本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术：
琥珀酸曲格列汀（trelagliptinsuccinate）是一种二肽基肽酶iv（dpp-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制dpp-4，控制血糖水平。dpp-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（glp-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（gip）的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制dpp-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市，用于控制血糖，每周用药一次。是目前每周服用一次的化药中，仅有的两个品种之一。琥珀酸曲格列汀a晶型具有性质稳定、生物利用度高的特点。中国专利200780049086.5公开了晶型a、b、c、d、e、f、g及制备方法，该专利公开的乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、己烷、四氢呋喃、甲苯和三氟乙醇等溶剂，多数为ichq3c中第二类溶剂，动物试验证明ichq3c中第二类溶剂毒性较大，部分具有致癌性，不适合用于原料药的最后工序。
现有方法制备曲格列汀，溶剂选择不当的话，导致曲格列汀杂质含量超标，曲格列汀含量仅有80%左右，若该纯度的曲格列汀直接与琥珀酸盐成盐，将导致后续分离纯化难度增大，纯化次数增多，收率下降，溶剂用量增多等问题。
中国专利201510700761.2、201510163699.8公开了曲格列汀的制备方法。试验发现，琥珀酸曲格列汀含量不容易达标，三类溶剂丙酮、乙酸乙酯、乙醚、和乙醇（95:5）水溶液，所制备的曲格列汀存在着形成溶剂化物、收率不高、不容易提纯的问题。若为提高纯度增加精制次数，收率会有所降低。
中国专利cn104829590a公开了用异丙醇与乙酸甲酯、乙腈、乙醇之一的混合溶剂制备晶型a，收率在77-88%之间，纯度可达99.8%。实际工作中，这些混合溶剂不利于溶剂回收，不利于环保，而且所得产品纯度也不是太理想。
技术实现要素：
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本发明的目的是提供一种适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀晶型a的制备方法。
我们在研究中发现曲格列汀粗品的精制，缺少工业化精制方法。直接成琥珀酸曲格列汀后，再精制没有合适的溶剂。如果用含水的醇类溶剂重结晶，需要高温回流，产品收率低，而且同分异构体杂质会超过限度。
通过试验，我们发现了一种适合工业化的琥珀酸曲格列汀晶型a制备方法。
实验发现：采取将曲格列汀粗品在乙醇中成盐、然后再游离的方法精制后，再制备琥珀酸曲格列汀的方法简单可行，适合工业化生产，且制备的琥珀酸曲格列汀原料药产品纯度高。
本发明的技术方案是：一种琥珀酸曲格列汀a晶型的绿色制备方法，其特征在于，
第一步制备曲格列汀精品：
a、粗品曲格列汀与琥珀酸反应，得琥珀酸曲格列汀。
其中，溶剂为无水乙醇。
本步骤优选的技术方案，反应温度控制在10-40℃，更优选20-30℃。
b、游离曲格列汀，得曲格列汀精品。
将琥珀酸曲格列汀溶解于水中，用二氯甲烷萃取，水相中加入氯化钠，调节ph值至9~10范围，分离固体，得曲格列汀精品。
本步骤优选的技术方案，ph值为9.5.
本步骤调节ph值的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等无机碱或有机碱。
第二步制备琥珀酸曲格列汀。
曲格列汀精品溶解于无水乙醇中，加入琥珀酸的乙醇液，室温成盐，析晶，分离得琥珀酸曲格列汀原料药。
本步骤优选的技术方案，其特征在于，反应温度为20-30℃。
本发明的有益效果：本发明提供了一种适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀晶型a的制备方法，通过该方法制备的产品纯度达99.95%以上。而且使用无水乙醇单一溶剂可以回收套用，是制备a晶型的最合适溶剂，且无水乙醇是ich推荐在原料药精制中使用的溶剂，具有价格便宜，绿色环保的特点。
附图说明：
图1实施例2产品的xrd图谱。
具体实施方式：
实施例1、制备曲格列汀精品：
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇，琥珀酸1.49kg，搅拌加热（40-50℃）至全溶，降温至20-30℃；待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg，4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶；将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中，10℃下搅拌2.0h，离心，得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品，搅拌溶解，加入二氯甲烷55.1kg，搅拌15min，静置15min，分液；向反应釜中水相加入氯化钠14kg、用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9，搅拌0.5h，离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品，hplc法含量99.5%，收率93.3%
实施例2、制备曲格列汀精品：
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇，琥珀酸1.49kg，搅拌加热（40-50℃）至全溶，降温至20-30℃；待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg，4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶；将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中，40℃下搅拌2.0h，离心，得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品，搅拌溶解，加入二氯甲烷55.1kg，搅拌15min，静置15min，分液；向反应釜中水相加入氯化钠14kg，加氨水调节ph值至10，搅拌0.5h，离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品，hplc法含量99.8%，收率94.8%
实施例3、制备曲格列汀精品：
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇，琥珀酸1.49kg，搅拌加热（40-50℃）至全溶，降温至20-30℃；待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg，4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶；将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中，20℃下搅拌2.0h，离心，得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品，搅拌溶解，加入二氯甲烷55.1kg，搅拌15min，静置15min，分液；向反应釜中水相加入氯化钠14kg、加氨水调节ph值至9.5，搅拌0.5h，离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品，hplc法含量99.8%，收率95.6%
实施例4、制备曲格列汀精品：
向反应釜中加入16.4kg无水乙醇，琥珀酸1.49kg，搅拌加热（40-50℃）至全溶，降温至20-30℃；待用。向反应釜中加入无水乙醇41.4kg，4.14kg曲格列汀粗品搅拌全溶；将琥珀酸的乙醇溶液加入至曲格列汀粗品溶液中，20℃下搅拌2.0h，离心，得琥珀酸曲格列汀粗品。
向反应釜中加入41.4kg饮用水和离心所得琥珀酸曲格列汀粗品，搅拌溶解，加入二氯甲烷55.1kg，搅拌15min，静置15min，分液；向反应釜中水相加入氯化钠14kg，加1mol/l氢氧化钾溶液调节ph值至9.5，搅拌0.5h，离心,饮用水10kg淋洗,干燥,得曲格列汀精品，hplc法含量99.7%，收率95.4%
实施例5、制备琥珀酸曲格列汀
向反应釜中加入无水乙醇31kg，开启搅拌，加入3.1kg曲格列汀精品，升温至60~75℃溶解，板框过滤，滤液转移至结晶釜中，降温至20-30℃；开启搅拌，向反应釜中加入琥珀酸1.1kg，控温30℃，加入31kg无水乙醇，搅拌溶解，板框过滤，滤液转移至盛有曲格列汀精品溶液的结晶釜中，降温至15-25℃搅拌析晶2h，离心，用无水乙醇淋洗，干燥得琥珀酸曲格列汀精品，hplc法含量>99.97%，收率：95.3%，经xrd检测为a晶型。
实施例6：制备琥珀酸曲格列汀
向反应釜中加入无水乙醇15kg，开启搅拌，加入3.1kg曲格列汀精品，升温至60~75℃溶解，板框过滤，滤液转移至结晶釜中，降温至20-30℃；开启搅拌，向反应釜中加入琥珀酸1.1kg，控温20℃，加入15kg无水乙醇，搅拌溶解，板框过滤，滤液转移至盛有曲格列汀精品溶液的结晶釜中，降温至15-25℃搅拌析晶2h，离心，用无水乙醇淋洗，干燥得琥珀酸曲格列汀精品，hplc法含量>99.95%，收率：95.6%，经xrd检测为a晶型。