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，穿过分相器过滤并在真空中除去溶剂。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液，得到47mg(68％)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3:rt1.61min。(ph10),[m+h]+＝570。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.09(s,2h),7.81(dd,j＝8.5,0.7hz,1h),7.78-7.76(m,1h),7.62(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h),7.50(t,j＝73,7hz,1h),7.34(t,j＝8.5hz,1h),6.93(d,j＝8.1hz,1h),6.13(d,j＝4.4hz,1h),5.96(d,j＝3.8hz,1h),5.61(s,1h),4.95(s,1h),3.32-3.18(m,1h),3.07(s,3h),2.97-2.85(m,2h),3.05(s,3h),2.68(d,j＝12.1hz,1h),2.41(d,1.09j＝12.9hz,2h)。
实施例48
(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-2-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从9-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和实施例23制备标题化合物，在使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化以后，得到作为白色固体的标题化合物(114mg,58％收率)。lc/ms方法3：rt1.88分钟(ph10),[m+h]+＝597。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.71(s,2h),7.77-7.68(m,1h),7.65-7.53(m,2h),7.49(t,j＝1.6hz,1h),7.46(t,j＝73.5hz,1h),7.33(t,j＝8.5hz,1h),6.92(d,j＝8.3hz,1h),6.10(d,j＝4.3hz,1h),5.93(d,j＝3.9hz,1h),4.52(s,2h),4.10-3.93(m,4h),3.77(dd,j＝11.1,2.7hz,4h),3.21(dt,j＝12.3,4.4hz,1h),3.06(s,3h),2.66(d,j＝12.1hz,1h)。
实施例49
[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
将1m的氢氧化钠在水中的溶液(30μl,0.03mmol)加入实施例38(17mg,0.031mmol)在乙醇(30μl)中的溶液中。将混合物搅拌3小时，然后通过制备型hplc直接纯化，得到作为白色固体的标题化合物(9mg,54％)。lc/ms方法3:rt1.68分钟,[m+h]+＝526。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝1.7hz,2h),7.66-7.58(m,1h),7.54(d,j＝6.9hz,1h),7.35(t,j＝74.2hz,1h),7.04(t,j＝8.3hz,1h),6.37(dd,j＝8.3,4.7hz,2h),5.95(d,j＝4.3hz,1h),5.15(s,1h),4.95(d,j＝3.4hz,1h),3.86(d,j＝4.1hz,2h),2.95(dt,j＝11.3,4.3hz,1h),1.55(s,6h)。cooh信号与dmso的水互换，且由于与dmso的残余信号重叠缺少一个质子。
实施例50
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(吡啶-3-基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
在schlenk试管中向中间体99(275mg,0.40mmol)中加入乙酸铯(383mg,1.99mmol)、碘化亚铜(155mg,0.79mmol)和二甲基亚砜(0.4ml)，并将混合物密封并用氮气净化3次。将反应混合物在100℃搅拌18小时，然后将水和乙酸乙酯加入反应混合物中并将两层分离。将水层用乙酸乙酯(×2)萃取，并将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到8mg(3％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法4:rt2.15min。(ph3),[m+h]+＝609。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.24(dd,j＝2.5,0.8hz,1h),8.95(d,j＝1.7hz,2h),8.81(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.58(ddd,j＝8.2,2.5,1.6hz,1h),7.75(d,j＝11.3hz,1h),7.64(ddd,j＝8.2,4.8,0.8hz,1h),7.56(d,j＝6.8hz,1h),7.42(d,j＝11.6hz,1h),7.41(t,j＝74.7hz,1h),7.27(t,j＝8.5hz,1h),6.88(d,j＝8.3hz,1h),6.36(d,j＝3.7hz,1h),6.08(d,j＝4.3hz,1h),5.15(s,1h),3.28-3.18(m,1h),2.61(d,j＝12.3hz,1h),1.55(s,6h)。
实施例51
1-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从实施例23(149mg,0.35mmol)和中间体100(186mg,0.54mmol)制备标题化合物。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，40-100％etoac在己烷中的溶液)纯化并从乙腈/水冷冻干燥以得到作为淡黄色固体的标题化合物(119mg,56％)。δh(300mhz,dmso-d6)8.70(s,2h),7.71-7.75(m,1h),7.61(d,1h,j1.3hz),7.57(d,1h,j8.7hz),7.49(dd,1h,j73.9,72.5hz),7.46(dd,1h,j8.5,1.7hz),7.42(s,1h),7.33(t,1h,j8.5hz),6.92(d,1h,j8.2hz),6.10(d,1h,j4.4hz),5.93(d,1h,j3.5hz),4.34(m,2h),4.12(d,2h,j9.9hz),3.17-3.25(m,1h),3.06(s,3h),2.63-2.70(m,1h)。lcms(es+)方法4:609(m+h)+,rt2.21分钟。lcms(es+)方法5:609(m+h)+,rt2.17分钟。
实施例52
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据关于实施例23描述的方法从中间体101(192mg,0.31mmol)、碳酸钾(107mg,0.77mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(92mg,0.15mmol)、乙酸钯(ii)(24mg,0.11mmol)和甲苯(3ml)制备标题化合物。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，20-100％etoac在己烷中的溶液)纯化，并通过制备型hplc进一步纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(40mg,24％)。δh(300mhz,dmso-d6)8.97(d,2h,j1.7hz),7.70-7.75(m,1h),7.62(d,1h,j6.8hz),7.58(d,1h,j8.6hz),7.46(dd,1h,j74.1,72.6hz),7.35(t,1h,j8.5hz),6.94(d,1h,j8.1hz),6.12(d,1h,j4.3hz),5.97(d,1h,j3.6hz),5.15(s,1h),3.19-3.28(m,1h),3.09(s,3h),2.68(d,1h,j12.1hz),1.56(s,6h)。
lcms(es+)方法5:546(m+h)+,rt2.07分钟。
lcms(es+)方法4:546(m+h)+,rt2.13分钟。
实施例53
2-{5-[(6r,12r)-7-(环丙基磺酰基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据实施例23的合成方法从中间体102(110mg,0.17mmol)、碳酸钾(60mg,0.43mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(44mg,0.07mmol)、乙酸钯(ii)(10mg,0.045mmol)和甲苯(2ml)制备标题化合物。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，20-100％etoac在己烷中的溶液)纯化并通过制备型hplc进一步纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(6mg,6％)。δh(300mhz,dmso-d6)8.98(d,2h,j1.7hz),7.71(d,1h,j11.4hz),7.63(s,1h),7.60(d,1h,j2.1hz),7.47(dd,1h,j74.3,72.3hz),7.33(t,1h,j8.5hz),6.92(d,1h,j8.1hz),6.11(d,1h,j4.3hz),5.98(d,1h,j3.5hz),5.15(s,1h),3.16-3.25(m,1h),2.85-2.95(m,1h),2.63-2.70(m,1h),1.56(s,6h),1.21-1.31(m,2h),0.94-1.05(m,2h)。
lcms(es+)方法5:572(m+h)+,rt2.71分钟。
lcms(es+)方法4:572(m+h)+,rt2.22分钟。
实施例54
2-{5-[(6r,12r)-7-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
通过实施例38的方法从中间体103(125mg,0.18mmol)、碳酸铯(117mg,0.36mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(16mg,0.026mmol)和乙酸钯(ii)(6mg,0.027mmol)和甲苯(5ml)制备标题化合物。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，20-50％etoac在己烷中的溶液)纯化并从乙腈/水冷冻干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(84mg,76％)。
δh(300mhz,dmso-d6)8.89(d,2h,j1.7hz),7.55(d,1h,j11.4hz),7.47(d,1h,j6.9hz),7.29(dd,1hj74.3,73.0hz),7.01(t,1h,j8.4hz),6.54(d,1h,j8.6hz),6.36(d,1h,j7.9hz),5.88(d,1h,j4.4hz),5.07(s,1h),4.93(d,1h,j3.3hz),3.70-3.92(m,2h),3.33-3.52(m,2h),2.90-2.98(m,1h),2.31(d,1h,j11.7hz),1.48(s,6h),0.81(s,9h),0.00(s,6h)。
lcms(es+)方法5:626(m+h)+,rt3.37分钟。
lcms(es+)方法4:626(m+h)+,rt3.41分钟。
实施例55
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(2-羟基乙基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向实施例54(78mg)在thf(5ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1m的在thf中的溶液，0.26ml,0.26mmol)并将反应物在室温搅拌1小时。该时间以后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物在dcm(20ml)和盐水(20ml)之间分配，将各层分离并将有机层用盐水(2×20ml)洗涤，将合并的水层用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(分相器)并将挥发物在真空中浓缩。将粗制物质通过制备型hplc纯化以得到作为白色固体的标题化合物(45mg,71％)。
δh(300mhz,dmso-d6)8.96(d,2h,j1.7hz),7.64(d,1h,j11.5hz),7.55(d,1h,j6.8hz),7.36(dd,1h,j74.5,72.8hz),7.08(t,1h,j7.6hz),6.59(d,1h,j8.5hz),6.42(d,1h,j8.0hz),5.95(d,1h,j4.4hz),5.05-5.22(m,1h),5.01(d,1h,j3.2hz),3.69-3.79(m,1h),3.54-3.65(m,1h),3.36-3.53(m,2h),3.12-3.21(m,1h),2.94-3.03(m,1h),2.44(d,1h,j11.3hz),1.55(s,6h)。
lcms(es+)方法5:512(m+h)+,rt1.91分钟。
lcms(es+)方法4:512(m+h)+,rt1.91分钟。
实施例56
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-(苯磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
通过实施例23的方法从中间体104(174mg,0.25mmol)、碳酸钾(90mg,0.64mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(62mg,0.10mmol)、乙酸钯(ii)(14mg,0.062mmol)和甲苯(3ml)制备标题化合物。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化并通过制备型hplc进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(6mg,4％)。
δh(300mhz,dmso-d6)8.96(d,2h,j1.6hz),8.10-8.16(m,2h),7.77(d,1h,j11.3hz),7.55-7.71(m,4h),7.40(dd,1h,j74.3,72.1hz),7.31-7.36(m,1h),7.21(t,1h,j8.4hz),6.84(d,1h,j8.1hz),6.34(d,1h,j3.6hz),6.07(d,1h,j4.1hz),5.03-5.27(m,1h),3.17-3.27(m,1h),2.51-2.56(m,1h),1.55(s,6h)。
lcms(es+)方法5:608(m+h)+,rt2.45分钟。
lcms(es+)方法4:608(m+h)+,rt2.48分钟。
实施例57
2-(5-{(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向微波瓶中加入中间体105(146mg,0.20mmol)、碳酸钾(71mg,0.51mmol)、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(51mg,0.08mmol)、乙酸钯(ii)(11mg,0.05mmol)和甲苯(2.5ml)。将反应混合物密封并用氮气脱气，并在微波中加热至120℃保持2小时。该时间以后，将反应物冷却至室温，穿过硅藻土过滤，并用etoac和dcm洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将粗制物质通过柱色谱法(sio2，0-100％etoac在己烷中的溶液)纯化，并通过制备型hplc进一步纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(6mg,5％)。
δh(300mhz,dmso-d6)8.95(d,j1.7hz,2h),8.88(dd,j2.7,0.7hz,1h),8.45(dd,j8.9,2.7hz,1h),7.74(d,j11.3hz,1h),7.56(d,j6.8hz,1h),7.47(d,j8.6hz,1h),7.41(dd,j74.1,72.2hz,1h),7.28(t,j8.5hz,1h),7.00(dd,j8.9,0.7hz,1h),6.87(d,j8.2hz,1h),6.32(d,j3.8hz,1h),6.07(d,j4.3hz,1h),5.15(s,1h),3.89(s,3h),3.23(dt,j12.3,4.4hz,1h),2.57(d,j12.3hz,1h),1.55(s,6h)。
lcms(es+)方法5639(m+h)+,rt2.36分钟。
lcms(es+)方法4639(m+h)+,rt2.48分钟。
实施例58
[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-氧代-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酸
在环境温度向中间体106(20.0mg,0.03mmol)在thf(1ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(0.4ml,0.4mmol,1m在thf中的溶液)，并将反应物搅拌72小时。将反应混合物在水(10ml)和dcm(2×10ml)之间分配，并将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(3.0mg,19％)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06(s,2h),8.27(dd,j＝6.3,3.2hz,1h),7.84-7.56(m,3h),7.55-7.40(m,2h),6.82(s,1h),6.31(d,j＝7.0hz,1h),5.22(d,j＝7.2hz,1h),5.12(s,1h),4.56(d,j＝16.3hz,1h),3.86(d,j＝16.1hz,1h),3.56(dt,j＝14.0,7.2hz,1h),2.89(d,j＝13.8hz,1h),1.55(s,6h)。lc/ms方法3:mh+536,保留时间1.19分钟。
实施例59
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体107(100.0mg,0.148mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入hcl(20ml,40mmol,2m在1,4-二
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06(s,2h),8.26(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),8.03-7.37(m,6h),6.38(d,j＝7.0hz,1h),5.45(d,j＝7.3hz,1h),5.12(s,1h),4.94-4.70(m,1h),4.59(dt,j＝15.3,9.3hz,1h),3.60(dt,j＝14.3,7.3hz,1h),2.90(d,j＝13.9hz,1h),1.55(s,6h)。lc/ms方法3:esimh+560,保留时间2.19分钟。
实施例60
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羟基乙基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体109(60.0mg,0.094mmol)在thf(5.0ml)中的溶液中加入hcl水溶液(10ml,20mmol,2m)，并在反应结束之前将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用10％naoh水溶液中和，并用dcm(2×10ml)萃取。将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过制备型hplc(反相)纯化，得到标题化合物(27.0mg,55％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06(s,2h),8.31(dd,j＝5.5,4.1hz,1h),7.99-7.39(m,6h),6.32(d,j＝7.0hz,1h),5.38(d,j＝7.2hz,1h),4.01-3.88(m,2h),3.88-3.71(m,4h),3.54(dt,j＝14.1,7.2hz,1h),2.85(d,j＝13.8hz,1h),1.55(s,6h)。lc/ms方法3:esimh+522,保留时间1.69分钟。
实施例61
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羟基-2-甲基丙基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体23(120mg,0.2mmol)在dmf(4ml)中的溶液中加入碳酸铯(320mg,1.01mmol)和1-碘-2-甲基丙烷-2-醇(50.0μl,0.41mmol)，并将混合物在微波中在150℃加热22小时。将反应混合物在水和dcm(2×10ml)之间分配，并将有机物合并，经na2so4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过制备型hplc(反相)纯化，得到标题化合物(12.0mg,11％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06(s,2h),8.32(dd,j＝5.5,4.0hz,1h),7.99-7.37(m,6h),6.34(d,j＝6.9hz,1h),5.65(d,j＝7.5hz,1h),4.05(d,j＝13.7hz,1h),3.72(d,j＝13.7hz,1h),3.58(dd,j＝14.0,7.0hz,1h),2.86(d,j＝13.8hz,1h),1.55(s,6h),1.21(d,j＝5.7hz,6h)。lc/ms方法3:esimh+550,保留时间1.57分钟。
实施例62
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-(三氘)甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体111(36.0mg,0.06mmol)溶解在hcl于二
实施例63
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体138(300mg,0.84mmol)和实施例11(350mg,0.93mmol)在1,4-二
实施例64
(6r,12r)-3,10-二溴-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(甲基磺酰基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
在室温将n-溴琥珀酰亚胺(19mg,0.11mmol)加入实施例23(35mg,0.08mmol)在dmf(3ml)中的溶液中。将反应物搅拌过夜。加入另外的n-溴琥珀酰亚胺(19mg,0.11mmol)并将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩成黄色油，与庚烷一起共沸以除去多余的dmf。将粗制物质通过二氧化硅上的色谱法纯化，用0-50％的etoac在己烷类中的溶液洗脱以得到澄清油。将所述物质冷冻干燥(mecn/水)以得到作为白色固体的标题化合物(20mg,42％收率)。1hnmr:(dmso-d6,400mhz)δ:2.66(d,j＝12.4hz,1h),3.10(s,3h),3.18(dt,j＝25.0,8.3,4.5hz,1h),5.93(d,j＝3.6hz,1h),6.10(d,j＝4.6hz,1h),7.31(t,j＝74.1hz,1h),7.62(d,j＝9.3hz,1h),7.65(d,j＝19.5hz,1h),7.70(s,1h),8.11(s,1h)。lc/ms方法5rt2.87分钟,m/z584和586。
实施例65
(6r,12r)-2,8,10-三氯-11-(二氟甲氧基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
在室温将n-氯琥珀酰亚胺(21mg,0.16mmol)加入实施例19(43mg,0.12mmol)在dmf(3ml)中的溶液中。将反应物在60℃搅拌6小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩成黄色油，与庚烷一起共沸以除去dmf。对粗制物质进行二氧化硅上的色谱法(0-50％etoac在己烷类中)并蒸发以得到澄清油。将所述物质冷冻干燥(mecn/水)以得到作为灰白色固体的标题化合物(9mg,17％收率)。1hnmr:(dmso-d6,400mhz)δ:2.35(d,j＝11.8hz,1h),3.00(dt,j＝16.0,8.0,4.0hz,1h),5.00(d,j＝3.7hz,1h),5.92(d,j＝4.4hz,1h))、7.20(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.26(t,j＝73.9hz,1h),7.29(d,j＝4.1hz,1h),7.42(d,j＝2.0hz,1h),7.50(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,1h)。lc/ms方法5rt2.60分钟(ph10),m/z417
实施例66
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-d][2]苯并吖辛因-5(6h)-酮
在25ml压力容器中将中间体112(150mg,0.29mmol)、na2co3(固体)(0.15g,1.45mmol)和2,2-二氯-1,1,3,3-四环己基-1λ5,3λ5-二磷杂-2-钯环己烷(palladacyclohexane)(0.02g,0.02mmol)悬浮于脱气的无水二甲基乙酰胺(3.0ml)中。将容器密封并在真空下彻底脱气，然后置于1大气压的氮气下。将该过程重复2次，然后将容器抽真空，并充入3巴的co气体。将混合物加热至150℃过夜，此后内部压力达到5巴。在冷却至室温后，将混合物彻底抽真空，用etoac(20ml)稀释并在硅藻土垫上过滤，将滤饼用另外的etoac(2×50ml)洗涤。将滤液用水(25ml)洗涤并将水相用etoac(2×50ml)重萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到作为棕色玻璃的粗产物(165mg)。用0-45％的乙腈在水中的溶液(含有0.1％甲酸)洗脱的柱色谱法(c18,biotageisolera,30g)得到作为褐色固体的外消旋靶物(30mg,19％)。
采用chiralcelod-h25cm的制备型手性sfc(用15％甲醇:85％co2在15ml/min洗脱)得到在4.88分钟洗脱的期望对映异构体。从1:1mecn-水冷冻干燥得到作为无色固体的标题化合物(6.9mg,5％,92％手性纯度)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.87(d,j＝6.4hz,1h),8.69(s,1h),8.23(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),8.08(d,j＝7.2hz,1h),7.64(d,j＝11.1hz,1h),7.44(t,j＝75.0hz,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),5.13(d,j＝6.3hz,1h),5.11(s,1h),4.68(t,j＝6.4hz,1h),2.43-2.39(m,1h),2.37(s,3h),1.53(s,6h)。lcms方法6:mh+m/z510,rt2.37min
实施例67
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法从实施例11(350mg,0.933mmol)和中间体100(642mg,1.86mmol)制备标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-100％的etoac在dcm中的溶液，然后1-12％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到标题化合物(305mg,59％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.13(d,j＝6.8hz,1h),8.68(s,2h),8.22(q,j＝4.5hz,1h),7.73-7.64(m,1h),7.60(dd,j＝1.9,0.7hz,1h),7.57-7.38(m,4h),6.34(d,j＝7.0hz,1h),4.88(t,j＝6.7hz,1h),4.39-4.29(m,2h),4.17-3.96(m,2h),3.60-3.39(m,1h),2.73(d,j＝13.3hz,1h)。lcms碱性方法5(es+)rt1.87min,557(m-h)-
实施例68
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法从实施例10(75mg,0.19mmol)和中间体100(138mg,0.40mmol)制备标题化合物。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-100％的etoac在dcm中的溶液，然后1-12％的meoh在etoac中的溶液)纯化以得到标题化合物(61mg,53％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j＝6.8hz,1h),8.49(d,j＝1.7hz,2h),8.16(dd,j＝6.0,3.4hz,1h),7.59-7.28(m,5h),6.26(d,j＝7.0hz,1h),4.82(t,j＝6.8hz,1h),4.28(d,j＝10.3hz,2h),4.06(d,j＝10.1hz,2h),3.41(dd,j＝13.5,6.8hz,1h),2.66(d,j＝13.4hz,1h)。lcms方法5:(es+)rt1.96min,575(m-h)-
实施例69
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[(1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]嘧啶-5-基}-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，通过钯催化的suzuki偶联从实施例10(75mg,0.19mmol)和[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(126mg,0.38mmol)制备标题化合物。将粗制的化合物通过制备型反相hplc纯化以得到标题化合物(5mg,5％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(d,j＝6.9hz,1h),8.57(d,j＝1.7hz,2h),8.24(dd,j＝5.6,3.9hz,1h),7.65-7.56(m,1h),7.54-7.42(m,4h),6.33(d,j＝7.1hz,1h),4.90(t,j＝6.6hz,1h),4.53(s,2h),4.03(d,j＝11.3hz,4h),3.82-3.74(m,4h),3.48(dt,j＝13.5,7.0hz,1h),2.74(d,j＝13.4hz,1h)。lcms碱性方法5(es+)rt1.79min,565(m+h)+
实施例70
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将(1-溴-4-甲磺酰基-2-甲基苯(483mg,1.86mmol)、双(频哪醇合)二硼(525mg,2.0mmol)和乙酸钾(369mg,3.7mmol)溶解在1,4-二
在suzuki反应中使粗产物与实施例11(350mg,0.93mmol)、三环己基磷
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.15(d,j＝6.9hz,1h),8.31-8.18(m,1h),7.89(d,j＝2.0hz,1h),7.87-7.65(m,2h),7.59-7.38(m,4h),7.45(t,j＝73hz,1h),7.36-7.15(m,1h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),4.89(t,j＝6.7hz,1h),3.49(dt,j＝13.6,7.1hz,1h),3.26(s,3h),2.74(d,j＝13.4hz,1h),2.30(s,3h)。lcms碱性方法5(es+)rt1.83min,510(m+h)+。
实施例71
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体113(650mg,0.97mmol)溶解在四氢呋喃(6ml)中并用四丁基氟化铵溶液(1m的在thf中的溶液，2.90ml,2.90mmol)逐滴处理，并将反应物在室温搅拌2小时。将混合物在真空中蒸发并在水和dcm之间分离。将有机相在真空中蒸发并用2mhcl(水溶液)(20ml)和thf(5ml)处理。将反应物搅拌过夜并加入另外20ml2mhcl(水溶液)。另外18小时以后，将反应混合物用水(75ml)稀释，然后在真空中蒸发以除去挥发物。将水相用dcm(4×50ml)洗涤以除去杂质，并然后将溶液用饱和碳酸钠溶液呈碱性和萃取进dcm(2×75ml)中。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中蒸发。然后将固体溶解在0.5nhcl(水溶液)中并冷冻干燥以得到作为hcl盐的标题化合物(332mg,70％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝6.9hz,1h),8.48(s,1h),8.25(dt,j＝8.6,4.3hz,1h),8.17(s,1h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.52(m,4h),7.40-7.32(m,1h),6.37(d,j＝7.1hz,1h),4.97(t,j＝6.8hz,1h),3.58-3.43(m,1h),2.78(d,j＝13.4hz,1h),2.50(s,3h),1.65(s,6h)。lcms碱性方法5(es+)rt1.62min,491(m+h)+
实施例72
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体115(154mg,0.21mmol)溶解在4m的hcl在二
实施例73
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体116溶解在二
实施例74
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将中间体119(150mg,0.3991mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇(105mg,0.3976mmol)、碳酸铯(0.260g,0.797mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.3mg,0.020mmol)和三环己基磷
实施例75
2-{5-[(5r或5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从中间体120(40mg,0.106mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇制备标题化合物，以得到标题化合物24mg(47％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.91(s,2h),7.91(d,1h,j＝9.2hz),7.46(m,2h),7.27(t,1h,j＝8.3hz),7.15(m,2h),6.74(t,1h,j＝73.8hz),6.29(d,1h,j＝7.5hz),4.73(d,1h,j＝5.8hz),4.68(s,1h),3.18(m,1h),2.90(q,1h,j＝6.3hz),2.47(d,1h,j＝12.4hz),2.42(s,1h),1.64(s,6h),1.41(d,3h,j＝6.4hz)。lcms方法3(es+)rt2.36min.,478.2(m+h)+。
实施例76
2-{5-[(5r或5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
根据包含与关于实施例20描述的那些步骤相同的操作步骤的方法，从中间体121(40mg,0.106mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙烷-2-醇制备标题化合物，以得到标题化合物25mg(49％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.94(s,2h),7.87(d,1h,j＝8.4hz),7.56(d,1h,j＝1.4hz),7.45(dd,1h,j＝8.5,1.7hz),7.23(t,1h,j＝8.1hz),7.09(d,1h,j＝8.1hz),7.02(d,1h,j＝7.6hz),6.77(t,1h,j＝73.5hz),6.25(d,1h,j＝7.6hz),4.71(m,2h),4.50(q,1h,j＝7.5hz),3.24(ddd,1h,j＝13.0,7.5,6.0hz),2.61(d,1h,j＝12.6hz),2.01(s,1h),1.65(s,6h),0.45(d,3h,j＝7.4hz)。lcms方法4(es+)rt1.83min.,478.2(m+h)+。
实施例77
1-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
向实施例74(30mg,0.063mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入吡啶(50μl)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入乙酸酐(0.5ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水和固体nahco3并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩以得到24mg(74％)标题化合物，作为非对映异构体的混合物。lcms方法3(es+)rt3.53min和3.70min.,520.3(m+h)+。
实施例78
1-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
向中间体1281(300mg,0.48mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(460mg,2.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将甲醇在真空中蒸发。将残余物溶解在dcm(2ml)中。将有机层用饱和nahco3溶液(3×1ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制物质通过制备型碱性反相hplc-ms纯化以得到150mg(61％)作为白色粉末的标题化合物。
lcms方法3碱性(es+)rt3.71min.,506(m+h)+。
lcms方法4酸性的(es+)rt3.88min.,506(m+h)+。
实施例79
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
根据关于实施例78描述的合成操作处理中间体129(80mg,0.135mmol)。将粗制物质通过制备型碱性反相hplc-ms纯化，得到2.4mg(4％)作为灰白色固体的标题化合物。
lcms方法3碱性(es+)rt3.83min.,478.1(m+h)+。
实施例80
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将实施例16(14.3mg,0.03mmol)溶解在dcm(0.6ml)中。将溶液在-60℃冷却，然后相继加入三乙胺(8.34μl,0.06mmol)和甲磺酰氯(2.31μl,0.03mmol)在dcm(20μl)中的溶液。将溶液缓慢地温热至室温过夜。将反应物通过加入饱和nh4cl水溶液(1ml)猝灭并用dcm(2ml)稀释。将有机层接连地用饱和nh4cl溶液(2×1ml)和饱和nahco3溶液(2×1ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相碱性制备型hplc-ms纯化，得到11mg(66％)作为灰白色固体的标题化合物。
lcms方法3(es+)rt4.07min.,560.13(m+h)+。
lcms方法4(es+)rt4.24min.,560.13(m+h)+。
实施例81
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
向中间体130(7mg,0.011mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(10mg,0.053mmol)并将得到的浆料搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷和饱和nahco3水溶液稀释。将两相分离，并将水层用二氯甲烷进一步萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过碱性反相hplc-ms纯化，得到2.8mg(49％)标题化合物，为83/17比例的非对映异构体。
lcms方法3(es+)rt4.1min.,532.2(m+h)+。
lcms方法4(es+)rt2.66min.,532.2(m+h)+。
实施例82
2-{5-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
或
2-{5-[(5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
向中间体131(4.8mg,0.0074mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(7.1mg,0.037mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将甲醇在真空中在室温蒸发。将粗制物质通过碱性反相hplc-ms纯化，得到3.9mg(99％)作为淡黄色油的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(m,2h),7.17(s,1h),7.03(m,4h),6.86(m,2h),6.38(m,1h),5.32(m,1h),4.61(m,1h),4.51(m,1h),3.48(m,1h),2.83(m,1h),2.41(m,1h),1.62(m,6h)。lcms方法3(es+)rt2.33min.,532.2(m+h)+。lcms方法4(es+)rt2.35min.,532.2(m+h)+。
实施例83
2-{5-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
或
2-{5-[(5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
向中间体132(23mg)在甲醇(1ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(34mg)。将反应混合物搅拌过夜。将甲醇在真空中在室温蒸发。将粗制物质通过碱性反相hplc-ms纯化，得到15mg(80％)作为淡黄色油的标题化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(m,2h),7.97(m,1h),7.51(m,2h),7.33(m,2h),7.23(m,1h),6.77(m,1h),6.32(m,1h),4.91(m,1h),4.68(m,1h),3.39(m,1h),3.21(m,1h),2.67(m,1h),2.54(m,1h),1.63(m,6h)。lcms方法4(es+)rt2.33min.,532.2(m+h)+。lcms方法3(es+)rt2.59min.,532.2(m+h)+。
实施例84
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向实施例1(10mg,0.02mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(57mg,0.33mmol)和nahco3(14mg；0.16mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。将混合物用dcm(1ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(1ml)和盐水(1ml)洗涤，并在真空中浓缩。将粗制物质通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)纯化以得到0.5mg(5％)标题化合物。lcms方法4(es+)rt5.30分钟,512.2(m+h)+。
用于分离的分析方法：
半制备型hplc柱：sunfire制备型c185μm10×150mm柱
梯度：在9分钟内98％溶剂a(水，乙腈，甲酸(95/5/0.5,v/v/v))至90％溶剂b(乙腈，甲酸(99.3/0.7，v/v))，保持在90％b4分钟。
流速:7ml/min
实施例85
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例11(350mg,0.93mmol)和粗制的中间体133(1.00g,2.8mmol)溶解在二
实施例86
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例85描述的合成操作从实施例10和中间体133制备标题化合物以得到灰白色固体。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ8.44(d,j＝7.9hz,1h),8.09(brs,1h),7.53-7.41(m,2h),7.40-7.33(m,1h),7.16(brs,1h),6.77(t,j＝72.6hz,1h),6.32(d,j＝7.0hz,1h),4.97(s,1h),4.52(d,j＝10.1hz,2h),4.24(d,j＝10.2hz,2h),3.57-3.40(m,1h),2.87(d,j＝13.3hz,1h),2.26(s,3h)。lcms；方法8,rt＝2.78min,m/z＝591.0。
实施例87
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲基吡啶-3-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例86描述的合成操作处理中间体135(500mg,1.39mmol)和实施例11(300mg,0.80mmol)。通过制备型hplc纯化以后，得到作为白色固体的标题化合物(30mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(d,j＝6.8hz,1h),8.24(dd,j＝5.9,3.5hz,1h),7.76-7.24(m,7h),7.13(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),6.29(d,j＝7.1hz,1h),4.88(t,j＝6.7hz,1h),4.24(d,j＝9.6hz,2h),3.98(d,j＝9.6hz,2h),3.48(dt,j＝13.5,6.9hz,1h),2.73(d,j＝13.3hz,1h),2.28(s,3h)。lc/ms方法3:rt2.02分钟,m/z572。
实施例88
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
将中间体136(1.90g,3.35mmol)溶解在无水thf(20ml)中，在氮气下冷却至0℃，并先后加入n,n-二异丙基乙胺(0.76ml,4.4mmol)和甲磺酰氯(0.31ml,4.0mmol)，并将混合物搅拌1小时直到tlc分析显示转化成跑得更快的甲磺酸酯。加入21％wt乙醇钠在乙醇中的溶液(2.5ml,6.7mmol)，并将混合物在搅拌下温热至环境温度过夜。加入另外部分的乙醇钠溶液(2.5ml)并搅拌另外48小时。将混合物在真空中浓缩，然后在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(各75ml)之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤和在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，异己烷/dcm0-100％梯度，然后0-10％的乙酸乙酯在dcm中的溶液)纯化，得到作为粉红色固体的标题化合物(670mg,55％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.77-7.46(m,2h),7.49(t,1h,jh-f＝73.4hz),7.35(d,j＝2.1hz,1h),7.31-7.11(m,2h),7.01-6.89(m,1h),6.01(d,j＝5.3hz,1h),4.97(d,j＝5.0hz,1h),3.50-3.34(m,1h),2.66(d,j＝12.2hz,1h)。lc/ms方法3:rt2.16分钟,m/z365/367。
实施例89
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
将实施例88(100mg,0.25mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg,0.014mmol)、三环己基磷
实施例90和实施例91
实施例90:(6r,7r,12s)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
实施例91:(6r,7s,12s)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
将实施例88(1.00g,2.741mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)并剧烈搅拌，加入3-间氯过氧苯甲酸(645mg,2.88mmol,77％)并将混合物搅拌2小时。将各层分离，并将有机相干燥(硫酸钠)、过滤和在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷0-5％甲醇)纯化，得到标题化合物。主要非对映异构体实施例90首先洗脱(771mg,74％)，次要非对映异构体实施例91然后洗脱(44mg,4％)。
实施例90,主要非对映异构体:1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.61(d,j＝8.7hz,1h),7.54-7.42(m,2h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.32-7.15(m,2h),6.77(dd,j＝72.7,71.8hz,1h),5.98(d,j＝5.4hz,1h),4.90(d,j＝5.3hz,1h),3.70(d,j＝13.0hz,1h),3.43(dt,j＝13.1,5.4hz,1h)。lc/ms方法3:rt1.93分钟,m/z381.0/383.0。
实施例91,次要非对映异构体:1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.73-7.60(m,2h),7.47(t,j＝8.1hz,1h),7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.25-7.15(m,2h),6.77(dd,j＝72.7,71.8hz,1h),5.95(d,j＝5.6hz,1h),5.08(d,j＝6.3hz,1h),3.44(dt,j＝13.6,6.0hz,1h),2.85(d,j＝13.5hz,1h)。lc/ms方法3:rt1.80分钟,m/z381.0/383.0。
实施例92
2-{5-[(6r,7r,12s)-11-(二氟甲氧基)-7-氧代(oxido)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
根据关于实施例89描述的合成操作，处理实施例90(56mg,0.147mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯。快速柱色谱法(二氧化硅，0-5％的甲醇在二氯甲烷中的梯度)得到作为淡棕色固体的标题化合物(12mg,17％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.98(s,2h),7.79-7.60(m,2h),7.58-7.44(m,4h),7.34(q,j＝4.3hz,1h),6.10(d,j＝4.7hz,1h),5.22(d,j＝4.5hz,1h),5.05(s,1h),3.51-3.30(m,2h),1.47(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.59分钟,m/z483.0
实施例93
2-{5-[(6r,7s,12s)-11-(二氟甲氧基)-7-氧代-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
根据关于实施例89描述的合成操作处理实施例91(44mg,0.15mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯。快速柱色谱法(二氧化硅，0-5％的甲醇在二氯甲烷中的梯度)得到作为淡棕色固体的标题化合物(15mg,27％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.08(s,2h),7.89-7.49(m,6h),7.40-7.23(m,1h),6.08(d,j＝5.5hz,1h),5.46(d,j＝6.2hz,1h),5.12(s,1h),3.44(dt,j＝13.6,6.0hz,1h),2.93(d,j＝13.8hz,1h),1.55(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.56分钟,m/z483.0。
实施例94
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
根据关于实施例90/91描述的合成操作，用2当量的mcpba处理实施例88(240mg,0.66mmol)。色谱法以后得到作为白色固体的标题化合物(196mg,76％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.75-7.60(m,3h),7.56(t,1h,jh-f＝72.7hz),7.53-7.45(m,1h),7.41(dd,j＝2.1,0.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.12(d,j＝5.4hz,1h),5.61(d,j＝5.7hz,1h),3.75(dt,j＝13.6,5.8hz,1h),3.52(d,j＝13.6hz,1h)。lc/ms方法3:rt1.86分钟,m/z397.0/399.0。
实施例95
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-7,7-二氧代(dioxido)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
根据关于实施例89描述的合成操作处理实施例94(198mg,0.50mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯，在色谱法以后得到作为灰白色固体的标题化合物(90mg,36％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.08(s,2h),7.91-7.79(m,1h),7.74-7.58(m,5h),7.54-7.41(m,1h),6.17(d,j＝5.4hz,1h),5.63(d,j＝5.7hz,1h),5.13(s,1h),3.87-3.70(m,1h),3.56(d,j＝13.5hz,1h),1.55(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.72分钟,m/z499.0。
实施例96
1-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
或
1-[(5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
向在0℃冷却的实施例76(22mg,0.046mmol)和吡啶(5μl,0.06mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入乙酸酐(460μl；4.6mmol)。使反应物达到环境温度并搅拌过夜。将粗制的反应混合物倒入冰水(2ml)中，然后用固体nahco3中和。将水层用乙酸乙酯(2×2ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于二异丙基醚中并在真空中浓缩。将得到的固体溶解在1-4二
实施例97
1-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
或
1-[(5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-5-甲基-5,14-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-6(7h)-基]乙酮
通过实施例96的方法从实施例75(2.3mg,4.8μmol)制备标题化合物。将粗制物质通过碱性反相制备型hplc-ms纯化，得到2.1mg(90％)作为无色油的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.20min,[m+h]+＝520.2。
实施例98
(7r,14r)-10-氟-1-羟基-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例1(300mg,0.61mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml/mmol)中。将溶液冷却至0℃并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5当量，3.03mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并用水(5ml)猝灭。将四氢呋喃蒸发；将水层通过加入0.1nhcl达到ph6-7，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化(5-10％的meoh在dcm中的溶液)，得到85mg(31％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt1.64min.,[m+h]+＝446.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10,56(s,1h),8,97(d,j＝1,5hz,2h),8,93(d,j＝7,0hz,1h),7,79(dd,j1＝8,0hz,j2＝1,0hz,1h),7,71(d,j＝7,0hz,1h),7,63(d,j＝11,5hz,1h),7,20(t,j＝8,0hz,1h),7,10(dd,j1＝8,0hz,j2＝1,2hz,1h),6,41(d,j＝7,0hz,1h),5,14(s,1h),4,87(t,j＝6,9hz,1h),3,42(m,1h),2,68(d,j＝13,2hz,1h),1,56(s,6h)。
实施例99
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-甲基-5-氧代-7,14-二氢-7,14-桥亚甲基-5λ-4-苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮芳辛(benzothiadiazocin)-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
向中间体142(8mg)在meoh(5ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(18.6mg,0.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将甲醇蒸发并将残余物溶解于dcm(5ml)中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水的混合物(约50/50，3ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制物质通过反相制备型lcms纯化，得到3.7mg(57％)作为淡黄色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.02分钟,[m+h]+＝512.1。1hnmr(300mhz,meod-d4)δ9,04(s,2h),7,99(d,j＝8,7hz,1h),7,94(d,j＝8,6hz,1h),7,84(dd,j1＝6,4hz,j2＝2,4hz,1h),7,75(s,1h),7,69(d,j＝6,4hz,1h),7,68(s,1h),7,36(t,j＝72,6hz,1h),6,87(d,j＝7,9hz,1h),5,34(d,j＝5,1hz,2h),3,61(m,1h),3,56(s,3h),2,95(d,j＝13,2hz,1h),1,65(s,6h)。
实施例100
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{6-[1-(甲基磺酰基)环丙基]吡啶-3-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例11(30mg,0.08mmol)、双(频哪醇合)二硼(25mg,0.096mmol)、乙酸钾(24mg,0.24mmol)、三环己基磷
实施例101
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体149(55mg,0.14mmol)、2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(75mg,0.27mmol)、三环己基磷
实施例102
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
按照关于实施例101使用的操作，从中间体148(29mg,0.08mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(41mg,0.15mmol)制备标题化合物。将粗制物质通过反相碱性制备型hplc纯化，得到6mg(13％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.05分钟,[m+h]+＝492。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8,95(s,2h),8,48(d,j＝8,0hz,1h),8,04(d,j＝8,2hz,1h),7,79(s,1h),7,66(d,j＝8,3hz,1h),7,55(t,j＝8,3hz,1h),7,45(d,j＝7,7hz,1h),6,93(t,j＝72,8hz,1h),6,52(d,j＝4,3hz,1h),3,67(s,1h),3,50(m,1h),3,09(d,j＝13,3hz,1h),2,31(s,3h),1,68(s,6h)。
实施例103
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在0℃向中间体150(13mg,0.022mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油)(0,88mg,0.022mmol)(在0℃)并在室温搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(3mg,0.022mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过反相碱性制备型hplc-ms纯化以得到7mg(0.012mmol,53％)白色固体。将中间体加入dcm/三氟乙酸的溶液(1:1,0,25ml)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入饱和nahco3水溶液(1ml)。将水层用dcm(2×2ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相碱性制备型hplc-ms纯化，得到2.2mg(38％)作为米色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt1.99分钟,[m+h]+＝505。
实施例104
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在4ml玻璃瓶中将实施例1(25mg,0.052mmol)溶解在tfa/mecn的1:1混合物(0.53ml)中。然后加入[ir{df(cf3)ppy}2(dtbpy)]pf6(1.175mg,0.00105mmol,aldrich)和过氧乙酸叔丁酯(41.5mg,0.16mmol,50％在松香水(mineralspirits)中的溶液,3.0当量，aldrich)。将混合物用氩气脱气5分钟，然后用发蓝光二极管(460nm可见光,在star上的osramoslonssl80宝蓝色,1000ma,～1w)照射直到uplc-ms分析指示起始原料完全消耗(12小时)。将溶剂通过蒸发除去以得到橙色油。通过反相制备型色谱法(酸性模式，从30％mecn在含0.1％tfa的水中的溶液直到95％mecn的梯度)纯化，得到作为无色油的标题化合物(5.8mg,21％收率)。lcms方法4(es+):rt:2.41min,[m+h]+＝524.2。lcms方法3(es+):rt:2.21min,[m+h]+＝524.2。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8,26(t,j＝4,7hz,1h),7,52(d,j＝9,9hz,1h),7,42(m,3h),7,05(dd,j＝73,6,72,1hz,1h),6,43(d,j＝7,1hz,1h),4,97(d,j＝6,7hz,2h),3,54(s,1h),3,49(m,1h),2,80(d,j＝13,6hz,1h),2,37(s,3h),2,17(s,3h),1,59(s,6h)。
实施例105和实施例106
2-{5-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二氢-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
和
2-{5-[(5s,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)-5,14-二氢-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将中间体155(50mg,0.091mmol)溶解在甲苯(1ml)中，加入氰基亚甲基三丁基正膦(100μl,0.1mmol)。将浆料在100℃搅拌过夜。加入另外的氰基亚甲基三丁基正膦(100μl,0.1mmol)并将反应混合物在100℃搅拌过夜以结束反应。将溶剂蒸发并将粗制物分配进etoac(2ml)和水(1ml)中。将水层用etoac(2×1ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相碱性hplc-ms纯化，随后通过反相酸性hplc-ms纯化。将每种非对映异构体溶解于etoac(1ml)中并用饱和nahco3溶液(1ml)中和。将水层用etoac(2×1ml)萃取。将有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到下述非对映异构体。
将3mg(6％)非对映异构体a分离为白色固体。lcms方法3(es+):rt2.39min.,533(m+h)+。lcms方法4(es+):rt2.54min.,533(m+h)+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,2h),7.91(m,1h),7.67(m,1h),7.48(m,1h),7.38(m,1h),7.28(s,1h),7.23(d,j＝7.8hz,1h),6.85(m,1h),6.23(m,1h),5.60(d,j＝4.4hz,1h),5.49(m,1h),4.70(m,1h),3.20(m,1h),3.00(m,1h),1.66(s,6h)。
将9mg(19％)非对映异构体b分离为灰白色固体。lcms方法3(es+):rt2.59min.,533(m+h)+。lcms方法4(es+):rt2.76min.,533(m+h)+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(m,2h),8.02(m,1h),7.54(m,2h),7.35(d,j＝5.3hz,2h),7.29(m,1h),6.79(m,1h),6.40(m,1h),5.71(m,1h),4.68(m,1h),3.84(m,1h),3.12(m,1h),2.78(m,1h),1.65(s,6h)。
用于后期三氟甲基化的一般操作
在氩气下向实施例1(600mg,1.211mmol)在脱气的乙腈(1ml)和tfa(1ml)的溶液中加入三氟甲磺酰氯(65μl,0.6045mmol)，随后加入[ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)]pf6(4.5mg,0.0040mmol)。将浆料在发蓝光二极管(460nm可见光,在star上的osramoslonssl80宝蓝色,1000ma,～1w)下搅拌过夜。在6瓶实施例1的100mg部分中进行反应。将6个粗制混合物汇集并用etoac(10ml)稀释和用饱和nahco3溶液(2×5ml)洗涤。将水层用etoac(5ml)反萃取(backextracted)。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相碱性lcms纯化以得到作为黄色固体的期望异构体的混合物(218mg,33％收率)。
实施例107
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-12-(三氟甲基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离1.1mg(0.5％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.82min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(d,j＝6.2hz,1h),8.86(s,1h),8.75(s,1h),8.10(d,j＝8.10,1h)8.06(d,j＝8.06hz,1h),7.51(t,j＝7.51hz,1h),7.44(d,j＝7.44hz,1h),7.14(dd,j＝73.9,72.3hz,1h),6.46(d,j＝7.3hz,1h),5.14(s,1h),4.92(t,j＝6.3hz,1h),3.51(m,1h),2.67(d,j＝13.6hz,1h),1.54(s,6h)。
实施例108
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离77.1mg(35％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.90min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝1.5hz,2h),8.85(d,j＝5.3hz,1h),7.90(m,1h),7.71(m,2h),7.54(m,2h),6.29(d,j＝7.2hz,1h),5.16(m,1h),4.90(t,j＝5.8hz,1h),3.49(m,1h),2.77(m,1h),1.56(s,6h)。
实施例109
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-9-(三氟甲基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离16.6mg(7.6％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.95min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝6.8hz,1h),8.99(m,2h),8.25(m,1h),7.81(m,1h),7.52(m,3h),6.42(m,1h),5.23(m,1h),4.99(m,1h),3.53(d,j＝6.7hz,1h),2.80(m,1h),1.56(s,6h)。
实施例110
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-2-(三氟甲基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离28.6mg(13％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.96min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(m,1h),8.89(m,2h),8.44(m,1h),7.93(m,1h),7.68(m,1h),7.38(m,2h),6.39(m,1h),5.17(m,1h),4.97(m,1h),3.59(m,1h),2.87(m,1h),1.55(s,6h)。
实施例111
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离9.8mg(5％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.91min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(m,1h),9.10(m,1h),8.25(m,1h),7.67(m,1h),7.49(m,4h),6.32(s,1h),5.40(m,1h),4.92(m,1h),3.53(m,1h),2.75(m,1h),1.60(s,6h)
实施例112
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14从上述的非对映异构体混合物分离9.8mg(5％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt6.07min.,564(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(d,j＝6.8hz,1h),8.98(m,2h),8.52(m,1h),7.88(m,2h),7.70(m,1h),7.57(d,j＝6.8hz,1h),6.42(m,1h),5.17(m,1h),4.97(m,1h),3.52(m,1h),2.86(m,1h),1.56(s,6h)。
实施例113
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-3-氟-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c][1]苯并氮杂
向中间体157(69mg,0.12mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(0.25ml,0.25mmol)并将反应物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶解在etoac(30ml)中，并将有机相用水(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)、过滤和在真空中浓缩。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，0-20％的meoh在dcm中的溶液)纯化，并通过制备型hplc-ms进一步纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(2mg,3.6％)。
1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.97(s,2h),8.38(d,j＝7.1hz,1h),7.38(d,j＝11.0hz,1h),6.96(t,j＝74.3hz,1h),6.88(t,j＝8.2hz,1h),6.33(dd,j＝13.6,8.3hz,2h),4.85-4.72(m,2h),2.97-2.88(m,1h),2.21(d,j＝10.3hz,1h),1.66(s,6h)
lcms方法3(es+)468(m+h)+,rt1.94分钟。
lcms方法4(es+)468(m+h)+,rt1.76分钟。
实施例114
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(顺式-1,3-二羟基-3-甲基环丁基)嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向中间体160(220mg,0.34mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1ml,1.0m在thf中的溶液)并将反应物搅拌18小时。将反应混合物用dcm(25ml)稀释，并用水(3×25ml)洗涤，将水层用dcm(3×25ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤和干燥(通过穿过分相器柱)并在真空中浓缩。将粗制物质通过柱色谱法(sio2，梯度洗脱使用dcm/meoh/0.88nh3水溶液:97.5％:2.25％:0.25％至87.5％:11.25％:1.25％)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(134mg,74％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,2h),8.28(dd,j＝5.6,3.8hz,1h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.76(d,j＝1.3hz,1h),7.69(t,j＝73.6hz,1h),7.65(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.52-7.48(m,2h),6.32(d,j＝7.1hz,1h),5.62(s,1h),5.26(d,j＝7.2hz,1h),4.96(s,1h),3.53(dt,j＝14.2,7.3hz,1h),2.95-2.87(m,2h),2.85(d,j＝13.8hz,1h),2.42(d,j＝13.2hz,2h),1.09(s,3h)。
lcms:方法3(es+)537(m+h)+,rt1.53分钟。
lcms:方法4(es+)537(m+h)+,rt1.54分钟。
实施例115
(7r,14s)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-甲酸乙酯
在0℃向中间体188(1.57g,2.87mmol)在thf(30ml)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(4.4ml,4.4mmol)并将反应物在0℃搅拌1小时。将反应物用水(50ml)猝灭，并用etoac(4×100ml)萃取，将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到橙色油。通过柱色谱法(sio2，11-22％的etoac在dcm中的溶液)纯化和从乙腈/水冷冻干燥，得到作为橙色固体的标题化合物(607mg,47％)。
lcms:方法3(es+)451(m+h)+,rt2.51分钟。
lcms:方法4(es+)451(m+h)+,rt2.49分钟。
实施例118
(7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-甲酸乙酯
根据关于实施例88描述的方法从实施例115(200mg,0.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg,0.022mmol)、三环己基磷
实施例118-(7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-6-甲酸乙酯
lcms:方法3(es+)553(m+h)+,rt2.18分钟
lcms:方法4(es+)553(m+h)+,rt2.18分钟
实施例119
2-{5-[(5r,7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
通过实施例89的方法从溶解在水(40μl)和1,4-二
实施例120
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧代-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
通过实施例89的方法可以从中间体162和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯制备标题化合物，通过柱色谱法(sio2，80-100％的etoac在dcm中的溶液，随后0-10％的meoh在etoac中的溶液)纯化以后得到作为白色固体的标题化合物。
注：观察到所述酯在反应条件中脱羧以得到期望产物。如果脱羧没有结束，它可以如下进一步实现：将所述酯水解成羧酸，随后进行酸催化的脱羧。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.05(s,2h),7.94(dd,j＝6.6,2.5hz,1h),7.72(q,j＝8.5hz,2h),7.63(t,j＝72hz,1h),7.59(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.51(d,j＝1.2hz,2h),6.34(d,j＝8.5hz,1h),5.09(s,1h),4.37(dd,j＝14.6,2.0hz,1h),4.18-3.95(m,2h),3.56-3.43(m,1h),2.77(d,j＝13.2hz,1h),1.53(s,6h)。lcms:方法3(es+)513(m+h)+,rt1.65分钟。lcms:方法4(es+)513(m+h)+,rt1.62分钟
实施例121
2-{5-[(6r,7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
根据实施例89的方法从悬浮于水(40μl)和1,4-二
1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.96(s,2h),7.80(d,j＝8.5hz,1h),7.56(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.37(dd,j＝8.9,1.8hz,2h),7.32-7.22(m,2h),7.15(t,j＝73.0hz,1h),6.40(d,j＝8.3hz,1h),4.36(d,j＝7.4hz,1h),3.60(s,1h),3.51(dt,j＝12.4,7.8hz,1h),3.32(m,1h),2.32(d,j＝12.9hz,1h),1.62(s,6h),1.52(s,3h),1.50(s,3h)。
lcms:方法3(es+)539(m+h)+,rt2.07分钟。
lcms:方法4(es+)539(m+h)+,rt1.99分钟。
实施例122
2-{5-[(6s,7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-6-(羟基甲基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
实施例123
2-{5-[(6r,7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-6-(羟基甲基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
将中间体165(30mg,0.07mmol)、2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(33mg,0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4mg,0.01mmol)、三环己基磷
实施例122:2-{5-[(6s,7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-6-(羟基甲基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.00(s,2h),7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.50(t,j＝73.6hz,1h),7.40(d,j＝1.3hz,1h),7.27-7.19(m,3h),6.23(d,j＝8.5hz,1h),5.29-5.22(m,1h),5.07(s,1h),4.01(dd,j＝7.6,4.6hz,1h),3.81(d,j＝5.3hz,1h),3.66-3.54(m,1h),3.45(dt,j＝9.7,5.4hz,1h),3.26-3.13(m,1h),2.53(d,j＝9.6hz,1h),1.52(s,6h)。
lcms:方法3(es+)511(m+h)+,rt1.81分钟。
lcms:方法4(es+)511(m+h)+,rt1.75分钟。
实施例123:2-{5-[(6r,7r,14s)-1-(二氟甲氧基)-6-(羟基甲基)-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,5]苯并硫杂吖辛因-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.99(s,2h),7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.50(t,j＝73.5hz,1h)7.38(s,1h),7.26(d,j＝4.2hz,3h),6.26(d,j＝8.5hz,1h),5.34(s,1h),5.07(s,1h),4.01(d,j＝6.5hz,1h),3.95-3.86(m,1h),3.87-3.71(m,1h),3.66-3.51(m,1h),3.53-3.39(m,1h),2.35(d,j＝13.2hz,1h),1.52(s,6h)。
lcms:方法3(es+)511(m+h)+,rt1.84分钟。
lcms:方法4(es+)511(m+h)+,rt1.77分钟。
实施例124
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体166(750mg,1.37mmol)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中并在氮气下冷却至-78℃。在-78℃逐滴加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1.50ml,1.50mmol,1mol/l)并搅拌30分钟，然后加入碘代三氘甲烷(0.13ml,2.1mmol)。将反应混合物搅拌2小时，同时温热室温。加入2mhcl(水溶液)(10ml)并将混合物搅拌2小时以除去三甲基甲硅烷基保护基。将混合物用2mnaoh(15ml)处理，并用etoac(50ml)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤和在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液)纯化，在真空下干燥以后得到作为白色固体的标题化合物(500mg,74％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.74(dd,j＝2.4,0.8hz,1h),8.34-8.20(m,1h),7.99(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.80-7.68(m,3h),7.67(t,1h,jh-f75hz),7.60-7.46(m,3h),6.29(d,j＝7.0hz,1h),5.24(d,j＝6.9hz,2h),3.52(dt,j＝14.1,7.2hz,1h),2.83(d,j＝13.8hz,1h),1.48(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.77分钟,m/z494。
实施例125
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧(oxido)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体166(240mg,0.437mmol)溶解在thf(20ml)中并加入2ml2mhcl水溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。lcms显示tms基团的完全除去。将混合物在dcm和饱和碳酸钠水溶液之间分配并在真空中浓缩。将残余物再溶解在dcm(10ml)中并加入mcpba(103mg,0.46mmol)，并将混合物搅拌2小时。将反应物用2m氢氧化钠(10ml)洗涤，并将有机层在真空中浓缩。将残余固体通过色谱法(二氧化硅10g,0-15％的meoh在dcm中的溶液梯度)纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(100mg,46％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.14(d,j＝6.8hz,1h),8.54(t,j＝1.1hz,1h),8.23(dd,j＝6.1,3.3hz,1h),7.77-7.68(m,4h),7.66(t,1h,jh-f73.5hz)7.56-7.45(m,2h),7.00(s,1h),6.36(d,j＝7.1hz,1h),4.89(m,1h)3.49(dt,j＝13.7,7.0hz,1h),2.75(d,j＝13.3hz,1h),1.61(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.57分钟,m/z493。
实施例126
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例124(276mg,0.56mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中并加入3-氯过氧苯甲酸(1.05当量,0.59mmol,77％)，并将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅，0-15％的甲醇在二氯甲烷中的梯度)纯化。将产物级分在真空中浓缩并将残余物从乙腈/水冷冻干燥以得到作为白色固体的标题化合物(165mg,58％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.54(t,j＝1.1hz,1h),8.34-8.18(m,1h),7.97-7.34(m,8h),6.99(s,1h),6.30(d,j＝7.1hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),3.52(dt,j＝14.2,7.3hz,1h),2.83(d,j＝13.8hz,1h),1.61(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.67分钟,m/z510。
实施例127
2-{5-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-6h,12h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
将中间体114(300mg,0.95mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(0.05当量,0.0474mmol)、乙酸钾(4当量,3.80mmol)和双(频哪醇合)二硼(292mg,1.14mmol)溶解在无水二
实施例128
3-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]吡啶-2-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体159(200mg,0.41mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19mg,0.021mmol)、三环己基磷
实施例129
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(3-羟基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮，二盐酸盐
将实施例128(120mg,0.193mmol)溶解在1,4-二
实施例130
(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)氨基甲酸甲酯
根据实施例128的方法偶联中间体168(226mg,0.826mmol)和中间体159(200mg,0.4130mmol)。通过色谱法(二氧化硅，0-10％的meoh在dcm中的溶液)纯化并将残余物冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(197mg,87％收率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.01(s,2h),8.37-8.19(m,1h),7.81-7.71(m,2h),7.68(dd,jh-f＝72.6,73.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.58(s,1h),7.49(d,j＝4.9hz,2h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),3.56-3.47(m,1h),3.44(s,3h),2.84(d,j＝13.8hz,1h),1.61(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.95分钟,m/z552。
实施例131
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6-三氘-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例128描述的方法，从中间体110(400mg,1.018mmol)和中间体62(1.2当量)合成标题化合物。通过柱色谱法(二氧化硅，dcm/etoac梯度)纯化，得到作为白色固体的期望产物。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.28(dt,j＝8.3,4.2hz,1h),7.86-7.24(m,6h),6.27(d,j＝7.1hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),5.06(s,1h),3.61-3.40(m,1h),2.83(d,j＝13.8hz,1h),2.45(s,3h),1.53(s,6h)。lc/ms:方法3esimh+509,保留时间1.85分钟。
实施例132
(7r,14r)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-5-亚甲基(methylidene)-5,14-二氢-7h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][2,5]苯并氧杂吖辛因
将中间体169(37.0mg,0.08mmol)溶解在thf(2ml)中，并在0℃加入氢化钠(20.0mg,0.83mmol)，并将混合物搅拌1小时。加入水以猝灭反应，并将混合物在水和dcm(2×10ml)之间分配。将有机物合并，干燥(mgso4)、过滤和在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc-ms纯化以得到o-烷基化的产物(3.5mg,12％)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.78-7.65(m,2h),7.53-7.14(m,5h),6.19(d,j＝7.1hz,1h),5.68(d,j＝4.1hz,1h),4.73(dd,j＝13.8,0.9hz,2h),3.27-3.13(m,1h),2.79(d,j＝13.7hz,1h)。lc/ms:方法3esimh+375,保留时间2.36分钟。
实施例133
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-4-甲基嘧啶-5-基}-6-三氘-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体133(600mg,0.84mmol)、中间体110(314mg,0.80mmol)、k3po4(594mg,2.80mmol)、三环己基磷
lc/ms:方法3esimh+590,保留时间1.97分钟。
实施例134
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(277mg,0.96mmol)、实施例11(300mg,0.79mmol)、k3po4(600mg,2.83mmol)、三环己基磷
实施例135
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(277mg,0.96mmol)、中间体110(300mg,0.80mmol)、k3po4(600mg,2.83mmol)、三环己基磷
实施例136
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1基]吡啶-3-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
在0℃将实施例135(80mg,0.15mmol)溶解在dcm(5ml)中并将n,n-二异丙基乙胺(55μl,0.31mmol)加入混合物中。将混合物搅拌5分钟，然后加入甲磺酰氯(18μl,0.23mmol)。在反应结束之前，将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用饱和的nh4cl溶液猝灭，并用dcm(3×10ml)萃取。将有机相合并，经na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc-ms纯化以得到标题化合物(30mg,32％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.42(d,j＝2.5hz,1h),8.27(dd,j＝6.0,3.5hz,1h),7.97-7.39(m,7h),7.01(d,j＝8.9hz,1h),6.27(d,j＝7.0hz,1h),5.22(d,j＝7.1hz,1h),3.69(t,j＝5.1hz,4h),3.50(dt,j＝14.2,7.3hz,1h),3.21(t,j＝5.1hz,4h),2.91(s,3h),2.81(d,j＝13.8hz,1h)。lc/ms:方法3esimh+598,保留时间1.95分钟。
实施例137
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-{2-[2-(二甲基氨基)丙烷-2-基]嘧啶-5-基}-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体171(175mg,0.37mmol)在1,4-二
实施例138
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(310mg,1.40mmol)、实施例11(350mg,0.93mmol)、k3po4(592mg,2.80mmol)、三环己基磷
实施例139
1-[(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据关于实施例20描述的方法从1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑和制备实施例40制备标题化合物，在通过制备型hplc纯化以后得到白色固体(2mg,4％收率)。lc/ms:方法3rt1.72分钟,[m+h]+＝563。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.19(d,j＝8.6hz,1h),7.93(s,1h),7.81(s,1h),7.70-7.55(m,2h),7.49-7.42(m,1h),7.25(t,j＝8.5hz,1h),7.13(t,j＝73.5hz,1h),6.94(d,j＝8.3hz,1h),6.35(d,j＝4.0hz,1h),6.14(d,j＝4.4hz,1h),4.37(s,2h),4.24(d,j＝11.6hz,2h),4.11(d,j＝11.5hz,2h),3.95(s,3h),3.86(dd,j＝11.5,6.7hz,4h),3.29-3.20(m,1h),2.76-2.62(m,3h)。
实施例140
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体172(630mg,1.050mmol)中加入无水乙酸铯(2000mg,10.41mmol)、碘化亚铜(510mg,2.62mmol)和二甲亚砜(1.0ml)。将混合物密封并用氮气净化3次。将反应混合物在160℃搅拌45分钟。将反应混合物在室温冷却，将固体过滤，并将滤液在真空下蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到133mg(25％收率)作为棕色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.07min,[m+h]+＝519.δ1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝2.5hz,1h),8.39(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,1h),7.49-7.41(m,2h),7.40(t,j＝73.3hz,1h)。7.27(t,j＝8.5hz,1h),7.21(d,j＝2.1hz,1h)。6.99-6.92(m,1h),6.89(d,j＝8.1hz,1h),6.28(d,j＝3.7hz,1h),6.04(d,j＝4.5hz,1h),3.89(s,3h),3.23-3.13(m,1h),2.54(d,j＝11.9hz,1h)。
实施例141
5-{[(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向实施例140(120mg,0.23mmol)在乙腈(3.4ml)中的溶液中加入氯甲基三甲基硅烷(0.15ml,1.2mmol)在乙腈(3.4ml)中的溶液和碘化钾(195mg,1.17mmol)，并将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用etoac稀释，用水和10％na2s2o3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤并穿过分相器过滤和在真空下蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，得到106mg(91％收率)作为淡棕色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.06min,[m-h]+＝503/505。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.46(s,1h),8.32(s,1h),7.89(s,1h),7.72-7.62(m,1h),7.50-7.37(m,2h),7.41(t,j＝73.3hz,1h),7.33-7.13(m,2h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.28(d,j＝9.7hz,1h),6.16(d,j＝3.7hz,1h),6.03(d,j＝4.3hz,1h),3.17(d,j＝12.4hz,1h),2.56(d,j＝12.4hz,1h)。
实施例142
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5,5-二氧代-6,7-二氢-14h-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-d][1,2,5]苯并硫杂二氮芳辛(benzothiadiazocin)-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-醇
向中间体175(10mg,0.024mmol)在1,4-二
实施例143
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-甲基-4-(甲基硫烷基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
向4-溴-3-甲基茴香硫醚(500mg,2.23mmol)在1,4-二
向4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-甲基硫烷基-苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(590mg,2.23mmol)在1,4-二
实施例144
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从实施例11(450mg,1.20mmol)和2-吗啉代嘧啶-5-基)硼酸(380mg,1.82mmol)制备标题化合物，通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)、然后使用dcm:meoh(0-20％)作为洗脱液)纯化以后得到作为淡黄色固体的标题化合物(300mg,50％收率)。lcms(es+)方法3:505(m+h)+,rt1.89分钟。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.12(d,j＝6.7hz,1h),8.66(s,2h),8.22(t,j＝4.7hz,1h),7.68(d,j＝2.7hz,1h),7.65(t,j＝79.0hz,1h),7.59(d,j＝1.6hz,1h),7.54-7.40(m,3h),6.33(d,j＝7.1hz,1h),4.87(t,j＝6.7hz,1h),3.80-3.65(m,8h),3.58-3.39(m,1h),2.73(d,j＝13.3hz,1h)。
实施例145
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-7-(嘧啶-2-基)-7,12-二氢-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体176(200mg,0.39mmol)中加入无水乙酸铯(600mg,3.12mmol)、碘化亚铜(192mg,1.0mmol)和二甲亚砜(0.4ml)。将混合物密封并用氮气净化3次。将反应混合物在160℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤并将滤液在真空下蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，随后通过制备型hplc进行第二次纯化，得到2mg(1％收率)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.37min,[m+h]+＝426。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.71(d,j＝4.8hz,2h),8.00(d,j＝8.7hz,1h),7.59-7.43(m,2h),7.42(t,j＝73.7hz,1h),7.28-7.11(m,3h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),6.66(s,1h),6.08(d,j＝4.3hz,1h),3.17(d,j＝11.9hz,1h),2.60(d,j＝12.0hz,1h)。
实施例146
(6r,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
向中间体177(260mg,0.52mmol)中加入醋酸钠(167mg,2.04mmol)、碘化亚铜(101mg,0.52mmol)和二甲亚砜(6.4ml)。将混合物密封并用氮气净化3次。将反应混合物在100℃搅拌过夜。加入另外的醋酸钠(167mg,2.03mmol)和碘化亚铜(101mg,0.52mmol)并将反应物在160℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤并将滤液在真空下蒸发。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法(使用己烷/乙酸乙酯(0-100％)作为洗脱液)纯化，随后通过制备型hplc进行第二次纯化，得到12mg(6％收率)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3:rt2.47min,[m+h]+＝420/422。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.45(d,j＝2.0hz,1h),7.42(t,j＝73.5hz,1h),7.29(t,j＝8.5hz,1h),7.19(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.90(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),6.04(m,2h),4.38-4.23(m,2h),3.10(dt,j＝12.1,4.4hz,1h),2.56(d,j＝12.1hz,1h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
实施例147
(6r,12r)-11-(二氟甲氧基)-2-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-6h-6,12-桥亚甲基苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
根据用于实施例20的方法从2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯和实施例146制备标题化合物，在通过制备型hplc纯化以后得到白色固体(1.2mg,8％收率)。lc/ms方法3:rt2.18分钟,[m+h]+＝522
1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ9.05(s,2h),8.17(d,j＝8.7hz,1h),7.87-7.73(m,2h),7.58(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.25(t,j＝8.5hz,1h),7.14(t,j＝73.3hz,1h),6.93-6.84(m,1h),6.20(d,j＝4.3hz,2h),4.43(m,2h),3.20(dt,j＝12.1,4.4hz,1h),2.65(d,j＝12.0hz,1h),1.65(s,6h),1.49(t,j＝7.1hz,3h)。
实施例148
n-(1-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]吡啶-2-基}环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
根据关于实施例20描述的方法从中间体178(300mg,0.91mmol)和中间体159(751mg,1.09mmol)制备标题化合物，通过硅胶上的柱色谱法(己烷:etoac(0-100％)，然后dcm:meoh(0-15％))纯化以后，得到黄色固体(600mg,98％收率)。lc/ms方法3:rt2.03分钟,[m+h]+＝609。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.32-8.25(m,1h),8.01(d,j＝6.3hz,1h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.76(t,j＝73.6hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.57(d,j＝8.2hz,1h),7.53-7.44(m,2h),6.31(d,j＝6.9hz,1h),5.91(s,1h),3.56-3.50(m,1h),2.84(d,j＝13.9hz,1h),2.41-2.45(m,2h),1.75-1.8(m,2h),1.97-2.03(m,2h),1.15(s,9h)。
实施例149
(7r,14r)-11-[6-(1-氨基环丁基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例148(600mg,0.89mmol)溶解在甲醇(4.5ml)中并在室温加入4n的hcl在二
实施例150
n-(3-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]吡啶-2-基}氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
根据关于实施例20描述的方法从中间体159(890mg,1.65mmol)和中间体179(500mg,1.5mmol)制备标题化合物，通过硅胶上的柱色谱法(己烷类:etoac从0-100％，然后dcm:meoh从0-15％)纯化以后，得到黄色固体(750mg,82％)。lc/ms方法3:rt1.82分钟,[m+h]+＝611。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.88(d,j＝2.3hz,1h),8.34-8.22(m,1h),8.08(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.76(dd,j＝5.1,3.3hz,2h),7.70-7.63(m,1h),7.67(t,j＝73.3hz,1h),7.59(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.49(d,j＝5.0hz,2h),6.48(s,1h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),5.24(d,j＝7.1hz,1h),5.17(d,j＝6.1hz,1h),5.04-4.75(m,3h),3.53(dt,j＝14.3,7.4hz,1h),2.83(d,j＝13.8hz,1h),1.17(d,j＝1.2hz,9h)。
实施例151
(7r,14r)-11-[6-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将实施例150(249mg,0.4077mmol)溶解在甲醇(8ml)中并在0℃加入4n的hcl在二
实施例152
n-(3-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]吡啶-2-基}氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
得到作为实施例150的制备副产物的标题化合物。lc/ms:rt1.75分钟(ph10),[m+h]+＝594。
1hnmr1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.14(d,j＝6.9hz,1h),8.88(s,1h),8.22(s,1h),8.08(d,j＝7.8hz,1h),7.78-7.63(m,2h),7.69(t,j＝73.3hz,1h),7.62-7.40(m,2h),6.47(s,1h),6.37(d,j＝6.9hz,1h),5.17(d,j＝6.3hz,1h),4.93-4.81(m,4h),3.28(s,2h),3.56(m,1h),2.75(d,j＝13.2hz,1h),1.17(s,9h)。
实施例153
n-(3-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-1-氧吡啶-2-基}氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
向实施例152(18mg,0.03mmol)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(5.2mg,0.03mmol)并将反应物搅拌过夜。加入更多的3-氯过氧苯甲酸(10.4mg,0.060mmol)并将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物通过硅胶上的柱色谱法(己烷类:etoac从0-100％，然后dcm:meoh从0-15％)直接纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12mg,63％收率)。lc/ms方法3:rt1.78分钟,[m+h]+＝626。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.16(d,j＝6.8hz,1h),8.57(s,1h),8.27-8.18(m,1h),7.89(d,j＝13.7hz,1h),7.77-7.64(m,3h),7.67(t,j＝73.3hz,1h),7.63-7.46(m,2h),6.36(d,j＝7.0hz,1h),5.02-4.88(m,2h),4.87(d,j＝7.8hz,3h),3.56(m,1h),2.77(s,1h),1.14(s,9h)。
实施例154
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从中间体159(600mg,1.24mmol)和5-溴-2-吡咯烷-2-基-吡啶(352mg,1.55mmol)制备标题化合物，通过硅胶上的柱色谱法(hex:etoac从0-100％，然后dcm:meoh(含有2％的nh3)从0-20％)纯化和随后scf纯化以后，得到白色固体(20mg,3.2％收率)。lc/ms方法3:rt1.62分钟,[m+h]+＝505。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.74(d,j＝2.4hz,1h),8.27(dd,j＝5.9,3.6hz,1h),8.01-7.93(m,1h),7.78-7.58(m,2h),7.67(t,j＝73.3hz,1h),7.58-7.44(m,4h),6.29(d,j＝7.2hz,1h),5.24(d,j＝7.2hz,1h),4.24(d,j＝7.9hz,1h),3.52(dt,j＝14.0,7.3hz,1h),3.11-2.87(m,2h),2.83(d,j＝13.7hz,1h),2.18(m,2h),1.74(m,2h)。
实施例155
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基]-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从中间体159(466mg,0.9622mmol)和中间体180(200mg,0.789mmol)制备标题化合物。将反应混合物过滤并将固体用二氯甲烷和水洗涤以得到作为白色固体的标题化合物(110mg,27％收率)。lc/ms方法3:rt1.72分钟,[m+h]+＝529。游离碱：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.32-8.23(m,1h),7.75-7.64(m,2h),7.68(t,j＝73.3hz,1h),7.63(s,4h),7.57-7.46(m,3h),6.29(d,j＝7.1hz,1h),5.23(d,j＝7.1hz,1h),3.58-3.46(m,1h),2.82(d,j＝13.8hz,1h),2.36(s,3h),2.27(s,3h)。
实施例156
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(2,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从中间体171(114mg,0.2196mmol)和中间体180(50mg,0.2mmol)制备标题化合物。将反应混合物在二氯甲烷:meoh(10％)中稀释，并用水萃取。将水层用二氯甲烷:meoh(10％)萃取5次并将合并的有机层穿过分相器过滤并将溶剂在真空中蒸发。将得到的固体在二氯甲烷和水中研磨以得到作为黄色固体的标题化合物(75mg,73％收率)。加入hcl在甲醇中的溶液，并将固体冷冻干燥以得到标题化合物的hcl盐。lc/ms方法3:rt1.65分钟,[m+h]+＝512。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.24(s,1h),14.13(s,1h),9.15(d,j＝6.8hz,1h),8.24(t,j＝4.7hz,1h),7.85-7.64(m,5h),7.68(t,j＝73.3hz,1h),7.62-7.47(m,3h),6.37(d,j＝6.9hz,1h),4.91(t,j＝6.6hz,1h),3.50-3.45(m,1h),2.78(m,1h),2.61(s,3h),2.46(s,3h)。
实施例157
[(6r,7e,12r)-2-氯-11-(二氟甲氧基)-6h-6,12-桥亚甲基-7λ-4-苯并咪唑并[2,1-c][1,4]苯并硫杂氮杂
在0℃向实施例88(200mg,0.55mmol)和氰胺(34mg,0.81mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入二乙酸碘苯(388mg,1.21mmol)。将反应物在0℃搅拌3小时。将溶剂蒸发并将粗制的混合物通过硅胶上的柱色谱法(己烷:etoac(0-100％))纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(145mg)。lc/ms方法3:rt1.98分钟,[m+h]+＝405。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.75-7.62(m,3h),7.57(t,j＝73.1hz,1h),7.68-7.50(m,1h),7.43(d,j＝2.1hz,1h),7.27(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),6.24(t,j＝2.9hz,1h),5.85(dd,j＝3.2,2.1hz,1h),3.60(t,j＝3.5hz,2h)。
实施例158
n-(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)甲磺酰胺
向冷却至0℃的实施例62(350mg,0.66mmol)在dcm(5ml)中的溶液中依次加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量,0.066mmol)、二-异丙基乙胺(2.2当量,1.45mmol)，随后逐滴加入甲烷磺酰氯(1.1当量,0.73mmol)，并将混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物通过加入水(20ml)猝灭，将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中除去。将粗残余物通过制备型hplc纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(200mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.08(s,2h),8.27(t,j＝4.7hz,1h),8.01-7.72(m,2h),7.71-7.59(m,1h),7.57-7.35(m,3h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),3.53(dt,j＝14.1,7.3hz,1h),2.86(m,4h),1.70(s,6h)。lcms方法3rt＝1.85分钟(m+h)+572,lcms方法4rt＝1.79分钟(m+h)+572。
实施例159
n-(2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基)乙酰胺
根据关于实施例158描述的方法从实施例62(350mg,0.66mmol)和乙酰氯(1.1当量，0.73mmol)合成标题化合物。通过制备型hplc纯化得到灰白色固体(50mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.99(s,2h),8.39-8.13(m,2h),8.01-7.66(m,3h),7.61(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.53-7.41(m,2h),6.30(d,j＝7.1hz,1h),5.25(d,j＝7.1hz,1h),3.53(dt,j＝14.1,7.3hz,1h),2.84(d,j＝13.8hz,1h),1.80(s,3h),1.60(s,6h)。lcms方法4rt＝1.62分钟536(m+h)+。lcms方法3rt＝1.68分钟536(m+h)+
实施例160
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(吡咯烷-2-基)苯基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体182(275mg,0.42mmol)溶解在hcl/二
实施例161
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘-甲基-11-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从中间体110(350mg,0.89mmol)和[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(296mg,1.33mmol)制备标题化合物。将产物通过从etoac中结晶进行纯化，以得到标题化合物(245mg,51％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.69(s,2h),8.26(dd,j＝6.2,3.2hz,1h),8.14(s,1h),7.70(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝1.7hz,1h),7.56-7.41(m,3h),6.28(d,j＝7.1hz,1h),5.23(d,j＝7.1hz,1h),4.22(s,2h),3.96(t,j＝5.4hz,2h),3.60-3.42(m,2h),3.30(s,1h),2.82(d,j＝13.7hz,1h)。lc/ms方法3:rt1.50分钟,m/z535.2
实施例162
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例20描述的方法从中间体110(350mg,0.89mmol)和[2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基]硼酸(315mg,1.33mmol)制备标题化合物。通过硅胶上的快速色谱法(0-10％的meoh在dcm中的梯度)纯化，并然后从etoac中结晶，得到标题化合物(245mg,51％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.67(s,2h),8.27(dd,j＝5.9,3.5hz,1h),7.76-7.65(m,2h),7.60(d,j＝1.7hz,1h),7.56-7.40(m,3h),6.27(d,j＝7.1hz,1h),5.22(d,j＝7.1hz,1h),3.97(q,j＝4.3,3.8hz,4h),3.50(dt,j＝14.1,7.2hz,1h),3.24(d,j＝6.9hz,2h),2.82(d,j＝13.8hz,1h),2.54(s,2h)。lc/ms方法3:rt1.63分钟,m/z549.2
实施例163
(7r,14r)-11-[4-(2-氨基丙烷-2-基)苯基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体182(a)(0.10g,0.13mmol)(75％纯)溶解在hcl二
实施例164
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例137描述的方法可以从中间体171(0.35g,0.93mmol，1当量)和1-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇(1当量)制备标题化合物。将产物通过硅胶上的柱色谱法(etoac在dcm中的溶液(0-100％梯度)和然后meoh在etoac中的溶液(0-15％梯度))纯化以得到作为棕色固体的标题化合物的游离碱。可以将固体如下进一步纯化：溶解在0.5mhcl水溶液(20ml)中，然后将水溶液用dcm(2×25ml)洗涤。然后加入碳酸钠溶液直到观察到沉淀并将混合物萃取进dcm(3×50ml)中。将有机物干燥(分相器)并在真空中蒸发，然后再次溶解进0.5mhcl水溶液中并冷冻干燥以得到标题化合物的hcl盐(215mg,42％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.14(d,j＝6.9hz,1h),8.23(dd,j＝5.8,3.6hz,1h),8.15(s,1h),7.71-7.45(m,4h),7.41-7.27(m,1h),7.17(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),6.31(d,j＝7.1hz,1h),4.90(t,j＝6.7hz,1h),3.93(d,j＝1.9hz,4h),3.60-3.32(m,1h),2.74(d,j＝13.3hz,1h),2.26(s,3h),1.45(s,3h)。lc/ms方法3:rt1.58分钟,m/z519.2。
实施例165
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘-甲基-11-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体187(120mg,0.18mmol)悬浮于2-丙醇(20ml)中并用盐酸(5ml,20mmol,4m在1,4-二
将残余物悬浮于乙腈(10ml)中，冷却至0℃并加入4-甲基吗啉(0.1ml,0.9mmol)，随后加入comu(87mg,0.197mmol)，并将混合物搅拌和达到环境温度。1小时以后，将混合物用水(25ml)稀释并萃取进etoac(3×20ml)中。将合并的有机层用水(20ml)洗涤并干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩以得到粗制的米色固体。通过柱色谱法(用0-100％dcm/etoac、并然后用1-10％dcm/meoh梯度洗脱)纯化，然后冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(46mg,47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.56(t,j＝1.7hz,2h),8.27(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),8.15(s,1h),7.66-7.56(m,2h),7.56-7.35(m,3h),6.27(d,j＝7.0hz,1h),5.24(d,j＝7.1hz,1h),4.23(s,2h),3.96(t,j＝5.4hz,2h),3.50(d,j＝7.2hz,1h),3.31(s,2h),2.82(d,j＝13.8hz,1h)。lc/ms方法3:rt1.52分钟,m/z553.2
一般方法a:中间体171和芳基溴之间的suzuki偶联
向脱气的中间体171(0.08mmol)、pd2dba3(5％mol)、三环己基磷
表1:实施例166-173
一般方法b:实施例11和芳基硼酸之间的suzuki偶联
向脱气的实施例11(0.1mmol)、pd2dba3(5％mol)、三环己基磷
表2:实施例174-185
实施例186
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-三氘甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体191(420mg,0.70mmol)溶解在10mlhcl(4m在1,4-二
将混合物在dcm和hcl水溶液(0.5m)之间分离，并将dcm层抛弃。然后将水层用碳酸钠溶液呈碱性，并然后用dcm(3×50ml)萃取，并将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并在真空中蒸发。将产物通过二氧化硅上的柱色谱法(用0-15％的meoh在dcm中的溶液洗脱)纯化以得到灰白色固体。将化合物用等量的盐酸冷冻干燥以得到作为hcl盐的标题化合物(275mg,72％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.10(d,j＝1.6hz,2h),8.61(bs,3h,nh3+),8.29(dd,j＝7.5,1.9hz,1h),7.82-7.70(m,1h),7.60(d,j＝6.7hz,2h),7.57-7.45(m,2h),6.29(d,j＝7.1hz,1h),5.29(d,j＝7.2hz,1h),3.54(dt,j＝14.0,7.5hz,1h),2.86(d,j＝13.8hz,1h),1.70(s,6h)。lc/ms方法3:rt1.67分钟,m/z512.2
实施例187
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基磷酸酯，二钠盐
向中间体192(31.0g,41.0mmol)在乙醇(450ml)和氢氧化钠(410ml,82.0mmol,0.200mol/l)的混合物中的溶液中加入10％pd/c(3.10g)。将反应混合物在真空下脱气并使用气舱置于氢气氛下。将反应混合物剧烈搅拌直到lcms分析表明反应结束。必须在1小时以后加入另外部分的pd/c催化剂(775mg,2.5％w/w)，并将混合物在氢气下搅拌另外30分钟。将反应混合物用氮气脱气，穿过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用etoh/h2o(1/1,1000ml)洗涤，收集无色的洗脱液。将乙醇在真空中除去并将水相在真空中减少至约400ml体积。将水相用二氯甲烷(3×250ml)洗涤，将其抛弃，然后将水溶液在真空中进一步浓缩至200ml体积。将水层与phosphonicsmtu树脂(15g)一起搅拌2.5小时以除去钯残余物。过滤以除去树脂以后，将水溶液在真空中浓缩至约100ml并然后冷冻干燥以得到作为白色固体的标题化合物(23.15g,91％)。1hnmr:(d2o,300mhz)1.76(s,6h),2.61(d,1h,j＝13.6hz),3.16(m,1h),4.83(d,1h,j＝6.5hz),6.19(d,1h,j＝7.0hz),6.84(m,1h),7.05(t,1h,j＝73.3hz)7.12(m,1h),7.30(m,2h),7.93(dd,1h,j＝8.2,0.9hz),8.56(d,2h,j＝1.2hz)。lc/ms方法3:rt1.00分钟,m/z576。
实施例188
2-{5-[(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}丙烷-2-基磷酸酯，二钠盐
向中间体193(3.2g,4.2mmol)在乙醇(60ml)和氢氧化钠溶液(330mg在42ml水中)的混合物中的溶液中加入10％pd/c(480mg)。将反应物脱气并置于氢气氛下，并在反应结束之前剧烈搅拌40分钟。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，用etoh/h2o(1:1,200ml)洗涤，并将大部分etoh在真空中除去。将水相用dcm(5×50ml)洗涤，然后在真空中进一步浓缩，并用mtu树脂(1.5g)处理以除去钯杂质并搅拌1.5小时，然后穿过硅藻土垫过滤。将水在真空中除去并在冷冻干燥机上进一步干燥以得到作为二钠盐的期望产物(2.43g,92％)。1hnmr(d2o,400mhz)δ8.65(s,2h),8.01(d,j＝8.1hz,1h),7.43(d,j＝6.7hz,1h),7.3-6.9(m,4h),6.16(d,j＝7.1hz,1h),5.04(d,j＝7.2hz,1h),3.34(s,3h),3.27(m,1h),2.67(d,j＝14.0hz,1h),1.76(s,6h)。lc/ms方法3:es+(m+h)+590,保留时间0.91分钟。
实施例189
(7r,14r)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将0.6m的苯酚在无水dmso中的溶液(1.15ml,0.69mmol)加入中间体206(0.300g,0.57mmol)在无水dmso(5ml)中的溶液中。加入碳酸钾(0.120g,0.86mmol)、干燥的
加入水(50ml)并将得到的混合物用etoac(1×150ml)萃取。然后将有机相用盐水(2×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的粗残余物通过sio2快速色谱法(用dcm/meoh(100/0-95/5)作为洗脱液)纯化以得到棕色固体。将固体用ipr2o(10ml)处理，过滤，并在减压下在45℃干燥以得到标题化合物(0.110g,37％收率)。
lcms(方法20,es+)rt1.02min.,514[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)1.55(s,6h),2.82(d,j＝13.5hz,1h),3.51(m,1h),4.95(t,j＝6.9hz,1h),5.15(s,1h),6.32(d,j＝7.2hz,1h),7.42(d,j＝6.8hz,1h),7.58(t,j＝8.3hz,1h),7.69(d,j＝11.5hz,1h),7.72(m,1h),8.38(dd,j＝1.3和8.3hz,1h),8.92(d,j＝1.8hz,2h),9.21(d,j＝6.9hz,1h)。
实施例190
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例191描述的合成操作从中间体208(0.265g,0.55mmol)制备标题化合物。通过sio2快速色谱法(用dcm/meoh(100/0-95/5)作为洗脱液)纯化以得到粉红色固体。将该固体用ipr2o(10ml)处理并将得到的悬浮液过滤，然后在减压下在45℃干燥，将分离的固体用ipr2o(2×10ml)和用戊烷(3×10ml)洗涤，以得到标题化合物(0.082g,36％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.88min.,473[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)1.05(s,6h),2.66(d,j＝13.5hz,1h),2.69(m,1h),3.40(m,1h),3.71-3.85(m,4h),4.38(s,1h),4.77(t,j＝6.9hz,1h),6.18(d,j＝7.2hz,1h),6.49(d,j＝8.3hz,1h),7.27(d,j＝13.2hz,1h),7.49(m,2h),7.63(t,j＝74.3hz,1h),8.21(m,1h),9.05(d,j＝6.9hz,1h)。
实施例191
(7r,14r)-11-((2-氨基丙烷-2-基)苯基)-10-氟-1-(三氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例189描述的合成操作从中间体210(0.195g,0.38mmol)制备标题化合物，通过sio2快速色谱法(用dcm/meoh/nh4oh(100/0/0-94.5/5/0.5)作为洗脱液)纯化，随后在氨基改性的二氧化硅上进行快速色谱法(用dcm/meoh(100/0-98/8)作为洗脱液洗脱)，随后与ipr2o一起研磨以得到(0.055g,26％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.65min.,511[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)1.42(s,6h),2.25(宽m,2h),2.81(d,j＝13.5hz,1h),3.50(m,1h),4.91(t,j＝6.9hz,1h),6.30(d,j＝7.2hz,1h),7.32(d,j＝7.0hz,1h),7.40(宽d,j＝8.5hz,2h),7.54(d,j＝12.0hz,1h),7.57(t,j＝8.3hz,1h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),7.70(宽d,j＝8.3hz,1h),8.49(dd,j＝1.2和8.3hz,1h),9.20(d,j＝6.9hz,1h)。
实施例192
(7r,14r)-11-((2-氨基丙烷-2-基)苯基)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据关于实施例191描述的合成操作从中间体212(0.240g,0.48mmol)制备标题化合物。通过用dcm/meoh/nh4oh(100/0/0-94.5/5/0.5)作为洗脱液的sio2快速色谱法纯化得到粉红色固体。将该固体用制备型hplc(使用c18nucleodur重力250×4.6mmmacherey-nagel柱和乙腈(b)在含有0.1％tfa的水(a)中的梯度(在23min中b/a5/95-1/1，1ml/min))纯化以得到标题化合物(0.041g,17％收率)。
lcms(方法20,es+)rt0.60min.,493[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)1.68(s,6h),2,74(d,j＝13.5hz,1h),3,48(m,1h),4,90(t,j＝6.9hz,1h),6,31(d,j＝7.2hz,1h),7.47-7.54(m,3h),7.58(t,j＝73.4hz,1h),7.59(m,3h),7,65(d,j＝8.5hz,2h),8,24(m,1h),9.15(d,j＝6.9hz,1h)。
实施例193
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-5-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
按照用于关于实施例107所述的后期三氟甲基化的一般操作，从实施例1(100mg,0,202mmol)、四氢呋喃-3-磺酰氯(106mg,0,6026mmol)和[ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)]pf6(4,5mg,0,0040mmol)在乙腈/tfa(1/1)(2ml)中的溶液制备标题化合物。将粗反应物通过lc-2dms色谱法以酸性模式(甲酸)方法14纯化，得到6,6mg(6％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.23min.,566(m+h)+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(d,j＝6.8hz,1h),8.62(s,1h),8.26(dd,j＝6.3,3.1hz,1h),7.62(d,j＝10.6hz,1h),7.53-7.47(m,2h),7.46(t,j＝73.6hz,1h),7.36(t,j＝5.9hz,1h),6.34(d,j＝7.1hz,1h),5.04-4.77(m,2h),4.02-3.80(m,2h),3.80-3.60(m,2h),3.52(dd,j＝13.8,6.9hz,1h),3.42-3.27(m,1h),2.75(d,j＝13.5hz,1h),2.28-2.08(m,1h),2.07-1.90(m,1h),1.57(s,6h)。
实施例194
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[4-(二氟甲基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-10-氟-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
按照用于关于实施例107所述的后期三氟甲基化的一般操作，从实施例1(100mg,0,202mmol)、二氟甲磺酰氯(54μl,0,61mmol)和[ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)]pf6(4,5mg,0,0040mmol)在乙腈/tfa(1/1)(2ml)中的溶液制备标题化合物。将粗反应物溶解于甲醇(4ml)中，然后加入碳酸钾(170mg,1,218mmol)并在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过lc-2dms色谱法方法14纯化，得到13.7mg(13％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法15(es+)rt5.40min.,546(m+h)+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(d,j＝6.8hz,1h),8.98(s,1h),8.25(dd,j＝6.6,2.1hz,1h),7.67(d,j＝10.3hz,1h),7.55-7.49(m,2h),7.48(t,j＝73.1hz,1h),7.44(d,j＝6.5hz,1h),6.83(t,j＝53.0hz,1h),6.33(d,j＝7.0hz,1h),5.28(s,1h),4.93(t,j＝6.6hz,1h),3.51(dd,j＝13.6,7.0hz,1h),2.76(d,j＝13.4hz,1h),1.60(s,6h)。
实施例195
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-乙基-11-[2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-7-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
按照关于实施例101描述的合成方案，从中间体194(5mg,0,012mmol)和2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(6.58mg,0,024mmol)制备标题化合物。在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯25/75-0/100)以得到3mg(48％)作为灰白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt2.32min,[m+h]+＝520.2。
实施例196
(7r,14r)-11-[2-(2-氨基丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-7-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体150(7mg,0.012mmol)加入dcm/三氟乙酸的溶液(1:1,0.17ml)中。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入饱和nahco3水溶液(1ml)。将水层用dcm(2×2ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到6mg(100％)作为白色固体的标题化合物。lcms方法3(es+):rt3.04分钟,[m+h]+＝491。
实施例197
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)氨基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据一般方法b从[2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]硼酸频哪醇酯和实施例23制备标题化合物，在通过制备型hplc纯化以后得到白色固体(30mg,15％收率)。lc/ms方法3:rt1.84分钟(ph10),[m+h]+＝568。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.71(s,2h),8.12(s,1h),7.72(d,j＝8.6hz,1h),7.65-7.25(m,4h),7.33(t,j＝8.5hz,1h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),6.10(d,j＝4.3hz,1h),5.93(d,j＝3.9hz,1h),4.23(s,2h),3.96(t,j＝5.4hz,2h),3.35-3.28(m,2h),3.32-3.15(m,1h),3.06(s,3h),2.66(d,j＝12.2hz,1h)。
实施例198
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-6-三氘甲基-11-[6-(s-甲基硫砜亚胺基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据一般方法a从中间体159(0.5g,1.03mmol)在1,4-二
实施例199
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-[6-(s-甲基硫砜亚胺基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
根据一般方法a从中间体171(250mg,0.43mmol)和n-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(216mg,0.652mmol)制备标题化合物。通过制备型hplc纯化得到作为白色固体的标题化合物(66mg,31％)。lc/ms方法3:esimh+496,保留时间0.76分钟(ph10)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.15(d,j＝6.8hz,1h),8.96(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.31(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),8.23(dd,j＝5.8,3.6hz,1h),8.14(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.95-7.66(m,3h),7.61(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.55-7.47(m,2h),6.38(d,j＝7.0hz,1h),4.91(t,j＝6.8hz,1h),4.47(s,1h),3.50(dt,j＝13.6,7.0hz,1h),3.21(d,j＝1.1hz,3h),2.76(d,j＝13.4hz,1h)。
实施例200
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-11-(2-{2-[二(丙-2-烯-1-基)氨基]丙烷-2-基}嘧啶-5-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14h)-酮
将中间体171(400mg,0.86mmol)、中间体213(254mg,0.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(39.2mg,0.043mmol)和三环己基磷
实施例201
2-(5-((7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮芳辛-11-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基硫酸铵
给4ml反应瓶装入实施例1(100mg,0.202mmol)、三氧化硫三甲胺复合物(56.2mg,0.404mmol)和吡啶(1ml)。将瓶封闭并在130℃加热20小时。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩并将残余物通过反相hplc(revelerisprep；检测:uv(220nm),柱:xselecttmcshc18,145x25mm,流速：40ml/min,梯度:t0＝5％b,t1min＝5％b,t2min＝20％b,t17min＝60％b,t18min＝100％b，后时间：5min100％b,洗脱液a:10mm碳酸氢铵水溶液(ph＝9.0),洗脱液b:99％乙腈+1％10mm碳酸氢铵水溶液在乙腈中的溶液)纯化，在将产物级分冷冻干燥以后得到作为白色固体的标题化合物(71mg,61％)。
lcms(方法9):rt＝1.69分钟；[m-nh4+]-＝574。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(d,j＝6.9hz,1h),8.88(d,j＝1.5hz,2h),8.23(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.66(d,j＝11.5hz,1h),7.63(dd,j＝72.2,j＝1.6hz,1h),7.57-7.46(m,3h),7.07(bs,4h),6.36(d,j＝7.1hz,1h),4.91(t,j＝6.8hz,1h),3.54-3.44(m,1h),2.75(d,j＝13.4hz,1h),1.75(s,6h)。
实施例202
4-((2-(5-((7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮芳辛-11-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸
将实施例1(1.5g,3.03mmol)、琥珀酸酐(1.82g,18.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(555mg,4.54mmol)在乙腈(20ml)中的混合物加热至回流温度保持6天。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物在hcl水溶液(1m)和etoac之间分配并将水层用etoac萃取。将合并的有机层用hcl水溶液(1m)和盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到棕色残余物。将所述物质通过快速柱色谱法(二氧化硅(80g)；5-10％的meoh在dcm中的溶液)纯化，在与et2o一起研磨以后得到作为白色固体的标题化合物(515mg,28％)。
lcms(方法10):rt＝3.09分钟；[m+h]+＝596。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(bs,1h),9.16(d,j＝6.8hz,1h),8.92(d,j＝1.6hz,2h),8.23(dd,j＝6.8,2.6hz,1h),7.67(d,j＝11.5hz,1h),7.62(t,j＝72.5hz,1h),7.57-7.47(m,3h),6.35(d,j＝7.1hz,1h),4.91(t,j＝6.8hz,1h),3.54-3.44(m,1h),2.75(d,j＝13.4hz,1h),2.58-2.47(m,2h，与dmso一致),2.42(t,j＝6.7hz,2h),1.74(s,6h)。
实施例203和实施例204
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2r*)-羟基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮芳辛-5(14h)-酮
(7r,14r)-1-(二氟甲氧基)-10-氟-11-(2-((2s*)-羟基丁-2-基)嘧啶-5-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮芳辛-5(14h)-酮
将1m四丁基氟化铵(8.46ml,8.46mmol)加入中间体216(0.176g,0.28mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15天。
加入水(50ml)并将得到的混合物用etoac(3×50ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的粗残余物通过sio2快速色谱法(用dcm/meoh(98/2)作为洗脱液)纯化以得到作为非对映异构体的混合物的预期产物。
使用chiralcelod10μm250×30mm(用etoh/meoh/三乙胺(50/50/0.1)作为洗脱液和用45ml/min流速，18min)通过制备型手性hplc纯化混合物，以得到每种纯的非对映异构体。
非对映异构体a实施例203：
12.8mg:分析型chrialhplcchiralcelod10μm250×4.6mm，用etoh/meoh/三乙胺(50/50/0.1)作为洗脱剂和用1ml/min流速，历时15分钟，rt＝7.7min。
lcms(方法20,es+)rt1.04min.,510[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)0.75(t,j＝7hz,3h),1.50(s,3h),1.80-2.00(m,2h),2.75(d,j＝13hz,1h),3.49(m,1h),4.90(t,j＝7hz,1h),5.00(s,1h),6.35(d,j＝7hz,1h),7.50(m,2h),7.56(d,j＝6hz,1h),7.62(t,j＝73hz,1h),7.68(d,j＝9hz,1h),8.23(m,1h),8.97(d,j＝2hz,1h),9.15(d,j＝6hz,1h)。
非对映异构体b实施例204：
10.7mg:分析型手性hplcchiralcelod10μm250×4.6mm，用etoh/meoh/三乙胺(50/50/0.1)作为洗脱液和用1ml/min流速，历时15分钟，rt＝12.9分钟。
lcms(方法20,es+)rt1.04min.,510[m+h]+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)0.75(t,j＝7hz,3h)；1.50(s,3h)；1.80à2.00(m,2h)；2.75(d,j＝13hz,1h)；3.49(m,1h)；4.90(t,j＝7hz,1h)；5.00(s,1h)；6.35(d,j＝7hz,1h)；7.50(m,2h)；7.56(d,j＝6hz,1h)；7.62(t,j＝73hz,1h)；7.68(d,j＝9hz,1h)；8.23(m,1h)；8.97(d,j＝2hz,1h)；9.15(d,j＝6hz,1h)。