本发明涉及一种化学药物的新型合成工艺，特别涉及化合物帕立骨化醇合成工艺。
技术背景
化合物帕立骨化醇，英文名为paricalcitol，cas：131918-61-1，结构式为：
帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素d类似物，对骨化醇侧链的两个基团进行了修饰，使其能够选择性激活维生素d受体(vdr)。帕立骨化醇选择性上调甲状腺内的钙敏感性受体(casr)。因此，帕立骨化醇能够通过抑制甲状腺增殖，减少pth合成以及分泌而降低pth水平，从而恢复钙磷稳态。可预防或治疗与慢性肾脏病有关的代谢性骨病。在研究的成人患者中未观察到与年龄或者性别相关的药代动力学差异，也未发现种族间的药代动力学差异。未结合的帕立骨化醇的浓度在肝功能轻度或中度不全的患者体内与健康受试者水平相似。因此在这些患者人群中也无须进行剂量调整。尚无在重度肝功能不全患者中的应用经验。
技术实现要素：
本发明公开了一种帕立骨化醇的合成工艺，以诺龙为起始原料，经过氧化、维悌希反应、羟基保护、上溴、重排、脱溴化氢、加成、氧化、还原、羟基脱保护、开环得到帕立骨化醇，合成工艺步骤如下:
(1)以诺龙为起始原料，通过氧化反应得到2，
(2)把2与(3s,6r,e)-6-(二苯基膦)-2,3-二甲基庚-4-烯-2-醇反应，得到3，
(3)把3与tbscl反应，对羟基进行保护，得到4，
(4)把5与上溴试剂反应，得到5，
(5)把5与醇进行反应，得到6，
(6)把6与无机碱反应，得到7，
(7)把7与水反应，得到8
(8)把8与nbs在一定条件下反应，得到
(9)把9与还原剂反应，得到10，
(10)把10与脱保护试剂反应，得到11，
(11)把11在紫外光照下进行开环反应，得到12，即帕立骨化醇，
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的氧化反应所用的氧化剂选自氯铬酸吡啶盐；所述的合成化合物3所用的碱选自氨基钠；所述的合成化合物4所用的羟基保护试剂选自tbsc；所述的合成化合物5所用的上溴试剂选自nbs；所述的合成化合物6所用的醇选自甲醇；所述的合成化合物7所用的无机碱选自氢氧化钠；所述的合成化合物10所用的还原剂选自硼氢化钠；所述的合成化合物11所用的脱保护试剂四丁基氟化铵；所述的合成化合物12所用的紫外光波长选自220nm。
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的氧化反应所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的合成化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的合成化合物5所用的溶剂选自甲醇；所述的合成化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的合成化合物7所用的溶剂选自甲苯；所述的合成化合物8所用的溶剂选自甲醇；所述的合成化合物9所用的溶剂选自氯仿；所述的合成化合物10所用的溶剂选自乙醇；所述的 合成化合物11所用的溶剂四氢呋喃；所述的合成化合物12所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的氧化反应所用的反应温度是室温；所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃；所述的合成化合物4所用的反应温度是0℃；所述的合成化合物5所用的反应温度是室温；所述的合成化合物6所用的反应温度是室温；所述的合成化合物7所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的合成化合物8所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的合成化合物9所用的反应温度0℃；所述的合成化合物10所用的反应温度是0℃；所述的合成化合物11所用的反应温度是室温；所述的合成化合物12所用的反应温度是50℃。
本发明涉及一种帕立骨化醇的合成方法，该合成方法具有原料廉价易得、工艺步骤简短、易工业化规模生产。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)化合物2的合成
把60g的诺龙、45g的氯铬酸吡啶盐加入到400ml二氯甲烷中，室温搅拌，过滤，母液减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物49g。
(2)化合物3的合成
把49g的化合物2、21g(3s,6r,e)-6-(二苯基膦)-2,3-二甲基庚-4-烯-2-醇、加入到350ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢加入14g氨基钠，搅拌5小时，自然升至室温，加入饱和氯化铵，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物52g。
(3)化合物4的合成
把52g的化合物3加入到300ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢加入35gtbscl，搅拌 3小时，加入冰水，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物61g。
(4)化合物5的合成
把52g的化合物4加入到450ml甲醇中，滴入28ml溴素，室温搅拌8小时，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物46g。
(5)化合物6的合成
把46g的化合物5加入到420ml二氯甲烷中，室温搅拌8小时，再加入水，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物35g。
(6)化合物7的合成
把35g的化合物6加入到420ml甲苯中，再加入24g氢氧化钠，加热回流搅拌24小时，再加入水，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物27g。
(7)化合物8的合成
把27g的化合物7加入到310ml甲醇中，再加入100ml水，加热回流搅拌15小时，再加入乙酸乙酯，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物19g。
(8)化合物9的合成
把19g的化合物8加入到280ml氯仿中，冷却至0℃，加入14gnbs，搅拌24小时，再加入水，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物15g。
(9)化合物10的合成
把15g的化合物9加入到150ml乙醇中，冷却至0℃，再加入9g硼氢化钠，搅拌8小时，再加入水，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物12g
(10)化合物11的合成
把12g的化合物10加入到100ml四氢呋喃中，再加入20g四丁基氟化铵，搅拌小时4，再加入水和乙酸乙酯，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物7g
(11)化合物12的合成
把7g的化合物11加入到90ml四氢呋喃中，加热至50℃，用220nm紫外光源照射，搅拌6小时，再加入水和乙酸乙酯，萃取，收集有机相，浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物3.5g。