长链二酸的提纯的制作方法
相关申请
本申请要求2015年9月2日提交的美国临时申请序号no.62/044.822和2015年7月17日提交的美国临时申请序号no.62/194,024的优先权，将其全部内容完全引入本文作为参考。
本发明涉及通过模拟或实际移动床色谱法将(一种)长链二酸从其它长链二酸、单羧酸、羟基酸或链烷烃分离和提纯的方法。
背景技术：
包括六个或更多个碳原子的二羧酸通常被称为“长链二酸”。长链二酸可作为用于一系列合成材料的基础构成单体使用。长链二酸和它们的衍生物的潜在用途包括，例如，特种尼龙树脂、聚碳酸酯、粉末涂料、香精(fragrance)、热熔胶粘剂和特种润滑剂的生产。长链二酸还可作为用于工程塑料的增塑剂以及在例如金属加工技术中的腐蚀抑制剂使用。当作为用于生产特种尼龙的构成单体使用时，与其它单体相比时，长链二酸可展现出一些独特的性能特性。
通常在自然界中找不到商业量的长链二酸。某些长链二酸例如己二酸、癸二酸和十二烷二酸可经由化学方法制备。例如，以苯或1,3-丁二烯开始，可通过多个化学反应步骤制备十二烷二酸。癸二酸可通过蓖麻油的化学转化而制备。以环己烷开始，可通过多个氧化步骤制备己二酸。长链二酸也可经由生物方法制备。生物方法例如发酵可产生包含6-18个碳原子的一系列长链二酸。朝着二酸的化学和生物路径的一些可导致作为杂质的低水平的类似链长的单羧酸和/或羟基酸。由于这些杂质可影响该二酸在期望的应用中的适合性，因此，将所述单羧酸和羟基酸从该二酸除去是关键的。
色谱法，例如纸色谱法、气相色谱法、和高压液相色谱法，可用于长链二酸的鉴别和分离。目标长链二酸(一种或多种)和杂质具有不同的与色谱固定相的相互作用力。在特定的洗脱条件下和/或使用特定的色谱固定相情况下，所述相互作用力之间的差异可大到足以实现不同组分的分离。us20120253069描述了用使用填料床柱的液相色谱法来将长链二酸从链烷烃和其它长链二酸分离的实验室方法。
参照如图1中所示的单区系统说明分离二元混合物的工艺(过程)。通过考虑包含如下固定相s的竖直色谱柱而解释模拟或实际连续逆流色谱分离工艺的概念：所述固定相s被划分成多个段，更确切地说从所述柱的底部到顶部被划分成四个叠加的子区i、ii、iii和iv。将洗脱剂通过泵p在ie处在底部处引入。将待分离的组分a和b的混合物在子区ii和子区iii之间的ia+b处引入。在子区i和子区ii之间的sb处收集主要包含b的萃取液(提取液，extract)，并且在子区iii和子区iv之间的sa处收集主要包含a的萃余液(提余液，raffinate)。
在模拟移动床系统的情况下，固定相s的模拟向下移动由引入和收集点相对于所述固相的移动而导致。在实际移动床系统的情况下，固定相s的向下移动由各种色谱柱相对于引入和收集点的移动而导致。在图1中，洗脱剂向上流动并且将混合物a+b注入子区ii和子区iii之间。所述组分将根据它们与固定相的色谱相互作用例如在多孔介质上的吸附而移动。呈现出较强的对固定相的亲和力的组分b(移行较慢的组分)将较慢地被洗脱剂夹带并且将有延迟地跟随着它。呈现出较弱的对固定相的亲和力的组分a(移行较快的组分)将容易被洗脱剂夹带。如果正确地估计和控制恰当的一组参数，尤其是各区中的流速，则呈现出较弱的对固定相的亲和力的组分a将作为萃余液在子区iii和子区iv之间被收集并且呈现出较强的对固定相的亲和力的组分b将作为萃取液在子区i和子区ii之间被收集。
技术实现要素：
工业上期望以简单和低成本的方式分离和提纯以商业规模的生物工艺生产的长链二酸，但是由于杂质酸和目标产物之间的类似结构，这是有挑战性的。例如，当使用链烷烃作为底物以经由发酵生产长链二酸时，可产生如下的混合物：具有不同链长的二酸；单羧酸；和羟基酸。二酸的该复杂混合物部分地是由于充当发酵原材料的具有不同链长的链烷烃引起的和/或由于在用于进行发酵的微生物中的不同的代谢途经引起的。而且，例如，当使用脂肪酸和/或它的衍生物作为发酵原材料时，少量的脂肪酸和它的衍生物可残留在发酵产物液中。
长链二酸的商业应用可要求它们是非常高纯度的，具有低的量的引起颜色的杂质，并且是高热稳定性的。作为用于商业尼龙(例如，聚酰胺)的基础构成单体的长链二酸可需要具有非常低的单羧酸含量或者羟基酸含量，因为这样的杂质可使聚合终止，从而导致较低分子量聚合物，和/或将所述聚合物的末端胺封端，从而导致较低的染色性。可在高温下反应的引起颜色的杂质的含量也可需要是非常低的，因为其可影响尼龙的颜色和性能。
对于本文中所公开的方法而言所思虑到的长链二酸的实例为聚合物等级十二烷二酸(例如用于尼龙6,12或尼龙12,12)、聚合物等级癸二酸(例如用于尼龙5,10或尼龙6,10)、和聚合物等级己二酸(例如用于尼龙6,6)。对于这些聚合物等级长链二酸，使杂质诸如单羧酸和羟基酸为非常低的含量诸如在数份/百万份重量(ppmw)范围内诸如10,000ppmw或更少、诸如5,000ppmw或更少、诸如1,000ppmw或更少、诸如500ppmw或更少、诸如100ppmw或更少、诸如50ppmw或更少、或者诸如10ppmw或更少是典型的。作为另一实例，为了构成香精麝香-t中的成分，十三烷二酸必须具有低的杂质水平，因为杂质，包括不同的酸，可影响麝香-t的香味。因此，期望开发用于将(一种)长链二酸从其它长链二酸、单羧酸、羟基酸或链烷烃分离和提纯的商业上合适的方法。
本发明的方法容许高纯度的长链二酸产物的大规模商业生产，例如通过避免与长链二酸的重结晶有关的成本问题。本发明的长链二酸产物中存在的异构体杂质的量将取决于进料混合物中存在的杂质或者另外的不期望的长链二酸的量。本文中公开的发明提供了用于通过模拟移动床色谱法将(一种)长链二酸从其它长链二酸、单羧酸、羟基酸或链烷烃分离和提纯的商业上合适的方法。所述长链二酸产物可包括至少一种具有包括6个或更多个碳原子、或者包括8个或更多个碳原子的主链的长链二酸(包括α,ω-脂族二酸)，例如，包括6-18个碳的链烷烃二酸和烯烃二酸。例如，所述长链二酸可为c6二酸(己二酸)、c7二酸(庚二酸)、c8二酸(辛二酸)、c9二酸(壬二酸)、c10二酸(癸二酸)、c11二酸(十一烷二酸)、c12二酸(十二烷二酸)、c13二酸(十三烷二酸)、c14二酸(十四烷二酸)、c15二酸(十五烷二酸)、c16二酸(十六烷二酸)、c17二酸(十七烷二酸)、c18二酸(十八烷二酸)、或者c6-18-烯烃二酸。在一些方面中，所述至少一种长链二酸可为一种单一长链二酸，或者不同长链二酸的混合物。在一个方面中，所述长链二酸产物可为己二酸、癸二酸或十二烷二酸。在另一方面中，所述长链二酸产物可为经由化学方法生产的。在又一方面中，所述长链二酸是通过长链链烷烃、脂肪酸、或者脂肪酸酯的发酵而生产的。
在一个方面中，所述羟基酸杂质可为ω-羟基酸诸如在c-6己二酸情况下的ω-羟基己酸、在c-10癸二酸情况下的ω-羟基癸酸、和/或在c-12十二烷二酸情况下的ω-羟基十二烷酸。
在一个方面中，本发明的方法包括多个分离区。在另一方面中，使用两个或更多个分离区。在又一方面中，存在2-5个分离区。典型地，各区中分离的组分具有不同的极性。各区包含：洗脱剂，例如，含水醇，其包括不同水:醇比率；和/或包括被再循环回到相同区中的萃取液和/或萃余液物流的再循环物流。可调节所述洗脱剂和/或再循环物流，使得可在各区中将所述长链二酸产物从进料混合物的不同组分分离。
在另一方面中，本发明涉及包括长链二酸产物(例如能通过本发明的方法获得的长链二酸产物)的组合物。
在一个方面中，本公开内容特征为用于将(一种)lcda(例如，(一种)c6到c18碳的二酸)从溶液中的至少一种杂质分离的方法，所述方法包括(a)将包括包含至少一种6-18个碳的二酸和至少一种杂质的溶液的进料物流引入到具有一个或多个区的移动床色谱法设备(mbca)的第一区中，所述至少一种杂质包括极性比该二酸高的组分、极性比该二酸低的组分、或者两者，(b)从所述mbca的所述第一区收集萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括该二酸和极性比该二酸高的组分，和所述萃取液物流包括该二酸和极性比该二酸低的组分，(c)将所述萃余液物流或者所述萃取液物流引入到所述mbca的第二区中，(d)从所述mbca的所述第二区收集第二萃余液物流或第二萃取液物流，所述萃余液物流包括该二酸和极性比该二酸高的组分，和所述萃取液物流包括该二酸和极性比该二酸低的组分，(e)将所述第二萃余液物流或所述第二萃取液物流引入到所述mbca的所述第一区或所述第二区中，(f)任选地重复步骤(d)和(e)，直至实现期望的分离程度；和(g)从所述mbca的区收集最终萃余液物流或最终萃取液物流，所述最终萃余液物流或所述萃取液物流包括该二酸，从而将c6到c18碳的二酸从所述溶液中的所述至少一种杂质分离。
本公开内容还特征为用于将c6到c18碳的二酸从溶液中的至少一种杂质分离的方法，所述方法包括(a)将包括包含至少一种6-18个碳的二酸和至少一种杂质的溶液的进料物流引入到移动床色谱法设备(mbca)的第一区中，所述至少一种杂质包括极性比该二酸高的组分、极性比该二酸低的组分、或者两者，(b)从所述mbca收集萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括该二酸和极性比该二酸高的组分，和所述萃取液物流包括该二酸和极性比该二酸低的组分，(c)将所述萃余液物流或所述萃取液物流引入到所述mbca的第一区中，(f)任选地重复步骤(b)和(c)，直至实现期望的分离程度；和(g)从所述mbca的第一区收集最终萃余液物流或最终萃取液物流，所述最终萃余液物流或所述萃取液物流包括该二酸，从而将c6到c18碳的二酸从所述溶液分离。
在另一方面中，本公开内容特征为用于将c6到c18碳的二酸从溶液中的至少一种杂质分离的移动床色谱法设备(mbca)，所述mbca包括配置成接收包括包含至少一种6-18个碳的二酸和至少一种杂质的溶液的进料物流的第一区，所述至少一种杂质包括极性比该二酸高的组分、极性比该二酸低的组分、或者两者，(b)所述第一区配置成从所述mbca产生萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括该二酸和极性比该二酸高的组分，和所述萃取液物流包括该二酸和极性比该二酸低的组分，(c)配置成接收从所述第一区产生的所述萃余液物流或所述萃取液物流的第二区，(d)所述第二区配置成从所述mbca产生萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括该二酸和极性比该二酸高的组分，和所述萃取液物流包括该二酸和极性比该二酸低的组分，(e)所述mbca配置成容许重复步骤(d)和(e)直至实现期望的分离程度以从所述mbca的区产生最终萃余液物流或最终萃取液物流，所述最终萃余液物流或所述萃取液物流包括该二酸，从而将c6到c18碳的二酸从所述溶液分离。
在一些方面中，本文中公开的方法和设备任选地包括将所述萃余液物流或所述萃取液物流引入到mbca的第一区中之后，第一萃余液物流或第一萃取液物流将所述萃余液物流或所述萃取液物流引入到所述mbca的第二区中。在一些实施方式中，所述mbca包括两个或更多个区，各区包括用于引入所述溶液的一个或多个注入点；用于引入洗脱剂的一个或多个注入点；可从其收集液体的萃余液物流；和可从其收集液体的萃取液物流。
在一些实施方式中，所述至少一种杂质以约10,000ppmw或更少、约5,000ppmw或更少、约1,000ppmw或更少、约500ppmw或更少、约100ppmw或更少、约50ppmw或更少、或者约10ppmw或更少存在于最终萃余液物流或最终萃取液物流中。所述至少一种杂质可为单羧酸、链烷烃、或羟基酸。所述至少一种杂质可比所述lcda极性高、或者可比所述lcda极性低。
根据一些方面，从本文中公开的方法和设备回收的c6到c18碳的二酸为至少80％、82％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或者至少99.9％，相对于所述至少一种杂质的量。
在一些实施方式中，所述至少一种6-18个碳的二酸为,或二酸，其包括，例如链烷烃二酸或烯烃二酸。所述6-18个碳的二酸可通过化学手段或者通过发酵而生产。因此，在一些实施方式中，所述6-18个碳的二酸是通过发酵而生产的生物得到的化合物。
所述至少一种6-18个碳的二酸可为，例如，选自如下的lcda：c6二酸(己二酸)、c7二酸(庚二酸)、c8二酸(辛二酸)、c9二酸(壬二酸)、c10二酸(癸二酸)、c11二酸(十一烷二酸)、c12二酸(十二烷二酸)、c13二酸(十三烷二酸)、c14二酸(十四烷二酸)、c15二酸(十五烷二酸)、c16二酸(十六烷二酸)、c17二酸(十七烷二酸)、c18二酸(十八烷二酸)、和c6-18-烯烃二酸。
根据一些方面，所述mbca包括一个、两个或更多个区。所述mbca可包含1根、2根、3根到15根色谱柱。
在一些实施方式中，所述设备包括两个区，第一区中的洗脱剂与第二区中的洗脱剂相比包括更多的醇，并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第二区在所述第一区的下游。
在一些实施方式中，所述设备包括第一区、第二区和第三区，所述第一区中的洗脱剂与所述第二区以及所述第三区中的洗脱剂相比包括更多的醇并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第一区在所述第二区和所述第三区的上游，并且所述第二区中的洗脱剂与所述第三区中的洗脱剂相比包含更多的醇并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第二区在所述第三区的上游。
在一些方面中，本公开内容提供用于获得(一种)二酸的方法、手段或工艺，包括：提供包括至少一种c6到c18碳的二酸和至少一种杂质的溶液；将所述溶液引入到具有一根或多根色谱柱和至少一种洗脱剂的移动床色谱法设备(mbca)中；产生萃余液和萃取液；从所述萃余液或所述萃取液、或两者回收经提纯的c6到c18碳的二酸成分(组合物，composition)，其中所述至少一种杂质以约10,000ppmw或更少、约5,000ppmw或更少、约1,000ppmw或更少、约500ppmw或更少、约100ppmw或更少、约50ppmw或更少、或者约10ppmw或更少存在于所述经提纯的二酸成分中。
在一种示例性实施方式中，本公开内容提供用于将己二酸从溶液中的6-羟基己酸和己酸分离的方法，所述方法包括(a)将包括包含己二酸、6-羟基己酸、和己酸的溶液的进料物流引入到移动床色谱法设备(mbca)的第一区中；(b)从所述mbca的所述第一区收集萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括所述己二酸和6-羟基己酸，和所述萃取液物流包括所述己二酸和己酸；(c)将所述萃余液物流或所述萃取液物流引入到所述mbca的第二区中；(d)从所述mbca的所述第二区收集第二萃余液物流或第二萃取液物流，所述萃余液物流包括所述己二酸和6-羟基己酸，和所述萃取液物流包括所述己二酸和己酸；(e)将所述第二萃余液物流或所述第二萃取液物流引入到所述mbca的所述第一区或所述第二区中；(f)任选地重复步骤(d)和(e)直至实现期望的分离程度；和(g)从所述mbca的区收集最终萃余液物流或最终萃取液物流，所述最终萃余液物流或所述萃取液物流包括所述己二酸，从而将所述己二酸从所述6-羟基己酸和己酸分离。
在另一示例性实施方式中，本公开内容提供用于将十二烷二酸从溶液中的12-羟基癸酸和月桂酸分离的方法，所述方法包括：(a)将包括包含十二烷二酸、12-羟基癸酸和月桂酸的溶液的进料物流引入到移动床色谱法设备(mbca)的第一区中；(b)从所述mbca的所述第一区收集萃余液物流或萃取液物流，所述萃余液物流包括所述十二烷二酸和12-羟基癸酸，和所述萃取液物流包括所述十二烷二酸和月桂酸；(c)将所述萃余液物流或所述萃取液物流引入到所述mbca的第二区中；(d)从所述mbca的所述第二区收集第二萃余液物流或第二萃取液物流，所述萃余液物流包括所述十二烷二酸和12-羟基癸酸，和所述萃取液物流包括所述十二烷二酸和月桂酸；(e)将所述第二萃余液物流或所述第二萃取液物流引入到所述mbca的所述第一区或所述第二区中；(f)任选地重复步骤(d)和(e)直至实现期望的分离程度；和(g)从所述mbca的区收集最终萃余液物流或最终萃取液物流，所述最终萃余液物流或所述萃取液物流包括所述十二烷二酸，从而将所述十二烷二酸从所述12-羟基癸酸和月桂酸分离。
定义
虽然在很大程度上是本领域技术人员熟悉的，但是为了清楚起见，提供以下定义。
“区”指的是如下的多个连接的色谱柱：其包含作为洗脱剂(即，含水醇)并且具有用于进料混合物物流的一个或多个注入点、用于水和/或醇的一个或多个注入点、从其可从所述多个连接的色谱柱收集液体的萃余液取出物流、和从其可从所述多个连接的色谱柱收集液体的萃取液取出物流。典型地，各区具有仅一个用于进料混合物的注入点。在一个方面中，各区具有仅一个用于洗脱剂的注入点。在另一方面中，各区具有两个或更多个用于水和/或醇的注入点。
“萃余液”是与随着固体吸附剂相相比，随着液体洗脱剂相移动更快的组分的物流。因此，与进料物流相比，萃余液物流可富含极性更高的组分，并且贫乏极性更低的组分。
“萃取液”是与随着液体洗脱剂相相比，随着固体吸附剂相移动更快的组分的物流。因此，与进料物流相比，萃取液物流可富含极性更低的组分，并且贫乏极性更高的组分。
“不相邻”在应用于相同设备中的柱子时指的是相隔一根或多根柱子例如3根或更多根柱子、例如5根或更多根柱子、或者例如约5根柱子的柱子。
“lcda”指的是长链二酸。
“mb”指的是移动床色谱法。“mbca”指的是移动床色谱法设备。
“smb”指的是模拟移动床色谱法。
附图说明
图1说明用于分离二元混合物的模拟或实际移动床工艺的基本原理。
图2说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第一方面。
图3说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第二方面。
图4更详细地说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第一方面。
图5更详细地说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第二方面。
图6更详细地说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第一方面的替代方法。
图7更详细地说明适合用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)分离的本发明第二方面的替代方法。
图8说明用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)提纯的本发明的一个方面。
图9说明用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)提纯的本发明的一个方面的替代方法。
图10说明用于将期望的lcda从移行更快和更慢的组分(即极性更高的和极性更低的杂质)提纯的本发明的一个方面。
图11说明包括c6二酸的进料混合物的吸附脉冲试验。
图12说明包括c6二酸的进料混合物的吸附脉冲试验。
图13说明包括c12二酸的进料混合物的吸附脉冲试验。
具体实施方式
本发明的方法包括通过模拟移动床色谱法将至少一种长链二酸从溶液中的其它长链二酸、单羧酸、羟基酸或链烷烃分离和提纯。所述长链二酸可包括：至少一种具有包括6个或更多个碳原子的主链的长链二酸(包括α,ω-脂族二酸)，例如，包括6-18个碳的链烷烃二酸和烯烃二酸。例如，所述长链二酸可为c6二酸(己二酸)、c7二酸(庚二酸)、c8二酸(辛二酸)、c9二酸(壬二酸)、c10二酸(癸二酸)、c11二酸(十一烷二酸)、c12二酸(十二烷二酸)、c13二酸(十三烷二酸)、c14二酸(十四烷二酸)、c15二酸(十五烷二酸)、c16二酸(十六烷二酸)、c17二酸(十七烷二酸)、c18二酸(十八烷二酸)、或者c18-9-烯烃二酸。在一些方面中，所述至少一种长链二酸可为一种单一长链二酸、或者不同长链二酸的混合物。在一个方面中，所述长链二酸产物可为己二酸、癸二酸或十二烷二酸。在另一方面中，所述长链二酸产物可为经由化学方法生产的。在又一方面中，所述长链二酸是通过发酵路径生产的。在另一方面中，所述发酵路径包括长链链烷烃、脂肪酸、或者脂肪酸酯的发酵。
在一个方面中，本发明的方法包括将包括至少一种长链二酸的进料物流引入到移动床色谱法设备(mbca)中。所述mbca可包含多个分离区。例如，所述mbca可包含1个、2个或更多个分离区。在又一方面中，所述mbca可包含2-5个分离区。典型地，各区中分离的组分具有不同的极性。各区包含：洗脱剂，例如，含水醇，其包括不同水:醇比率；和/或包括被再循环回到相同区中的萃取液和/或萃余液物流的再循环物流。可调节所述洗脱剂和/或再循环物流，使得可在各区中将所述长链二酸产物从所述进料混合物的不同组分分离。
在另一方面中，本发明涉及包括长链二酸产物例如能通过本发明的方法获得的长链二酸产物的组合物。所述包括长链二酸产物的组合物包括至少80％、82％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或者至少99.9％的所述长链二酸产物，相对于所述组合物中的任何其它长链二酸、单羧酸、羟基酸或链烷烃的量。
用于通过本发明的方法分级的合适的进料混合物可通过化学和/或生物方法获得。某些长链二酸例如己二酸、癸二酸和十二烷二酸可经由化学方法制备。例如，从苯或1,3-丁二烯开始，可通过多个化学反应步骤制备十二烷二酸。癸二酸可通过蓖麻油的化学转化而制备。长链二酸也可经由生物方法制备。生物方法例如发酵可产生包含6-18个碳原子的一系列长链二酸。
所述进料混合物可包含期望的lcda产物和至少一种极性更高的组分或至少一种极性更低的组分。与所述期望的lcda产物相比，所述极性更低的组分可具有更强的对本发明的方法中使用的吸附剂的附着。在操作期间，这样的极性更低的组分典型地是优先于随着所述液体洗脱剂相而随着所述固体吸附剂相移动的。与所述lcda产物相比，所述极性更高的组分具有更弱的对本发明的方法中使用的吸附剂的附着。在操作期间，这样的极性更高的组分典型地是优先于随着所述固体吸附剂相而随着所述液体洗脱剂相移动的。通常，极性更高的组分将被分离到萃余液物流中，和极性更低的组分将被分离到萃取液物流中。
所述极性更高和更低的组分的实例包括(1)来自制造工艺的其它化合物(例如，其它不想要的lcda、羟基化的脂肪酸、脂肪酸、脂肪酸酯、烃、或者羟基羧酸)，(2)在存储、精制和之前的浓缩步骤期间形成的副产物，和(3)来自于在之前的浓缩或提纯步骤中使用的溶剂或者试剂的污染物。
在一个方面中，所述进料混合物为主要包含期望的lcda的lcda。
在一个方面中，所述进料混合物为包含所述lcda的含水混合物，诸如来自生物发酵的发酵液。
适合用于将lcda从进料混合物分离和提纯的mbca可包括一个或多个分离区。例如，当如下时，mbca可包括仅1个区来将期望的产物组分从其它杂质分离：那些杂质全部比期望的产物组分要么更快要么更慢地洗脱。进一步地作为一个实例，mbca可包括超过一个分离区，并且各区中分离的组分可具有不同的极性，或者对于特定的固定相或特定的洗脱剂不同的亲和力。
在一个方面中，所述mbca为smb设备。适合用于将lcda从进料混合物分离和提纯的smb设备可包括一个或多个分离区。例如，当如下时，smb可包括仅一个区来将期望的产物组分从其它杂质分离：那些杂质全部比期望的产物组分要么更快要么更慢地洗脱。进一步地作为一个实例，smb设备可包括超过一个分离区，并且各区中分离的组分可具有不同的极性，或者对于特定的固定相或特定的洗脱剂不同的亲和力。
在一个方面中，本发明的方法在色谱法设备中包括多个区，例如，可使用两个或更多个区。在本发明的另一方面中，可存在2-5个区。典型地，本发明的方法中使用的设备的各区中分离的组分具有不同的极性。各区中存在的包含洗脱剂例如含水醇的混合物具有不同的水:醇比率；和/或调节将各区中经由萃取液和萃余液物流收集的液体再循环回到相同区中的速率，使得可在各区中将lcda产物从进料混合物的不同组分分离。
当本发明的方法中使用的设备具有两个区时，本发明典型地提供用于从进料混合物回收lcda产物的色谱分离方法，该方法包括将所述进料混合物引入至具有包含含水醇作为洗脱剂的多个连接的色谱柱的模拟或实际移动床色谱法设备，其中所述设备具有第一区和第二区，各区具有从其可从所述多个连接的色谱柱收集液体的萃取液物流和萃余液物流，和其中(a)从所述第一区中的(一个)柱子收集包含所述lcda产物以及极性更高的组分的萃余液物流并且将其引入至不相邻的在所述第二区中的柱子，和/或(b)从所述第二区中的柱子收集包含所述lcda产物以及极性更低的组分的萃取液物流并且将其引入至不相邻的在所述第一区中的柱子，在所述第一区中所述lcda产物从所述进料混合物的极性更低的组分分离，和在所述第二区中所述lcda产物从所述进料混合物的极性更高的组分分离。
在本发明的一个方面中，当所述方法中使用的设备包含两个区时，第一区中的洗脱剂与第二区中的洗脱剂相比包含更多的醇，并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第二区在所述第一区的下游。因此，所述系统中的洗脱剂典型地从所述第一区向所述第二区移动。相反，所述固体吸附剂相典型地从所述第二区向所述第一区移动。典型地，所述两个区不重叠，即不存在处于两个区中的色谱柱。
在本发明的进一步方面中，所述设备具有第一区、第二区和第三区。如果洗脱剂为含水醇，则所述第一、第二和第三区中存在的含水醇洗脱剂的水:醇比率典型地不同。如本领域技术人员将明白的，这具有如下结果：可在各区中除去具有不同极性的杂质。
当所述设备具有三个区时，第一区中的洗脱剂与第二区以及第三区中的洗脱剂相比可包含更多的醇并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第一区在所述第二和第三区的上游。典型地，所述第二区中的洗脱剂与所述第三区中的洗脱剂相比包含更多的醇并且相对于系统中的洗脱剂的流动，所述第二区在所述第三区的上游。典型地，在所述第一区中，将所述lcda产物从所述进料混合物中的极性比所述lcda产物低的组分分离。典型地，在所述第二区中，将所述lcda产物从所述进料混合物中的极性比所述lcda产物低但是极性比第一区中分离的组分高的组分分离。典型地，在所述第三区中，将所述lcda产物从所述进料混合物中的极性比所述lcda产物高的组分分离。
任何已知的模拟或实际移动床色谱法设备可用于本发明的方法的目的，只要所述设备配置有多个、特别是两个作为本发明方法的特征的区。美国专利no.2,985,589、美国专利no.3,696,107、美国专利no.3,706,812、美国专利no.3,761,533、fr-a-2103302、fr-a-2651148、fr-a-2651149、美国专利no.6,979,402、美国专利no.5,069,883和美国专利no.4,764,276中描述的那些设备如果根据本发明的方法进行配置的话则均可使用。
柱子的数量可为8根或更多根、例如15根或更多根。在本发明的一个方面中，可使用15或16根柱子。在另一方面中，可使用19或20根柱子。在另外的方面中，可使用30根或更多根柱子。
各区可由柱子的总数量的大约相等份额构成。例如，在配置成具有两个区的设备的情况下，各区典型地由所述系统中的色谱柱的总数量的大约一半构成。第一区可包括4根或更多根、例如8根或更多根、或者约8根柱子。第二区可包括4根或更多根、例如7根或更多根、或者约7或8根柱子。
所述设备中使用的柱子的尺度将取决于待提纯的进料混合物的体积。各柱子的直径可为10mm-5m、例如5mm-500mm、25-250mm、50-100mm、70-80mm、0.5m-5m、1m-4m、或者2m-4m。各柱子的长度(即，高度)可为10cm-5m、例如10-200cm、25-150cm、70-110cm、80-100cm、0.5m-5m、1m-4m、2m-4m、或者3m-4m。
各区中的柱子可具有相同的尺度，但是对于某些应用而言，可具有不同的尺度。
去往所述柱子的流速受跨越所述系列的柱子的最大压力限制并且将取决于柱子尺度以及固相的颗粒尺寸。越大直径的柱子将通常需要越高的流量来保持通过所述柱子的线性流动。
对于以上概述的典型的柱子尺寸，和对于具有两个区的设备，进入到第一区中的洗脱剂的流速可为1-3,000l/min、例如1-4.5l/min、1.5-2.5l/min、100-2,000l/min、200-1,500l/min、或者200-1,200l/min。来自第一区的萃取液的流速可为0.1-1,000l/min、例如0.1-2.5l/min、0.5-2.25l/min、100-1,000l/min、200-1,000l/min、100-400l/min、或者700-1,000l/min。在其中可将来自第一区的萃取液的部分再循环回到第一区中的本发明的方面中，再循环物的流速可为例如0.7-600l/min、200-600l/min、0.7-1.4l/min,例如约1l/min、约375l/min、约80l/min、或者约320l/min。来自第一区的萃余液的流速可为0.2-3,000l/min、例如0.2-2.5l/min、0.3-2.0l/min、100-3,000l/min、200-3,000l/min、400-2,800l/min、300-800l/min、2,000-3,000l/min。在其中可将来自第一区的萃余液的部分再循环回到第一区中的方面中，再循环物的流速可为例如0.3-1,200l/min、100-1,200l/min、0.3-1.0l/min、例如约0.5l/min、约400l/min、约70l/min、或者约350l/min。将所述进料混合物引入到第一区中的流速可为5ml/min-3,000l/min、例如5-150ml/min、10-100ml/min、20-60ml/min、100-3,000l/min、200-2500l/min、或者400-2500l/min。
对于以上概述的典型的柱子尺寸，和对于具有两个区的设备，进入到第二区中的洗脱剂的流速可为1-2,500l/min、例如1-4l/min、1.5-3.5l/min、100-2,000l/min、200-1,500l/min、或者200-1,200l/min。来自第二区的萃取液的流速可为0.5-900l/min、例如0.5-2l/min、0.7-1.9l/min、120-900l/min、200-800l/min、100-400l/min、或者700-1,000l/min。在其中将来自第二区的萃取液的部分再循环回到第二区中的方面中，再循环物的流速可为例如0.6-600l/min、200-600l/min、0.6-1.4l/min、例如0.7-1.1l/min、约0.9l/min、约340l/min、约70l/min、或者约290l/min。来自第二区的萃余液的流速可为0.5-3,000l/min、例如0.5-2.5l/min、0.7-1.8l/min、约1.4l/min、100-3,000l/min、200-3,000l/min、400-2,800l/min、300-800l/min、2,000-3,000l/min。
提及经由各种萃取液和萃余液物流收集或者除去液体的速率指的是在一定量的时间内除去的液体的体积，典型地l/分钟。类似地，提及将液体再循环回到相同区中、典型地再循环回到相同区中的相邻柱子的速率指的是在一定量的时间内再循环的液体的体积，典型地l/分钟。
可将来自第一区的萃取液物流、来自第一区的萃余液物流、来自第二区的萃取液物流、和来自第二区的萃余液物流的一个或多个的部分再循环回到相同区中，例如到相同区中的相邻柱子中。
该再循环不同于将萃取液或萃余液物流进料到不相邻的在另一区中的柱子中。相反，该再循环涉及将来自一个(某)区的萃取液或者萃余液物流的部分进料回到相同区中，例如到相同区中的相邻柱子中。
将从第一或第二区经由萃取液或萃余液物流收集的液体再循环回到相同区中的速率可为将经由该物流收集的液体进料回到相同区中，例如到相同区中的相邻柱子中的速率。这可参照图9看出。第一区中的萃取液的再循环速率是将从柱子2的底部收集的萃取液进料到柱子3的顶部中的速率，即进入到柱子3的顶部中的液体的流速。第二区中的萃取液的再循环速率是将在柱子10的底部处收集的萃取液进料到柱子11的顶部中的速率，即进入到柱子11的顶部中的液体的流速。
萃取液和/或萃余液物流的再循环可通过如下实现：将经由该物流收集的液体进料到容器中，然后从该容器将一定量的该液体泵送回到相同区中。在此情况下，经由特定萃取液或萃余液物流收集的液体的再循环速率，例如再循环回到相同区中的相邻柱子中的速率，是将液体从该容器泵送回到相同区中，例如到相邻的柱子中的速率。
经由洗脱剂和原料物流引入到一个(某)区中的液体的量是与从一个(某)区除去并且再循环回到相同区中的液体的量平衡的。因此，参照图9，对于萃取液物流，进入到第一或第二区中的洗脱剂(脱附剂)的流速(d)等于从该区经由萃取液物流收集的液体在容器中积聚的速率(e1/e2)加上将萃取液再循环回到相同区中的速率(d-e1/d-e2)。对于一个(某)区中的萃余液物流，将萃取液再循环回到一个(某)区中的速率(d-e1/d-e2)加上将原料引入到一个(某)区中的速率(f/r1)等于从该区经由萃余液物流收集的液体在容器中积聚的速率(r1/r2)加上将萃余液再循环回到相同区中的速率(d+f-e1-r1/d+r1-e2-r2)。
从来自一个(某)区的特定的萃取液或萃余液物流收集的液体在容器中积聚的速率也可被认为是从该区除去该萃取液或萃余液物流的净速率。
将经由从第一区出来的萃取液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率可不同于将经由从第二区出来的萃取液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率，和/或将经由从第一区出来的萃余液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率可不同于将经由从第二区出来的萃余液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率。
改变将各区中经由萃取液和/或萃余液物流收集的液体再循环回到相同区中的速率具有改变存在于其它萃取液和萃余液物流中的极性更高的和极性更低的组分的量的效果。因此，例如，越低的萃取液再循环速率导致该区中的极性更低的组分越少被携带进去到该区中的萃余液物流。越高的萃取液再循环速率导致该区中的极性更低的组分越多被携带进入到该区中的萃余液物流。这可例如在图6中所示的本发明的具体方面中看出。将第一区中经由萃取液物流收集的液体再循环回到相同区中的速率(d-e1)将影响在何种程度上任意组分a被携带进入至第一区中的萃余液物流(r1)。
将从第一区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率可比将从第二区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率快。在本发明的一个方面中，从第一区中的一个(某)柱子收集包含所述lcda产物以及极性更高的组分的萃余液物流并且将其注入到不相邻的在第二区中的柱子，并且将从第一区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率可比将从第二区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率快。
替代地，将从第一区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率可比将从第二区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率慢。
将从第二区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率可比将从第一区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率快。在本发明的一个方面中，可从第二区中的一个(某)柱子收集包含所述lcda产物以及极性更低的组分的萃取液物流并且将其引入到不相邻的在第一区中的柱子，并且将从第二区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率可比将从第一区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率快。
替代地，将从第二区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率可比将从第一区经由萃余液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率慢，
步骤时间，即在使进料混合物和洗脱剂的注入点和收集的级分的各种取出点位移之间的时间取决于所用柱子的数量和尺度、以及通过所述设备的流速。步骤时间可为100-1200秒、例如100-1000秒、200-800秒、或者约250-约750秒。在本发明的一些方面中，步骤时间可为100-400秒、或者200-300秒、或者约250秒。在另外的方面中，步骤时间可为600-900秒、或者700-800秒、或者约750秒。在另外的方面中，步骤时间可为400-约800秒、约500-700秒、或者约600秒。
在本发明的方法的一个方面中，使用实际移动床色谱法。
用于实际和模拟移动床系统的常规吸附剂可用于本发明的方法中。在一些方面中，固定相包括选自如下的至少一种材料：吸附树脂、活性炭、漂白土(活性白土，floridin)、硅藻土和硅胶。在一些方面中，固定相为orpheus非极性的基于二氧化硅的固定相吸附剂(可得自orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa)。在一些方面中，固定相为c8、c18、或polarc18吸附剂(可得自orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa)。
在本发明的一些方面中，所述吸附树脂可选自大孔吸附树脂。在另外的方面中，所述大孔吸附树脂可选自非极性大孔吸附树脂例如dowxad418。在还另外的方面中，所述大孔吸附树脂可选自极性的大孔吸附树脂。在一些方面中，固定相包括吸附树脂和选自如下的至少一种材料：活性炭、漂白土、硅藻土和硅胶。
各色谱柱可包含相同或不同的吸附剂。典型地，各柱子包含相同的吸附剂。这样的常用材料的实例为聚合物珠粒、粒子交换树脂、吸附树脂、活性炭、漂白土、硅藻土和硅胶。在一个方面中，本发明的方法中使用的吸附剂为非极性的。
所述吸附剂固定相材料的形状可为例如球形或者非球形珠粒。在本发明的一个方面中，所述固定相材料可为基本上球形的珠粒。这样的珠粒可具有40-500微米、例如100-500微米、250-500微米、250-400微米、或者250-350微米的直径。颗粒尺寸可略微大于过去在模拟和实际移动床工艺中使用的珠粒的颗粒尺寸。使用越大的颗粒使得能够在所述系统中使用越低的洗脱剂压力。这继而在设备的成本节约、效率和寿命方面具有优点。
所述吸附剂可具有6-50nm、例如15-45nm、20-40nm、25-35nm、6-20nm、7-12nm、或者8-11nm的孔尺寸。
本发明的方法中使用洗脱剂不是处于超临界状态。典型地，所述洗脱剂为液体。所述洗脱剂可为含水醇。所述含水醇可包括水和一种或多种短链醇。所述短链醇可具有1-6个碳原子。合适醇的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。在本发明的一些方面中，可使用甲醇和乙醇。在另一方面中，可使用甲醇。
整个设备中的洗脱剂的平均水:醇比率可为0.1:99.9-95:5体积份、例如0.1:99.9-9:91体积份、0.25:99.75-7:93体积份、0.5:99.5-6:94体积份、5:95-20:80体积份、50:50-95:5体积份、30:70-70:30体积份、或者30:70-50:50体积份。
所述区的每一个中的洗脱剂的洗脱能力可为不同的。在本发明的一个方面中，第一区中的洗脱剂的洗脱能力可大于第二区和后续区中的洗脱剂的洗脱能力。实践中，这可通过改变各区中水和醇的相对量而实现。醇通常是比水强大的脱附剂。因此，第一区中的洗脱剂中的醇的量可大于第二区和后续区中的洗脱剂中的醇的量。
在其中各区中存在的含水醇具有不同的水醇含量的本发明的方面中，第一区中存在的洗脱剂的水:醇比率可为0:100-5:95体积份、例如0.1:99.9-2.5:97.5体积份、0.25:99.75-2:98体积份、或者0.5:99.5-1.5:98.5体积份。在这些方面中，第二区中的洗脱剂的水:醇比率可为3:97-7:93体积份、4:96-6:94体积份、或者4.5:95.5-5.5:94.5体积份。
在其中各区中存在的含水醇具有不同水醇含量的本发明的方面中，第一区中的洗脱剂的水:醇比率可为0.5:99.5-1.5:98.5体积份，并且第二区中的洗脱剂的水:醇比率可为4.5:95:5-5.5:94.5体积份。
在其中调节将各区中经由萃取液和萃余液物流收集的液体再循环回到相同区中的速率使得可在各区中将所述lcda产物从所述进料混合物的不同组分分离的本发明的方面中，各区中的洗脱剂的水:醇比率可为相同或不同的。各区中的洗脱剂的水:醇比率可为0.5:99.5-5.5:94.5体积份。在一个方面中，第一区中的洗脱剂的水:醇比率可低于第二区中的洗脱剂的水:醇比率。在另一方面中，第一区中的洗脱剂的水:醇比率可高于第二区中的洗脱剂的水:醇比率。在另外的方面中，第一区中的洗脱剂的水:醇比率可与第二区中的洗脱剂的水:醇比率相同。
以上提及的各区中的水和醇的比率是在整个所述区内的平均比率。
各区中的洗脱剂的水:醇比率可通过将水和/或醇引入到所述区中的一根或多根柱子中而控制。因此，例如，为了实现在第一区中比在第二区中低的水:醇比率，可将水向第一区比第二区中慢地引入。在本发明的一些方面中，可在各区中在不同的点处引入基本上纯的醇和基本上纯的水。这两种物流的相对流速将决定跨越所述区的总体溶剂分布(轮廓，profile)。在另外的方面中，可在各区中在不同的点处引入不同的醇/水混合物。这将涉及将两种或更多种不同的醇/水混合物引入到所述区中，各醇/水混合物具有不同的醇:水比率。在这方面中的所述醇/水混合物的相对流速和相对浓度将决定跨越所述区的总体溶剂分布。在另外的方面中，当各区中的洗脱剂的水:醇比率相同时，将相同的醇/水混合物引入至各区。
本发明的方法可在15-60℃下例如在20-40℃下或者在约30℃下进行。因此，所述方法可在室温下进行，但是可在升高的温度下进行。
本发明的方法涉及将进料物流引入到一个区(例如第一区)中，收集富含lcda产物的第一中间物流和将所述第一中间物流引入到另一区(例如第二区)中。因此，当所述设备具有两个区时，所述方法涉及(a)从第一区收集第一中间物流并且将其引入到第二区中，或者(b)从第二区收集第一中间物流并且将其引入到第一区中。以此方式，可以单一方法将lcda产物从极性更高和更低的组分两者分离。
(a)可从第一区中的一个(某)柱子收集包含lcda产物以及极性更高的组分的萃余液物流并且将其引入至不相邻的在第二区中的柱子，或者(b)可从第二区中的一个(某)柱子收集包含lcda产物以及极性更低的组分的萃取液物流并且将其引入至不相邻的在第一区中的柱子。
在本发明的一个方面中，所述设备具有两个区，并且所述方法包括：(i)将进料混合物引入到第一区中，并且除去富含lcda产物的第一萃余液物流和贫乏lcda产物的第一萃取液物流，和(ii)将第一萃余液物流注入到第二区中，除去贫乏lcda产物的第二萃余液物流，和收集第二萃取液物流以获得lcda产物。
该方面示于图2中。将包括lcda产物(b)以及极性更高的组分(c)和极性更低的组分(a)的进料混合物f引入到第一区中。在第一区中，将极性更低的组分(a)作为萃取液物流e1除去。将lcda产物(b)和极性更高的组分(c)作为萃余液物流r1除去。然后将萃余液物流r1引入到第二区中。在第二区中，将极性更高的组分(c)作为萃余液物流r2除去。将lcda产物(b)作为萃取液物流e2收集。
该方面更详细地示于图4中，并且图4与图2相同，除了示出了将醇脱附剂(d)和水(w)引入到各区中的点之外。醇脱附剂(d)和水(w)一起构成洗脱剂。(d)相可为基本上纯的醇，但是在某些方面中可为主要包含醇的醇/水混合物。(w)相可为基本上纯的水，但是在某些方面中可为主要包含水的醇/水混合物，例如98％水/2％甲醇混合物。
该方面的进一步说明示于图6中。此处，不存在单独的水注入点，并且代替地将含水醇脱附剂在(d)处注入。
可通过改变各区内的洗脱剂的脱附能力而帮助分离成萃余液和萃取液物流。这可通过如下实现：在各区中在不同的点处引入所述洗脱剂的醇(或者富含醇的)组分和水(或者富含水的)组分。因此，典型地，相对于系统中洗脱剂的流动，在所述区中，将所述醇在萃取液取出点的上游引入，并且将水在萃取液取出点和原料引入点之间引入。这示于图4中。
替代地，可通过改变将从两个区经由萃取液和萃余液物流收集的液体再循环回到相同的区中的速率而帮助分离。
典型地，在这方面中，将从第一区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第一区中的速率比将从第二区经由萃取液物流收集的液体再循环回到第二区中的速率快；或者第一区中的洗脱剂的水:醇比率比第二区中的低。
在这方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将第一区中的第一萃余液物流在将进料混合物引入到第一区中的点的下游除去。
在这方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将第一区中的第一萃取液物流在将进料混合物引入到第一区中的点的上游除去。
在这方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将第二区中的第二萃余液物流在将第一萃余液物流引入到第二区中的点的下游除去。
在这方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将第二区中的第二萃取液物流在将第一萃余液物流引入到第二区中的点的上游收集。
在这方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将醇或含水醇在第一萃取液物流的除去点的上游引入到第一区中。
在这方面中，当将水引入到第一区中时，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将所述水在进料混合物的引入点的上游但是在第一萃取液物流的除去点的下游引入到第一区中。.
在这方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将醇或含水醇在第二萃取液物流的除去点的上游引入到第二区中。
在这方面中，当将水引入到第二区中时，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将水在第一萃余液物流的引入点的上游但是在第二萃取液物流的除去点的下游引入到第二区中。
在本发明的第二方面中，所述设备具有两个区，并且所述方法包括：(i)将进料混合物引入到第二区中，和除去贫乏lcda产物的第一萃余液物流和富含lcda产物的第一萃取液物流，和(ii)将第一萃取液物流引入到第一区中，除去贫乏lcda产物的第二萃取液物流，和收集第二萃余液物流以获得lcda产物。
该第二方面示于图3中，将包括lcda产物(b)以及极性更高的组分(c)和极性更低的组分(a)的进料混合物f引入到第二区中。在第二区中，将极性更高的组分(c)作为萃余液物流r1除去。将lcda产物(b)和极性更低的组分(a)作为萃取液物流e1收集。然后将萃取液物流e1引入到第一区中。在第一区中，将极性更低的组分(a)作为萃取液物流e2除去。将lcda产物(b)作为萃余液物流r2收集。
该第二方面更详细地示于图5中并且图5与图3相同，除了示出了将短链醇脱附剂(d)和水(w)引入到各区中的点之外。与以上一样，(d)相可为基本上纯的醇，但是在某些方面中可为主要包括醇的醇/水混合物。(w)相可为基本上纯的水，但是在某些方面中可为主要包括水的醇/水混合物，例如98％水/2％甲醇混合物。
该第二方面的进一步说明示于图7中。此处，不存在单独的水注入点，并且代替地，将含水醇脱附剂在(d)处注入。
在该第二方面中，将从第二区经由萃余液物流收集的液体重新引入到第二区中的速率可比将从第一区经由萃余液物流收集的液体重新引入到第一区中的速率快；或者第一区中的洗脱剂的水:醇比率可比第二区中的低。
在该第二方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将第二区中的第一萃余液物流在将进料混合物引入到第二区中的点的下游除去。
在该第二方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将第二区中的第一萃取液物流在将进料混合物引入到第二区中的点的上游收集。
在该第二方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将第一区中的第二萃余液物流在将第一萃取液物流引入到第一区中的点的下游收集。
在该第二方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将第一区中的第二萃取液物流在将第一萃取液物流引入到第一区中的点的上游除去。
在该第二方面中，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将醇或含水醇在第一萃取液物流的除去点的上游引入到第二区中。
在该第二方面中，当将水引入到第二区中时，相对于第二区中的洗脱剂的流动，可将水在进料混合物的引入点的上游但是在第一萃取液物流的除去点的下游引入到第二区中。
在该第二方面中，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将醇或含水醇在第二萃取液物流的除去点的上游引入到第一区中。
在该第二方面中，当将水引入到第一区中时，相对于第一区中的洗脱剂的流动，可将水在第一萃余液物流的引入点的上游但是在第二萃取液物流的除去点的下游引入到第一区中。
在本发明的第三方面中，所述模拟或实际移动床色谱法设备由15根色谱柱构成。这些被称为柱子1-15。这15根柱子串联布置，使得柱子1的底部连接至柱子2的顶部，柱子2的底部连接至柱子3的顶部，诸如此类。这可任选地经由保持容器，使再循环物流进入到下一柱子中。洗脱剂通过所述系统的流动是从柱子1到柱子2到柱子3诸如此类。吸附剂通过系统的流动是从柱子15到柱子14到柱子13诸如此类。
在第四方面中，第一区典型地由8根如上所述那样连接的相邻的柱子即柱子1-8构成。在该第四方面中，第二区典型地由7根如上所述那样连接的柱子即柱子9-15构成。为免存疑问，将第一区中的柱子8的底部连接至第二区中的柱子9的顶部。
在另一方面中，当一种或多种组分与其它组分相比呈现出对于固定相吸附剂强得多的亲和力(即，移行慢得多的组分)时，将包含lcda的进料首先引入到包含所述固定相吸附剂的预处理保护床中以捕捉所述移行慢得多的组分，从而形成在所述移行慢得多的组分方面减少的经处理的精料的保护床流出物。将所述经处理的进料随后引入到smb单元中以将lcda从其它剩余组分分离。在另一方面中，采用两个并联的保护床，其中一个保护床运行以吸附所述进料中的移行慢得多的组分和产生经处理的进料，同时另一保护床不是接收进料，而改为通过引入脱附剂以使所述移行慢得多的组分从所述固定相脱附而进行再生。
在另一方面中，可将所述保护床用溶剂萃取(提取)以除去所述移行较慢的组分。如果所述移行较慢的组分诸如单羧酸或者羟基酸为二酸的化学或生物制备中的未处理的起始材料或者中间体，则可将所回收的移行较慢的组分在除去不想要的溶剂之后再循环回到所述化学或者生物工艺。
在另一方面中，将萃取液进料至萃取液脱附剂回收步骤以回收脱附剂和产生在脱附剂方面减少的经处理的萃取液。分离步骤的具体类型将取决于萃取液中的脱附剂和其它组分的物理性质。所述萃取液脱附剂回收步骤可为来自包括如下的非限制性组的选择：蒸发、蒸馏、结晶化、真空结晶化、和冷却结晶化。在一个方面中，将从所述萃取液脱附剂回收步骤回收的脱附剂再循环至所述smb单元。在另一方面中，所述萃取液中的组分诸如单羧酸或羟基酸为二酸的制备中的未反应的起始材料或中间体，可被再循环回到所述化学或生物工艺。
在另一方面中，将萃余液进料至萃余液脱附剂回收步骤以回收脱附剂和产生在脱附剂方面减少的经处理的萃余液。分离步骤的具体类型将取决于萃余液中的脱附剂和其它组分的物理性质。所述萃余液脱附剂回收步骤可包括选自包括如下的非限制性组的一种或多种分离单元操作：蒸发、蒸馏。真空蒸馏、过滤、膜分离、结晶化、蒸发结晶化、和冷却结晶化。在一个方面中，将从所述萃余液脱附剂回收步骤回收的脱附剂再循环至所述smb单元。
在另一方面中，将萃余液进料至水除去步骤以产生在水方面减少的经处理的萃余液。水除去步骤的具体步骤将取决于萃余液中的组分的性质。所述水除去步骤可包括选自包括如下的非限制性组的一种或多种分离单元操作：蒸发、蒸馏、真空蒸馏、过滤、膜分离、结晶化、蒸发结晶化、和冷却结晶化。在一个方面中，将从所述水除去步骤收回的水再循环至所述smb单元。在一个方面中，将从所述水除去步骤回收的水再循环至发酵步骤。
实施例
在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。
实施例1–hplc试验
将包括各自为10mg/ml浓度的在甲醇中的二酸、单羧酸和羟基酸的10μl体积的进料混合物注入到包含5μm颗粒尺寸和
在实施例1a-1c中，该二酸为己二酸(aa)，所述单羧酸为己酸(ca)，和所述羟基酸为6-羟基己酸(6-hca)。在实施例1d-1e中，该二酸为十二烷二酸(ddda)，所述单羧酸为月桂酸(la)，并且所述羟基酸为12-羟基十二烷酸(12-dda)。
具体的进料混合物组分、hplc柱子尺度、温度、固定相、含水甲醇洗脱剂浓度和流速、和各组分测得的保持时间(在峰浓度处)列表于表1中。orpheusads1、orpheusads2、和orpheusads3为可从orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa得到的非极性的基于二氧化硅的固定相吸附剂。orpheusads2与ads1相比是更加非极性的。polarc18非极性吸附剂(但是极性比通常的(normal)c18高)可得自orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa。
表1
实施例2–脉冲试验
将甲醇:水体积比从95:5到80:20体积:体积变化的含水甲醇洗脱剂(即，移动相)以5ml/min的流速进料至用250-500μm颗粒直径的orpheusads吸附剂颗粒填充并且保持在60℃温度下的10mm直径×250mm长度的柱子。吸附剂的质量为大约12g。暂时停止洗脱剂流动，将5ml体积脉冲的进料混合物注入到所述柱子中，以5ml/min的流速重新开始洗脱剂流动，每隔1分钟收集离开所述柱子的洗脱剂作为一系列的5ml样品，并且将所述样品通过质谱仪(api3000lc-ms/ms)分析以测定作为自进料注入起的时间的函数的酸组分的浓度。
在实施例2a中，进料混合物组成为在甲醇中的10wt％aa、5wt％6-hca、和5wt％ca；吸附剂为orpheusads2对应物(equivalent)(图11中c1822％c；图12中polarc18)；并且将各收集的样品中的洗脱组分的吸收(absorbance)强度绘制于图11和12中。在实施例2b中，进料混合物组成为在甲醇中的10wt％ddda、5wt％12-hdda、和5wt％la；吸附剂为orpheusads3对应物(c8)；并且各收集的样品中的洗脱组分的吸收强度绘制于图13中。
实施例3–c6二酸的smb分离
将包括10wt％己二酸(aa)、0.5wt％6-羟基己酸(6-hca)、和0.5wt％己酸(ca)的含水进料混合物以145,874kg/h的流速进料至包括15根柱子并且在37℃下操作的smb单元。各柱子包含可得自orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa的250μm颗粒尺寸和
在时间t处，将所述含水进料混合物进料至柱子10，将所述甲醇脱附剂进料至柱子1，将所述萃取液从柱子6取出，和将所述萃余液从柱子14取出。周期性地，根据步骤时间dt，使入口和出口流各自位移至下一个更高编号的柱子(即，在液体流的方向上)，从而模拟各固定相吸附剂床向下一个更低编号的柱子的相反移动。之前向着或者从柱子15引导的任何入口或者出口流向着或者从柱子1移动。换而言之，在时间t+dt处，将所述含水进料混合物进料至柱子11，将所述甲醇脱附剂进料至柱子2，将所述萃取液从柱子7取出，和将所述萃余液从柱子15取出。所述15根柱子的smb单元的总的周期(循环，cycle)时间为15xdt。
将步骤时间dt调节为10分钟(600秒)，使得在稳态下，萃取液的组成为1.7wt％ca、1.53wt％6-hca、1.7wt％aa、3.2wt％水、以及剩余物甲醇；萃余液的组成为0.02wt％ca、0.07wt％6-hca、8.85wt％aa、8.45wt％甲醇、以及剩余物水；回收到萃余液中的aa为所述含水进料混合物中的aa的95.2％；并且萃余液中的aa纯度为99.0wt％(基于仅酸)。
实施例4–c12二酸的smb分离
将包括10wt％十二烷二酸(ddda)、0.5wt％12-羟基癸酸(12-hdda)、和0.5wt％月桂酸(la)的含水进料混合物以29,167kg/h的流速进料至包括15根柱子并且在37℃下操作的smb单元。各柱子包含可得自orochemtechnologiesinc.,naperville,illinois,usa的250μm颗粒尺寸和
在时间t处，将所述含水进料混合物进料至柱子10，将所述甲醇脱附剂进料至柱子1，将所述萃取液从柱子6取出，和将所述萃余液从柱子14取出。周期性地，根据步骤时间dt，使入口和出口流各自位移至下一个更高编号的柱子(即，在液体流的方向上)，从而模拟各固定相吸附剂床向下一个更低编号的柱子的相反移动。之前向着或者从柱子15引导的任何入口或者出口流向着或者从柱子1移动。换而言之，在时间t+dt处，将所述含水进料混合物进料至柱子11，将所述甲醇脱附剂进料至柱子2，将所述萃取液从柱子7取出，和将所述萃余液从柱子15取出。所述15根柱子的smb单元的总的周期时间为15xdt。
调节步骤时间dt，使得在稳态下，萃取液的组成为1.5wt％la、1.3wt％12-hdda、1.4wt％ddda、0.3wt％水以及剩余物甲醇；萃余液的组成为0wt％la、0.04wt％12-hdda、8.85wt％ddda、8.28wt％甲醇、以及剩余物水；回收到萃余液中的ddda为所述含水进料混合物中的ddda的95.2％；并且萃余液中的ddda纯度为99.5wt％(基于仅酸)。
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