本发明涉及化学合成领域，具体涉及降脂药物-依替米贝及其中间体的还原制备工艺。
背景技术：
依替米贝(英文名：ezetimibe)，化学名为(3r,4s)-1-(4-氟苯基)-3-[(3s)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，也称为依折麦布，是由默克和先灵公司联合开发的新型胆固醇抑制剂，于2002年美国fda批准上市，商品名为zetia。
依替米贝的结构式如下：
在依替米贝的合成制备中，部分报道的合成路线涉及了依替米贝酮或其结构式上酚羟基用保护基团(即：对应以下反应式中的r基团)保护的衍生物i的还原方法，在手性助剂辅助下，通过羰基还原得到相应手性构型的羟基的化合物ii，反应式见以下：
上述反应式中，r基团可以为氢或羟基保护基团，例叔丁基二甲基硅基tbdms-，苄基bn-。
例如，专利wo2008106900报道，依替米贝可由依替米贝酮i-a，在催化量的手性助剂(r)-me-cbs作用下，用硼烷二甲硫醚直接还原得到依替米贝ii；但该文献报道的收率仅为57％，且并未报道非对映选择性。
专利cn104447473报道，依替米贝关键前手性酮中间体-依替米贝酮的羟基用苄基保护的衍生物i-b在催化量的(r)-me-cbs作用下，用硼烷二甲硫醚还原制得手性羟基化合物ii-b；文献报道的收率为约76％，但未报道非对映选择性。
专利wo2007072088报道了当r为叔丁基二甲基硅基(即化合物i-c)时，在催化量的(r)-me-cbs作用下，用硼烷二甲硫醚还原制得化合物ii-c。；该专利报道了非对映选择性de值>98％，然而未报道收率。
上述三个专利采用的还原剂都是硼烷二甲硫醚，该试剂具有极难闻的臭味，环境不友好；且高度易燃，工业化生产具有一定危险性。此外，三篇文献报道均未能同时研究或者说是均未同时兼顾到该还原反应的收率及非对映选择性de值。
文献有机化学，2003,23(12),1391-1395和chinesechemicalletters,2002,13(10),931-932中公开的nabh4-i2还原体系在手性助剂催化剂存在下不 对称还原羰基，依据催化剂的不同，收率和对映选择性ee值略有不同，但收率大致在85％，而对映选择性ee值最高只能达到93％，该选择性还是比较差。
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的依替米贝及其关键中间体i的还原制备工艺中，所用还原试剂-硼烷二甲硫醚味臭、环境不友好、高度易燃，从而不易工业化等缺陷。本发明拟提供一种改良的依替米贝及其中间体ii的还原制备工艺，该制备工艺反应条件温和，操作简便安全，环境友好，且对映选择性高，生产成本降低，易于实现工业化生产。
技术实现要素：
据此，本发明提供了一种如式ii所示的依替米贝及其中间体的还原制备工艺，其包含以下步骤：有机溶剂中，(r)-me-cbs催化下，化合物i在nabh4-i2还原体系中进行如下所示的不对称还原反应，即得到ii；
其中r为氢原子，苄基，叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。
所述的有机溶剂选用常规的醚类溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、叔丁醚等；最优选四氢呋喃。
实际反应中，所述的化合物i依照文献制备或选用市售产品，各试剂配比为：化合物i与手性催化剂(r)-me-cbs的投料摩尔比为1:(0.05～0.1)；化合物i与还原体系nabh4-i2的摩尔比为1:(1.1～2.2)。
还原体系nabh4-i2中nabh4和i2二者配比优选2:1。
所述的还原温度为-25～10℃；优选为-5～5℃；更优选-5～0℃。
所述的反应时间以常规检测手段(如tlc,hplc)检测化合物i的转化情况，以确认反应结束。一般而言，本发明工艺大致需要3～5小时。
本发明的积极效果在于：该制备方法中所用nabh4-i2还原体系较硼烷二甲硫醚环境更友好，操作更方便安全，且能降低生产成本，所得产物收率、手性纯度高，可顺利用于依替米贝的合成，更适合于工业化生产。
术语
本文中，ee值，或“e.e.％”，全称是enantiomericexcess值，用于描述化合物样品的对映体组成；它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
类似的，de值，或“d.e.％”，全称是diastereomericexcess值，用于描述化合物样品的非对映体组成；它表示一个非对映体对另一个非对映体的过量，通常用百分数表示。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
在下述制备本发明的实施例中，核磁共振由varianinova型核磁共振仪测定，tms为内标，化学位移单位为ppm；de值的测定方法为通过手性hplc，色谱柱为chiralpakad-h(4.6x250mm,3μm)；流动相为：60％正己烷(0.1％二乙胺),40％乙醇(0.1％二乙胺),；流速0.5ml/min；柱温30℃。
由于依替米贝有三个手性中心，现对本发明所指的非对映体过量(d.e.％)进行如下定义：
实施例1、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-a消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.6g白色固体的目标产物ii-a。(收率60％)。mp:163～165℃,
实施例2、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.1g,2.44mmol,1eq)悬浮于5mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.31g,1.22mmol,0.5eq)的thf(5ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-a消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.45g白色固体的目标产物ii-a。(收率45％)。mp:163～165℃,
实施例3、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，5～10℃反应。tlc检测化合物i-a消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.63g白色固体的目标产物ii-a。(收率63％)。mp:162～165℃,
实施例4、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-25～-20℃反应。tlc检测化合物i消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.52g白色固体的目标产物ii-a。(收率52％)。mp:163～165℃,
实施例5、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.12ml,0.05eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-25～-20℃反应。tlc检测化合物i消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余 物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.47g白色固体的目标产物ii-a。(收率47％)。mp:160～163℃,
实施例6、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10ml甲基叔丁醚中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的甲基叔丁醚(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-a消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入乙酸乙酯(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.54g白色固体的目标产物ii-a。(收率54％)。mp:160～162℃,
实施例7、化合物ii-a的制备
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.18g,4.88mmol,2eq)悬浮于10ml2-甲基四氢呋喃中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.62g,2.44mmol,1eq)的2-甲基四氢呋喃(10ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-a(1g,2.44mmol,1eq)的2-甲基四氢呋喃(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-a消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入乙酸乙酯(30ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用异丙醇：去离子水(4.5ml:3ml)结晶，得约0.54g白色固体的目标产物ii-a。(收率54％)。mp:160～162℃,
实施例8、化合物ii-b的制备(其中r是叔丁基二甲基硅基)
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.1g，2.44mmol，1eq)悬浮于5mlthf 中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.31g,1.22mmol,0.5eq)的thf(5ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-b(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-b消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(15ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析得约0.8g白色固体的目标产物ii-b。(收率80％)。d.e.％＝99.90％。
实施例9、化合物ii-c的制备(其中r是苄基)
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.1g,2.44mmol,1eq)悬浮于5mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.31g,1.22mmol,0.5eq)的thf(5ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-c(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-c消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(15ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析得约0.82g白色固体的目标产物ii-c。(收率82％)。d.e.％＝99.17％。
实施例10、化合物ii-d的制备(其中r是三甲基硅基)
50ml三口瓶，低温温度计，nabh4(0.1g,2.44mmol,1eq)悬浮于5mlthf中，降温至-5℃。该温度下滴加i2(0.31g,1.22mmol,0.5eq)的thf(5ml)溶液。加毕，搅拌30min至澄清，接着加入(r)-me-cbs的甲苯溶液(0.25ml,0.1eq),搅拌15min。然后开始滴加化合物i-d(1g,2.44mmol,1eq)的thf(10ml)溶液，加完，-5～0℃反应。tlc检测化合物i-d消耗完全，加入5ml甲醇淬灭，搅拌15min。浓缩反应液，剩余物中加入二氯甲烷(15ml)，2nhcl(10ml)，搅拌分层，有机层水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析得约0.79g白色固体的目标产物ii-d。(收率79％)。d.e.％＝99.10％。