一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法技术领域本发明属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
背景技术：
缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。本发明实用于抗病毒原料药盐酸缬更昔洛韦的合成，使得缬更昔洛韦成本大幅度降低，质量提高，本方法降低了缬更昔洛韦成本，和操作方法。因此，综上所述，现有阶段普遍存在的缺点是生成了大量的双酯和残留大量的更昔洛韦，如果更昔洛韦残留少就形成更多的双酯，单酯的含量进一步降低，如果减少双酯的含量，则更昔洛韦含量大幅度残留，单酯含量得不到保证并且很低，一般专利文献都是做到一个单酯在40-50％的比例，更昔洛韦和双酯在50-60％的比例，然后用繁琐的分离方法分离，单酯与双酯的分离难以实现，且分离后的双酯没有用处，只能回收水解更昔洛韦。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、产率高的CBZ缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
技术实现要素：
、要解决的问题针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种CBZ缬更昔洛韦制备方法，在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，中间体单乙酰更昔洛韦不用单独拿出来就可以实现CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备反应，极大地简化了单酯的制备工艺，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量。、技术方案为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，其中涉及制备过程中的关键中间体2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L缬氨酸酯(以下简称“CBZ-缬更昔洛韦单酯”)的纯化方法。所述CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法包括如下步骤：(1)取50重量份的更昔洛韦湿品、200重量份DMF、200重量份原乙酸三甲酯，2.2-2.8重量份对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应24小时；(2)向所述步骤(1)搅拌反应后所得产物中加入30重量份的水，水解12小时；(3)将所述步骤(2)水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂，再向蒸馏后的产物中加入15重量份原乙酸三甲酯，保持20-60℃条件下反应3小时；(4)向所述步骤(3)中反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于20-60℃条件下水解2小时；(5)将所述步骤(4)水解后的溶液PH值调节至中性，蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；(6)向所述步骤(5)蒸馏后所得残夜中直接加入70重量份DCC、3.7重量份DMAP和60重量份CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h；(7)向所述步骤(6)搅拌反应后的产物中加入200重量份浓度为4N的HCl水溶液，搅拌，抽滤，并用20重量份的水洗涤滤饼再回收；(8)将所述步骤(7)抽滤所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液缓慢将反应液pH值调至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体即CBZ-缬更昔洛韦单酯。、有益效果相比于现有技术，本发明的有益效果为：本发明在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，中间体单乙酰更昔洛韦不用单独拿出来就可以实现CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备反应，极大地简化了单酯的制备工艺，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量。附图说明图1为本发明实施例1所得的CBZ-缬更昔洛韦单酯在254nm波长下的检测色谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。实施列1将50Kg的更昔洛韦湿品、200kgDMF、200kg原乙酸三甲酯，2.5kg对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应24小时后加30kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入15kg原乙酸三甲酯，保持温度25℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，25℃水解2小时后，调节PH至中性，蒸馏低沸和水，残液直接进行下一步反应，向所述残液加入70KgDCC和3.7KgDMAP，再加入60.0KgCBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌5-12h，加入200Kg浓度为4N的HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用浓度为4N的NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体即CBZ-缬更昔洛韦单酯，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上，更昔洛韦含量在1％以下。本实施例中在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，中间体单乙酰更昔洛韦不用单独拿出来就可以实现CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备反应，极大地简化了单酯的制备工艺，并提高了单酯的转化率及产率。表1为CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度表，如下：从表1和图1可以看出CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度已经超过99％，更昔洛韦残留也是1％以下，CBZ-缬更昔洛韦双酯未检测出，因此可以做出质量复核USP的盐酸缬更昔洛韦原料药。实施列2将50Kg的更昔洛韦湿品、200kgDMF、200kg原乙酸三甲酯，2.8kg对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应24小时后加30kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入15kg原乙酸三甲酯，保持温度60℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，60℃水解2小时后，调节PH至中性，蒸馏低沸和水，残液直接进行下一步反应，向所述残液加入70KgDCC和3.7KgDMAP，再加入60.0KgCBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌5-12h，加入200Kg浓度为4N的HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用浓度为4N的NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体即CBZ-缬更昔洛韦单酯。实施列3将50Kg的更昔洛韦湿品、200kgDMF、200kg原乙酸三甲酯，2.2kg对甲苯磺酸，加入反应釜中室温搅拌反应24小时后加30kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入15kg原乙酸三甲酯，保持温度20℃反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，20℃水解2小时后，调节PH至中性，蒸馏低沸和水，残液直接进行下一步反应，向所述残液加入70KgDCC和3.7KgDMAP，再加入60.0KgCBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌5-12h，加入200Kg浓度为4N的HCl水溶液，搅拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用浓度为4N的NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体即CBZ-缬更昔洛韦单酯。基于上述，本发明在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，中间体单乙酰更昔洛韦不用单独拿出来就可以实现CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备反应，极大地简化了单酯的制备工艺，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量。以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。