本发明涉及药物化学领域，具体涉及继发性甲状旁腺功能亢进的治疗药物马沙骨化醇的纯化方法。
背景技术：
：马沙骨化醇(maxacalcitol)，化学名(1r,3s,z)-5-((e)-2-((1s,7as)-1-((s)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methylhexahydro-1h-inden-4(2h)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol，美国化学文摘登记号cas：103909-75-7，结构如i所示。马沙骨化醇是一种新型的维生素d激动剂，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进引起的维生素d代谢异常症状，本品为日本中外制药公司开发的新型第三代活性维生素d类药物。其注射液于2000年上市，商品名为oxarol，用于治疗肾透析(肾衰)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(shpt)，日本上市以后，在临床应用过程中，显示了良好的治疗效果，并且不良反应如高血钙等反应不明显，患者耐受性高，适合临床推广。此外本品作用于成骨细胞样细胞，可促进骨钙素基因的表达。根据国际专利wo90/09991中的马沙骨化醇的制备方法，其主要中间体iii的合成方法如下：中间体iii在制备过程中易产生手性异构体杂质iv，结构如下：这导致最终产品马沙骨化醇含有手性异构体杂质，结构式如下：有鉴于现有技术存在的缺陷，找到一种马沙骨化醇的杂质纯化方法，具有重要意义。技术实现要素：本发明提供了一种马沙骨化醇的结晶纯化方法，其能够有效除去阿法替尼的手性异构体杂质，获得的产物纯度高，其使用单一溶剂结晶，操作简便，适于工业化生产。发明人通过研究，开发了一种适于工业化生产的马沙骨化醇的结晶方法。所述马沙骨化醇的结晶方法包括：马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯混合，搅拌，加热至温度t1，得到澄清溶液，然后将所得澄清溶液降温至温度t2，搅拌析晶一段时间，然后减压抽滤，得到产物 马沙骨化醇。所述马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯的质量比为1:2-1:30。在一些实施方式中，马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯的质量比为1:4-1:15。在一些实施方式中，马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯的质量比为1:4-1:12。所述温度t1为60℃-100℃。在一些实施方式中，所述温度t1为60℃-90℃。在一些实施方式中，所述温度t1为50℃-80℃。在一些实施方式中，所述温度t1为60℃-70℃。所述温度t2为-10℃-30℃。在一些实施方式中，所述温度t2为-10℃-25℃。在一些实施方式中，所述温度t2为-10℃-20℃。在一些实施方式中，所述温度t2为-5℃-25℃。在一些实施方式中，所述温度t2为0℃-25℃。在一些实施方式中，所述温度t2为5℃-20℃。在一些实施方式中，所述温度t2为10℃-25℃。在一些实施方式中，所述温度t2为10℃-20℃。所述澄清溶液降温至温度t2的时间为1小时-6小时。在一些实施方式中，所述澄清溶液降温至温度t2的时间为1小时-4小时。所述析晶的时间为2小时-8小时。在一些实施方式中，所述析晶的时间为2小时-6小时。在一些实施方式中，所述析晶的时间为2小时-5小时。在一些实施方式中，所述析晶的时间为3小时-4小时。所述固液分离，可使用的方法包括过滤，离心，压滤等可将固体和液体分离的方法。所分离出的固体可被异丁酸乙酯等溶剂洗涤。洗涤所用的异丁酸乙酯的与马沙骨化醇粗品的质量比为1:1-5:1。在一些实施方式中，洗涤所用的异丁酸乙酯与马沙骨化醇粗品的质量比为1:1-4:1。在一些实施方式中，洗涤所用的异丁酸乙酯与马沙骨化醇粗品的质量比为1:1-3:1。所得固体干燥后得到产物，可使用的干燥方法有鼓风干燥，减压蒸馏，真空干燥等方法；所得固体可在40℃-80℃真空干燥至干后得到产物。在一些实施方式中，所得固体在50℃-70℃真空干燥至干，得到产物。在一些实施方式中，一种阿法替尼的结晶方法包括：马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯混合，搅拌，且马沙骨化醇粗品与异丁酸乙酯的质量比为1:4-1:15；搅拌，加热至70-90℃，得到澄清溶液；然后将所得澄清溶液在1小时-5小时内降温至-5℃-30℃，搅拌析晶2小时-6小时；然后减压抽滤，得到的固体用异丁酸乙酯洗涤，洗涤所用的异丁酸乙酯与马沙骨化醇粗品的质量比为2:1-5:1；干燥，得到产物马沙骨化醇。根据本发明所述的方法，所得马沙骨化醇的纯度高，手性异构体杂质的量低于0.1％， 且操作简单，收率高，有利于工业化生产。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。本发明中，g表示克，ml表示毫升，min表示分钟，mmol表示毫摩尔。实施例1取1.0g马沙骨化醇粗品加入到4ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至70℃，固体溶解后所得澄清溶液在1小时-2小时内降温至20℃-25℃，在20℃-25℃搅拌5小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.96g，纯度99.85％，异构体杂质v纯度0.02％。实施例2取1.0g马沙骨化醇粗品加入到5ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至70℃，固体溶解后所得澄清溶液在2小时-3小时内降温至20℃-25℃，在20℃-25℃搅拌5小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.95g，纯度99.86％，异构体杂质v纯度0.02％。实施例3取1.0g马沙骨化醇粗品加入到4ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至80℃，固体溶解后所得澄清溶液在2小时-3小时内降温至10℃-20℃，在10℃-20℃搅拌5小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.95g，纯度99.85％，异构体杂质v纯度0.03％。实施例4取1.0g马沙骨化醇粗品加入到6ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至80℃，固体溶解后所得澄清溶液在2小时-3小时内降温至20℃-25℃，在20℃-25℃搅拌5小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.96g，纯度99.81％，异构体杂质v纯度0.03％。实施例5取1.0g马沙骨化醇粗品加入到10ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至80℃，固体溶解后所得澄清溶液在2小时-5小时内降温至20℃-25℃，在20℃-25℃搅拌5小时后过滤，所 得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.95g，纯度99.85％，异构体杂质v纯度0.02％。实施例6取1.0g马沙骨化醇粗品加入到12ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至70℃，固体溶解后所得澄清溶液在1小时-2小时内降温至20℃-25℃，在20℃-25℃搅拌5小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次2ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.94g，纯度99.83％，异构体杂质v纯度0.04％。实施例7取1.0g马沙骨化醇粗品加入到15ml异丁酸乙酯中，搅拌，加热至90℃，固体溶解后所得澄清溶液在2小时-4小时内降温至5℃-10℃，在5℃-10℃搅拌4小时后过滤，所得固体用异丁酸乙酯洗涤3次，每次4ml。所得固体在50℃真空干燥至干，得到马沙骨化醇0.89g，纯度99.87％，异构体杂质v纯度0.01％。实施例11纯度检测方法：仪器和条件：高效液相色谱仪；色谱柱：watersxbridgeshieldrp182.5um，4.6*75mm；检测波长：256nm；进样量：5μl；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；运行时间：18min；流动相a相：10mmol/l磷酸氢二钾，流动相b相：乙腈；按照下表采用梯度洗脱：时间(min)a相(％)b相(％)065％35％165％35％560％40％1025％75％1525％75％2065％35％2565％35％马沙骨化醇的出峰时间为：8.5min左右，其顺式异构体杂质出峰时间为9.2min左右，各物质纯度按照面积归一法计算。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本 领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。当前第1页12