一种十肽微球的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种十肽微球的制备方法，其包括：对原料醋酸曲普瑞林进行预处理；将处理后的醋酸曲普瑞林投入水中溶解作为内水相溶液，将乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作为油相溶液；采用复乳法得到固化好的微球，通过塔层筛分洗涤收集十肽微球半成品后加入甘露醇，将半成品混悬在配制好的羧甲基纤维素钠溶液与聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯混合液中，对十肽微球进行冻干得到冻干产品。通过添加塔层筛分的湿法筛分的方法得到的微球，突释更小，释放更为平稳，采用了非熔融挤出、非喷雾干燥的制备方法，避免了杂质的产生，减少了损耗，提高了产品的稳定性，适应于产业化生产。
【专利说明】一种十肽微球的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药制剂技术，尤其是一种十肽微球的制备方法。
【背景技术】
[0002] 微球制剂产品中，首次上市的缓释多肽微球剂是LHRH类似物之一的曲谱瑞 林-PLGA微球，药物可以缓释达一个月。现在已上市的LHRH缓释制剂品种还有很多：缓释 一个月、三个月、六个月的亮丙瑞林微球，不同酸根的注射用双羟萘酸曲普瑞林微球，活性 成分为化学小分子的注射用利培酮微球，以及注射用艾塞那肽微球等等。
[0003] 曲普瑞林是GnRH的类似物。在临床上，曲普瑞林的用途非常广泛，该药作为治疗 子宫内膜异位症、不孕症、子宫肌瘤、性早熟和前列腺癌等的药物。
[0004] 有非常多的方法已经被用于制备药物微球，比如熔融挤出后低温粉碎，喷雾干燥， 相分离等等。
[0005] 相对于专利CN 1913924B和专利CN 102048699B的是，本发明并未采用熔融挤出 的方式；相对于CN 101528206B的是，本发明并未采用喷雾干燥的方法，本发明采用的是w/ ο/w的方法制备的微球。
[0006] 比较而言，上述的制备方法可能会引起药物变性及制备过程中损耗过大，而本发 明采用的方法产业化生产较为容易，成本较低，通过工艺特殊的处理方式，可以有效将有机 溶剂残留降到符合标准，并具备稳定可控的释放模式。
【发明内容】
[0007] 针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种十肽微球的制备方法，该方法 工艺简单，适应于产业化生产。
[0008] -种十肽微球的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0009] 步骤（1)，对原料醋酸曲普瑞林进行预处理，所述预处理过程是将原料重新洗涤， 干燥，去除杂质；
[0010] 步骤（2)，将预处理后的所述原料醋酸曲普瑞林投入到水中溶解作为内水相W溶 液；
[0011] 步骤（3)，将乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作为油相0溶液；
[0012] 步骤（4)，将所述内水相W溶液和油相0溶液混合，采用超声乳化方法，调节超声的 功率使混合液变为乳白色，得到初乳；
[0013] 步骤（5)，将所述初乳倒入聚乙烯醇外水相W溶液中搅拌，得到复乳，所述复乳搅 拌温度为8-13°C ;
[0014] 步骤￠)，将搅拌好的所述复乳转移至蒸发设备中蒸发以使二氯甲烷挥发；
[0015]步骤（7)，将蒸发后剩余物质通过添加塔层筛分的湿法筛分方式进行筛分，收集得 到十肽微球半成品，然后加入去离子水洗涤所述收集到的十肽微球半成品，加入质量浓度 为5 %的甘露醇溶液；
[0016] 步骤（8)，将所述十肽微球混悬液、溶解的羧甲基纤维钠溶液和聚氧乙烯脱水山梨 醇单油酸酯溶液进行混合，将上述混合物通过循环管道进入灌装储槽，通过灌装泵进行两 次泵吸灌装；
[0017] 步骤（9)，将所述灌装好的混合物进行冻干处理，得到十肽微球成品；
[0018] 其中，步骤（4)中，所述超声乳化方法包括第一阶段超声和第二阶段超声，所述第 一阶段超声的功率为10W，所述第二阶段超声的功率为20-30W。
[0019] 所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物分子量在2000-30000,乳酸与乙醇酸摩尔比为 50:50。
[0020] 所述使用的乳酸-乙醇酸聚合物选用线性酸性封端聚合物。
[0021] 在步骤（5)中，所述外水相W溶液体积与原料醋酸曲普瑞林重量比值范围为 150:25-280:25。
[0022] 在步骤（5)中，所述初乳相和外水相W溶液混合搅拌的转速为2050_3500rpm。
[0023] 在步骤￠)中，将所述搅拌好的复乳转移到蒸发设备中蒸发5个小时。
[0024] 步骤⑶中，将羧甲基纤维素钠溶于水中得到羧甲基纤维素钠溶液，所述羧甲基 纤维素钠溶液的质量浓度为〇. 5% -1. 5%，将聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯溶于水中，所 述聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯与水的质量比为0. 05:99. 95。
[0025] 在步骤（9)中，所述灌装好的十肽微球半成品冻干处理包括：以-30°C预冻开始， 以35°C保温8小时结束，经过50小时的冻干。
[0026] 本发明的有益效果为：
[0027] 1、在混合内水相和油相的工艺过程中通过调节混合乳化时的工艺参数，控制整个 过程的工艺参数和时间，采用了非熔融挤出的制备方法，提高了生产效率，避免了杂质及稳 定性的问题，采用了非喷雾干燥的方式，避免了损耗过大的问题。
[0028] 2、通过添加塔层筛分的湿法筛分的方法得到的微球突释更小，药物释放更为平 稳，解决了产业化问题。
[0029] 3、通过一种液体循环灌装装置实现了产品的均匀灌装，通过流动循环贮液罐两次 泵吸的方式实现了产品灌装的均匀性。
【专利附图】
【附图说明】
[0030] 图1为十肽微球的制备方法的流程图；
[0031] 图2为含有十肽微球的混合物灌装流程图。
【具体实施方式】
[0032] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明 作进一步详细说明。但所举实例不作为对本发明的限定。
[0033] 本专利所用具有药理活性的原料：醋酸曲普瑞林意指曲普瑞林的乙酸存在形式， 英文名为Triptorelin Acetate。本发明使用的乳酸乙醇酸分子量在2000-30000,乳酸与 乙醇酸摩尔比例为50:50。
[0034] 本发明所用的其他辅料以药典为标准。
[0035] 实施例1
[0036] 考察内水相W溶液中醋酸曲普瑞林和水用量比例对溶解性与释放度均衡性的影 响
[0037] 对原料醋酸曲普瑞林进行预处理；
[0038] 将所述预处理后的25mg醋酸曲普瑞林原料投入到水中溶解作为内水相W溶液，其 中所述水的体积从5ml-600ml范围内选取8个不同值进行溶液配制；
[0039] 将I. Ig乳酸-乙醇酸聚合物加入到13. 3ml二氯甲烷中作为油相0溶液，所述乳 酸-乙醇酸聚合物选用酸性封端聚合物；
[0040] 将所述配制的内水相W溶液和油相0溶液混合，采用超声乳化方法，所述超声乳 化方法包括第一阶段超声和第二阶段超声，第一阶段超声功率为10W，第二阶段超声功率为 20W，调节超声的功率使混合液变为乳白色，即得初乳；
[0041] 将混合好的初乳溶液倒入150ml聚乙烯醇外水相溶液W中，外水相溶液W体积 为150ml，将上述初乳溶液和聚乙烯醇溶液的混合溶液在3000rpm转速下进行搅拌，即得复 乳，复乳温度为13°C ;
[0042] 将搅拌好的复乳转移到蒸发设备中蒸发5个小时；
[0043] 将蒸发后剩余物质通过添加塔层筛分的湿法筛分方式进行筛分，收集得到十肽微 球半成品，然后加入去离子水洗涤所述收集到的十肽微球半成品，加入质量浓度为5 %的甘 露醇溶液18ml ;
[0044] 将0. 05g聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80)溶于99. 95g的水中，制得聚 氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯混合液。将205mg羧甲基纤维钠溶于30mL水中得到羧甲基纤 维素钠溶液，向此溶液中加入上述清洗得到的十肽微球混悬液和5ml上述配制的聚氧乙烯 脱水山梨醇单油酸酯溶液，将此混合物通过循环管道进入流动的灌装储槽中，通过灌装泵 进行两次泵吸灌装；
[0045] 将灌装好的十肽微球半成品，以-30°C预冻开始，以35°C保温8小时结束，经过50 小时冻干处理，得到十肽微球成品。
[0046]
【权利要求】
1. 一种十肽微球的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 步骤（1)，对原料醋酸曲普瑞林进行预处理； 步骤（2)，将预处理后的所述原料醋酸曲普瑞林投入到水中溶解作为内水相W溶液； 步骤（3)，将乳酸-乙醇酸聚合物加入到二氯甲烷中作为油相0溶液； 步骤（4)，将所述内水相W溶液和油相0溶液混合，采用超声乳化方法，调节超声的功率 使混合液变为乳白色，得到初乳； 步骤（5)，将所述初乳倒入聚乙烯醇外水相W溶液中搅拌，得到复乳，所述复乳搅拌温 度为 8-13°C ; 步骤￠)，将搅拌好的所述复乳转移至蒸发设备中蒸发以使二氯甲烷挥发； 步骤（7)，将蒸发后剩余物质通过添加塔层筛分的湿法筛分方式进行筛分，收集得到十 肽微球半成品，然后加入去离子水洗涤所述收集到的十肽微球半成品，加入质量浓度为5 % 的甘露醇溶液； 步骤（8)，将所述十肽微球混悬液、溶解的羧甲基纤维钠溶液和聚氧乙烯脱水山梨醇单 油酸酯溶液进行混合，将上述混合物通过循环管道进入灌装储槽，通过灌装泵进行两次泵 吸灌装； 步骤（9)，将所述灌装好的混合物进行冻干处理，得到十肽微球成品； 其中，步骤（4)中，所述超声乳化方法包括第一阶段超声和第二阶段超声，所述第一阶 段超声的功率为10W，所述第二阶段超声的功率为20-30W。
2. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤⑶中，所述使用 的乳酸-乙醇酸聚合物分子量在2000-30000,乳酸与乙醇酸摩尔比为50:50。
3. 根据权利要求2所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，所述使用的乳酸-乙醇 酸聚合物选用线性酸性封端聚合物。
4. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤（5)中，所述外水 相W溶液体积与原料醋酸曲普瑞林重量比值范围为150:25-280:25。
5. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤（5)中，所述初乳 相和外水相W溶液混合搅拌的转速为2050-3500rpm。
6. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤￠)中，将所述搅 拌好的复乳转移到蒸发设备中蒸发。
7. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤（8)中，将羧甲 基纤维素钠溶于水中得到羧甲基纤维素钠溶液，所述羧甲基纤维素钠溶液的质量浓度为 0. 5% -1. 5%，所述将聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯混合液中聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸 酯与水的质量比为〇. 05:99. 95。
8. 根据权利要求1所述一种十肽微球的制备方法，其特征在于，步骤（9)中，所述灌装 好的十肽微球半成品冻干处理包括：以_30°C预冻开始，以35°C保温8小时结束，经过50小 时的冻干。
【文档编号】A61K47/34GK104399058SQ201410601144
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】周晓庆, 王魁, 罗翰文 申请人:北京天晟泰丰医药科技有限公司