本发明属生物医药领域，具体涉及一类艾塞那肽(Exendin-4)类似物以及医药应用。技术背景糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于体内胰岛素分泌不足或合成受阻导致内分泌代谢紊乱而引起血糖升高的一种复杂的代谢性疾病，主要分为1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)、2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)以及其他类型的糖尿病。据统计，2型糖尿病所占比例较大，约占糖尿病患者总数的90％以上，其发病期多在35-40岁以后，发病后期会出现较严重的并发症。目前，糖尿病的治疗主要集中在以降低血糖浓度，减少并发症的发生等为目的，治疗方法主要是药物治疗。治疗2型糖尿病的药物主要有磺酰脲类、双胍类、α葡萄糖激酶抑制剂、抗IL-1β抗体和肠促胰岛素类药物，其中肠促胰岛素类药物具有多方面降糖功能而作为新型糖尿病治疗药物备受关注，根据作用机制可分为二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体激动剂两类。研究表明，这两类药物除具有降血糖、极少导致低血糖、安全性和耐受性较好等优点外，还对消化、中枢神经、心血管等多系统发挥保护作用。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)由小肠Langerhans细胞合成分泌，与GLP-1受体结合后能够随着血糖的升高而促进胰岛素的生物合成，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的分泌，增强组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖浓度，对糖尿病具有良好的治疗效果。但GLP-1分泌入血后极易被二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase4，DPP-4)降解，半衰期只有1-2min。DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，可特异性切割GLP-1N端二肽使其失活。艾塞那肽(Exendin-4)是从北美洲西北部钝尾毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离得到的一种GLP-1受体激动剂，由39个氨基酸组成(氨基酸序列如SEQ.IDNO:1所示)，与GLP-1氨基酸序列具有约53％的同源性，其N端同源性达到80％。研究发现艾塞那肽与GLP-1相似也能结合和激活胰岛β细胞上的GLP-1受体，并刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。艾塞那肽已于2005年4月由美国Amylin与EliLilly公司开发上市，并于2009年8月在中国上市，临床上与磺酰脲类药物、二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用，控制2型糖尿病患者血糖浓度，目前已成为治疗2型糖尿病的一线治疗药物。艾塞那肽在体内具有良好的安全性和耐受性，极少导致低血糖现象。此外，由于艾塞那肽对二肽基肽酶IV不敏感，与GLP-1相比，其体内半衰期显著增长，达到3.3～4小时(DrugsToday(Barc)41(2005)563-578.；AmJHealthSystPharm62(2005)173-181.)。艾塞那肽是一种异源的GLP-1受体激动剂，其结构以及与GLP-1受体间的相互作用关系已研究得比较清楚(BrJPharmacol166(2012)27-41)。因此，基于艾塞那肽与GLP-1受体之间的相互作用关系，就有可能设计并获得药理活性更优的GPL-1受体激动剂药物。技术实现要素：本发明基于艾塞那肽与胰岛β细胞GLP-1受体之间的结构关系，依据计算机辅助药物设计原理，通过对艾塞那肽的关键位点进行突变，获得了与GLP-1受体结合力更强且刺激胰岛素分泌活性更高的艾塞那肽类似物。本发明具体技术方案如下：一类艾塞那肽类似物，在野生型艾塞那肽(Exendin-4，EX-WT)氨基酸序列的第16、21、29位中的一个或多个位点的氨基酸发生突变，其中，艾塞那肽第16位的Glu突变为Trp、Leu、Ile或Val；艾塞那肽第21位的Leu突变为Arg、Lys或His；艾塞那肽第29位Gly突变为Trp、Leu、Ile或Phe。艾塞那肽(Exendin-4)是从北美洲西北部钝尾毒蜥(Helodermasuspectum)唾液中分离得到的一种GLP-1受体激动剂，由39个氨基酸组成，氨基酸序列如下所示。His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ.IDNO:1)。进一步地，优选艾塞那肽类似物的氨基酸序列如SEQ.IDNO:2-15所示。其中，艾塞那肽第16位Glu突变为Trp，Ile，Leu或Val的艾塞那肽类似物，其氨基酸序列如SEQ.IDNO:2，SEQ.IDNO:3，SEQ.IDNO:4,SEQ.IDNO:5所示；艾塞那肽第21位Leu突变为Arg，Lys或His的艾塞那肽类似物其氨基酸序列如SEQ.IDNO:6，SEQ.IDNO:7，SEQ.IDNO:8所示；艾塞那肽第29位Gly突变为Trp，Ile，Leu或Phe的艾塞那肽类似物其氨基酸序列如SEQ.IDNO:9，SEQ.IDNO:10，SEQ.IDNO:11，SEQ.IDNO:12所示；艾塞那肽第16位Glu突变为Trp并且第21位Leu突变成Arg或Lys，两种双突变体为EX-E16WL21K(SEQ.IDNO:13)与EX-E16WL21R(SEQ.IDNO:14)艾塞那肽第16位Glu突变为Trp，并且第29位Gly突变成Trp，得到双突变体EX-E16WG29W(SEQ.IDNO:15)。野生型艾塞那肽C末端是酰胺化的，本发明所述的艾塞那肽类似物氨基酸C末端可以是酰胺化的或非酰胺化的。本发明的另一目的在于提供本发明所述艾塞那肽类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症和/或相关病症药物中的应用。上述应用，所述的药物含有本发明所述艾塞那肽类似物以及药学上可以接受的载体。本发明所述艾塞那肽类似物可以以单一药物的形式给药或可以与其它药物联合给药。本发明的艾塞那肽类似物可以成盐，包括与各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱、盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺成盐。本发明的艾塞那肽类似物可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的艾塞那肽类似物或其可药用盐及药学上可以接受的载体。“药学上可以接受的载体”不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。“药学上可以接受的载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛脂、环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其药用盐或前药的药物传递。其它可药用辅料如填充剂(如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP)、润滑剂(如硬脂酸镁)、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。上述本发明的艾塞那肽类似物或其可药用盐以及药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。本发明的艾塞那肽类似物或其可药用盐以及药物组合物可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。药效学实验结果证明，本发明公开的艾塞那肽类似物体外刺激大鼠胰岛细胞瘤细胞INS-1分泌胰岛素的活性明显高于野生型艾塞那肽，且糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db(即BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠)体内降糖活性也显著优于野生型艾塞那肽。因此，所述类似物可用于更好地预防、治疗或减轻糖尿病和肥胖症以及通过降低血糖、抑制胃肠运动、胃排空而受益的其它疾病。使用MOE软件(MolecularOperatingEnvironment,ChemicalComputingGroup,Montreal,Canada)分析本发明艾塞那肽类似物与野生型艾塞那肽之间的差异，结果表明与野生型相比，艾塞那肽类似物与受体之间的相互作用数目增多，16和19位的突变位点处艾塞那肽与受体形成了新的疏水作用，从而提高了与受体之间的结合能，提高了活性。艾塞那肽21位点突变后与Glu17之间形成了新的链内离子键，从而提高了艾塞那肽的α螺旋稳定性，进而提高了活性。附图说明图1：艾塞那肽及其类似物对大鼠胰岛瘤INS-1细胞分泌胰岛素活性(GSIS/BIS值)的影响(n＝3,means±SEM)。#、##及####表示与正常对照组比较，p<0.05、p<0.01及p<0.0001；*、***及****表示与EX-WT组比较p<0.05,p<0.001andp<0.0001。实验重复3次。图2：艾塞那肽及其类似物按10nmol/kg剂量腹腔给药后对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠血糖水平的影响(n＝10,Means±SEM)。####表示与正常组比较p<0.0001；***和****表示与模型组比较p<0.001及p<0.0001。图3：艾塞那肽及其类似物按10nmol/kg剂量腹腔给药后对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠血糖水平的影响(n＝10,AUC0-24h)。####表示与正常组比较p<0.0001；***和****表示与模型组比较p<0.001及p<0.0001；Δ和ΔΔ表示与EX-WT组比较p<0.05及p<0.01；ns表示与EX-WT组比较p>0.05。图4：艾塞那肽及其类似物对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠腹腔糖耐量IPGTT的影响(n＝10,means±SEM)。图5：艾塞那肽及其类似物对糖尿病小鼠腹腔糖耐量IPGTT的影响(n＝10,AUC0-180min)。####表示与正常组比较p<0.0001；****表示与模型组比较p<0.0001。图6：野生型艾塞那肽EX-WT的第16位氨基酸Glu与受体相互作用示意图。图7：野生型艾塞那肽EX-WT的第29位Gly与受体相互作用的示意图。图8：突变体EX-E16W中Trp16与受体中Val30、Trp91形成两个新疏水相互作用，且与受体中Glu128形成一个新的氢键。图9：突变体EX-G29W中Trp29与受体中的Leu118形成新的疏水相互作用。图10：野生型艾塞那肽EX-WT中的第21位Leu与其第17位Glu未形成相互作用。图11：突变体EX-L21K中Lys21与其第17位Glu之间形成了新的链内离子键。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本发明，但这并不意味着限制本发明的范围。实施例1艾塞那肽类似物的设计设计1：以艾塞那肽类似物与GLP-1受体结合能为考察指标，以艾塞那肽与GLP-1受体结合的晶体结构(PDBID：3C5T)(JBiolChem.283(2008)11340–11347)为对象，用FoldX软件(JMolBiol.320(2002)369–387；ProcNatlAcadSciUSA.102(2005)10147–10152)进行设计，得到若干结合能提高的备选突变体，包括EX-E16W(SEQIDNo:2)、EX-R20M(SEQIDNo:16)、EX-K27M(SEQIDNo:17)以及EX-G29W(SEQIDNo:9)。设计2：由于艾塞那肽分子中部的α-螺旋区域的稳定性与其活性有一定正相关性(Biochemistry.46(2007)5830–5840)。以向艾塞那肽α-螺旋中引入更多的链内离子键来提高其活性作为设计思路。经过对艾塞那肽三维空间结构的分析，发明人发现Leu21与17位的谷氨酸分布于α螺旋的两个邻近的螺旋环，基于此，设计将Leu21突变为赖氨基酸，以期与Glu17形成新的链内离子键，得到活性更高的艾塞那肽类似物：EX-L21K(SEQIDNo:7)。设计3：将设计1和2的单突变方式进行组合，设计双突变体EX-E16WR20M(SEQIDNo:18)、EX-E16WL21K(SEQIDNo:13)、EX-E16WK27M(SEQIDNo:19)以及EX-E16WG29W(SEQIDNo:15)。委托南京金丝瑞生物科技有限公司全合成上述1、2、3方法设计得到的艾塞那肽类似物。实施例2艾塞那肽类似物的体外刺激大鼠胰岛细胞瘤细胞INS-1分泌胰岛素活性筛选大鼠胰岛细胞瘤细胞INS-1采用RPMI-1640培养基培养至汇合度80％左右，弃原液，PBS缓冲液洗两次，0.05％胰蛋白酶37℃消化2min，用含10％FBS的RPMI-1640终止消化，800rpm离心5min收集细胞，用细胞培养液重悬后以5×105个/孔接种至12孔细胞培养板，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h，弃原液，PBS洗涤一次进行实验。实验分组：1、基础胰岛素分泌组(含0、30、60nM)艾塞那肽及本发明实施例1设计的类似药物的无血清培养基处理24小时，每个药物浓度设3个复孔)；2、葡糖糖刺激胰岛素分泌组(含0、30、60nM艾塞那肽或其类似药物的无血清培养基处理24小时，每个药物浓度设3个复孔)。各组细胞首先用含有或不含药物的培养基处理24h后，细胞每孔加入200μl含3mM葡萄糖的KRBH缓冲液平衡1h。弃原液后，基础胰岛素分泌组每孔加200μl含3mM葡萄糖的KRBH缓冲液；葡糖糖刺激胰岛素分泌组每孔加200μl含20mM葡萄糖的KRBH缓冲液。37℃作用2h后，收集上清，用大鼠超敏胰岛素ELISA检测试剂盒(Mercodia，货号10-1251-01)检测胰岛素分泌量。同时，每孔分别加入200μl细胞裂解液，冰上裂解30min，提取总蛋白，BCA法测定每孔细胞总蛋白含量。按照下列公式分别计算基础胰岛素分泌组BIS值和葡萄糖刺激胰岛素分泌组GSIS值。筛选结果显示，在实施例1设计的众多艾塞那肽类似物中EX-E16W(SEQIDNo:2)、EX-L21K(SEQIDNo:7)、EX-G29W(SEQIDNo:9)和EX-E16WG29W(SEQIDNo:15)，具有更强的活性。如图1所示，在不同药物浓度干预下，野生型艾塞那肽及其类似物刺激大鼠胰岛细胞瘤细胞INS-1分泌胰岛素的生物活性(GSIS/BIS值)呈剂量依赖性增加。与正常对照组比较，EX-E16W低浓度可显著促进INS-1细胞分泌胰岛素(p<0.01)，而高浓度作用更显著(p<0.0001)；与正常对照组比较，EX-L21K和EX-E16WG29W低浓度即有极显著促进作用(p<0.0001)；与正常对照组比较，野生型艾塞那肽EX-WT和EX-G29W高浓度时，可显著促进胰岛素分泌(p<0.05和p<0.01)。与其野生型艾塞那肽EX-WT比较，EX-E16W、EX-L21K和EX-E16WG29W低浓度即有明显优势(p<0.05，p<0.0001和p<0.0001)。由此可见，艾塞那肽及其类似物均可呈剂量依赖性促进INS-1细胞分泌胰岛素，且艾塞那肽类似物EX-E16W、EX-L21K和EX-E16WG29W活性更强，促进胰岛素分泌作用明显优于野生型艾塞那肽。实施例3II型糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db体内降糖试验六周龄II型糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db(即BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠)雄性50只及对照鼠C57BLKS/JNju10只购自南京大学—南京生物医药研究院(合格证号：201600019，许可证号：SCXK(苏)2015-0001)。小鼠饲养于SPF级动物房，室温25℃，湿度40-60％，明暗各12h，适应性饲养一周后进行实验。血糖浓度采用RochePerforma血糖仪及血糖试纸进行检测。实验分组及给药方式见表1。表1实验动物分组及给药情况组别小鼠n药物给药剂量给药体积给药方式1C57BLKS/JNju10NS生理盐水0.01ml/gip.2BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju10NS生理盐水0.01ml/gip.3BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju10EX-WT10nmol/kg0.01ml/gip.4BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju10EX-E16W10nmol/kg0.01ml/gip.5BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju10EX-L21K10nmol/kg0.01ml/gip.5-->6BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju10EX-G29W10nmol/kg0.01ml/gip.1.急性降糖试验给药前检测各组小鼠血糖水平(见表2、图2)。结果显示，给药前(0小时)，模型组、EX-WT、EX-E16W、EX-G29W、EX-L21K组血糖浓度分别为22.64±1.60、23.10±1.44、22.64±1.48、22.51±1.45、22.28±1.51mM，与正常对照组比较，差异极显著(p<0.0001)，而模型组与各给药组之间无差异，说明C57BL/KsJ-db/db(即BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju)小鼠II型糖尿病模型已建成，且药物组与模型组间无差异，可以进行后续药效实验。按10nmol/kg剂量腹腔给药后，连续监测给药1、2、4、8、12、24h后的血糖水平(表2、图2)。结果显示，给药1h后，EX-WT、EX-E16W、EX-G29W、EX-L21K组血糖即降至9.36±1.02、7.48±0.67、5.70±0.34、7.66±0.84mM，与模型组比较差异显著(p<0.0001)。给药8h后，各给药组仍然保持很低的血糖水平(p<0.0001vs模型组)。给药24h后，EX-WT组血糖已回升至21.33±1.51mM，而EX-E16W、EX-L21K组血糖仍维持在15.09±1.69和14.27±1.26mM，与模型组相比血糖浓度差异显著(p<0.001和p<0.0001)，说明其降糖效果优于EX-WT。表2艾塞那肽及其类似物腹腔给药后对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠血糖水平的影响(n＝10,Means±SEM)注：####表示与正常组比较p<0.0001；***和****表示与模型组比较p<0.001及p<0.0001。进一步应用分析曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)的方法评价艾塞那肽及其突变体的降糖作用，结果如表3、图3所示。与正常对照组比较，模型组AUC0-24h显著增大(p<0.0001)。按10nmol/kg剂量腹腔注射给药后，EX-WT、EX-E16W、EX-G29W、EX-L21K组AUC0-24h分别降至24273±1822mM·min(p<0.001vsmodelgroup)、18653±1622mM·min(p<0.0001vsmodelgroup)、21365±1047mM·min(p<0.001vsmodelgroup)、16958±877mM·min(p<0.001vsmodelgroup)。与野生型艾塞那肽EX-WT比较，突变体EX-E16W(p<0.05)和EX-L21K(p<0.01)两组的AUC0-24h减小更显著。由此说明，EX-WT、EX-E16W、EX-G29W和EX-L21K四个药物均有降糖作用，尤其是EX-E16W和EX-L21K降糖活性更为显著。表3艾塞那肽及其类似物腹腔注射给药后对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠血糖水平的影响(n＝10,AUC0-24h)组别AUC0-24h(mM·min)CON11370±226.8MOD32339±1512####EX-WT24273±1822***EX-E16W18653±1622****Δ6-->EX-G29W21365±1047****EX-L21K16958±877****ΔΔ注：####p<0.0001vs.controlgroup；***p<0.001and****p<0.0001vsmodelgroup；Δp<0.05,ΔΔp<0.01andnsp>0.05vsEX-WTgroup。2.腹腔注射葡萄糖耐量实验(IPGTT)小鼠过夜禁食12h后，腹腔注射生理盐水或按10nmol/kg剂量给药。给药2h后，每只小鼠腹腔注射1.5g/kg葡萄糖，于0、15、30、45、60、90、120、180min尾静脉取血测定血糖水平，实验期间动物正常饮食供水。表4艾塞那肽及其类似物对BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju小鼠腹腔糖耐量IPGTT的影响(n＝10,means±SEM)结果表明，腹腔注射1.5g/kg葡萄糖15min后，模型组小鼠血糖由14.46±0.90升至25.43±2.12mM，并一直维持较高水平，直至给糖180min后才降至给糖前水平。而EX-WT、EX-E16W、EX-G29W和EX-L21K4各给药物组小鼠腹腔注射葡萄糖15min后，血糖仅分别由7.64±0.44、7.65±0.79、6.16±0.44、7.02±0.67mM升至13.03±1.47、12.84±1.33、11.64±0.89、14.87±1.36mM，且一直维持较低水平，直至给糖180min后尚未升至给糖前水平(表4和图4)。进一步采用分析曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)的方法进行分析，结果显示，与正常对照组比较，模型组AUC0-180min显著增大(p<0.0001)。药物组给予EX-WT、EX-E16W、EX-G29W和EX-L21K作用120min后，再腹腔注射1.5g/kg葡萄糖，其AUC0-180min分别降至1365±146.0、1599±184.0、1144±105.9、1667±147.4mM·min。由此可见，艾塞那肽及其类似物均可显著增强糖尿病小鼠对于葡萄糖的耐受性(表5，图5)。表5艾塞那肽及其类似物对艾塞那肽及其突变体对糖尿病小鼠腹腔糖耐量IPGTT的影响(n＝10,AUC0-180min)组别AUC0-180(mM·min)CON1479±83.85MOD4017±247.5####EX-WT1365±146.0****EX-E16W1599±184.0****EX-G29W1144±105.9****7-->EX-L21K1667±147.4****注：####表示与正常组比较p<0.0001；****表示与模型组比较p<0.0001。实施例4使用MOE软件(MolecularOperatingEnvironment,ChemicalComputingGroup,Montreal,Canada)分析突变体EX-E16W、EX-G29W及野生型艾塞那肽EX-WT与GLP-1受体相互作用之间的差异。结果表明，与野生型相比，突变体EX-E16W和EX-G29W与受体之间的相互作用数目增多，即在突变位点处与受体之间形成了新的相互作用。图6为野生型艾塞那肽EX-WT的第16位Glu与受体相互作用的示意图。图7为野生型艾塞那肽EX-WT的第29位Gly与受体相互作用的示意图。图6和图7显示野生型艾塞那肽EX-WT的第16位Glu及第29位Gly与GLP-1受体之间均没有相互作用。然而，在突变体EX-E16W中，突变后的Trp16与受体中Val30、Trp91形成两个新的疏水相互作用，且与受体中Glu128形成一个新的氢键(如图8所示)。突变体EX-G29W中，突变后的Trp29与受体中的Leu118形成了新的疏水相互作用(如图9所示)。在突变体EX-E16W以及突变体EX-G29W中，突变位点处新形成的相互作用以疏水作用为主，因此如果以其它疏水性氨基酸替换第16、29两个位点原有的氨基酸，理论上也应该能与受体之间形成新的疏水相互作用，从而提高其与受体之间的结合能，并得到与突变体EX-E16W、EX-G29W类似的活性增强的效果。考虑到氨基酸侧链长度的影响，在第16位，以Ile、Leu或Val替换突变体中的Trp可以产生类似的活性增强的效果；而在第29位，以Ile、Leu、或Phe替换突变体的Trp也可以产生相似的效果。使用MOE软件分析显示，野生型艾塞那肽中的第21位Leu与其第17位Glu未形成相互作用(图10)，而突变体EX-L21K中，突变后的Lys21与其Glu17之间新形成了链内离子键(图11)。本实验结果印证了实施例1设计2的技术构想。由于Arg、His与Lys同为碱性氨基酸(带正电荷)，理论上都可以与第17位的酸性氨基酸Glu(带负电荷)形成离子键，因此以Arg、His替换突变体EX-L21K中第21位的Lys，同样可以与第17位的Glu形成新的链内离子键，从而提高艾塞那肽的α螺旋稳定性，得到与突变体EX-L21K类似的活性增强的效果。当前第1页1 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