本发明属于医药化学领域，涉及新型醛糖还原酶抑制类化合物、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及此类化合物在预防、改善和治疗糖尿病神经性病变的药物中的用途。
背景技术：
：糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用引起胰岛素绝对或者相对不足以及靶组织对胰岛素敏感度降低，从而导致蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱的综合症。目前全球糖尿病人数3.47亿，中国高达9240万，占四分之一。糖尿病患者长期高血糖状态可导致多种并发症，如糖尿病性白内障、周围神经病变、视网膜病、肾脏病、动脉样硬化等。糖尿病并发症所致的高致死率和高致残率已成为严重的社会问题。从2001年起，连续5年，世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。研究普遍认为，糖尿病并发症与激活醛糖还原酶介导的多元醇代谢通路有关。醛糖还原酶(ec.1.1.1.21，aldosereductase，alr2)是多元醇代谢通路中的关键限速酶，催化葡萄糖转化为相应的还原产物山梨醇。在高血糖环境下，alr2过表达，造成山梨醇在细胞内不断蓄积，导致一系列糖尿病并发，如白内障、神经组织传导阻滞、视网膜病变、肾脏病变、动脉样硬化等。因此，alr2被认为是治疗糖尿病并发症的重要靶标。目前认为，alr2抑制剂是防止糖尿病并发症的有效药物。先后有10余种alr2抑制剂被批准上市，但由于临床上引起各种不良反应，而被撤出市场。目前，仅有依帕司他(epalrestat，microlabsltd)在中国和日本销售。当前，在研发中的alr2抑制剂包括ranirestat(dainipponandsumitomopharm，phaseiii)、qr-333(quigleypharm，phaseii)grt-3983y(gruenenthal，phaseii)及fidarestat(sanwakagakukenkyusho，phaseiii)。目前，临床使用的一些药物存在副作用及比较差的选择性。因此，本领域仍然需要开发能够有效抑制醛糖还原酶、从而能够有效治疗糖尿病神经性病变的化合物。技术实现要素：：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种用于预防、改善和治疗糖尿病神经性病变的新药物，该药物与现有醛糖还原酶抑制类化合物相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时改善临床使用时存在副作用及选择性差等问题。本发明还提供该药物的制备方法及用途。本发明是通过如下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种式(i)所示的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其特征在于:r1选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)no、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中n为1至10的整数；r2选自氢、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烯基、c1-c10烷氧基、o(ch2)no、芳基c1-c10烷基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基，其中n为1至10的整数；；r3选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；r4选自co(o)r5或p(o)(or6)2其中r5为氢、c1-c10烷基，r6为氢、碱金属盐,r3为甲基时，r1、r2和r5不能同时为氢。本发明提供的新型醛糖还原酶抑制类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：本发明第二方面提供一种式(ii)所示化合物的制备方法，所述制备方法包括：使式(iii)所示化合物与r5oh进行反应的步骤；其中，r1、r1、r3和r5的定义如前述。又一方面，本发明提供一种式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备用于预防、改善和治疗糖尿病神经性病变的药物中的用途。再一方面，本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液；优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素。本发明的药物与现有醛糖还原酶抑制类化合物相比，半期显著延长，口服利用率明显提高；同时改善临床使用时存在副作用及选择性差等问题。附图说明：以下，结合附图来说明本发明的实施例：图1为化合物i3在小鼠体内药代动力学图谱。具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸（化合物i-2）的制备化合物i-2取2-（4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）乙酸10g，（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）丙烯醛7.5g,13g乙酸钠和200ml乙酸。加热回流2h.然后加水150ml，继续加热3h，冷却过夜。然后滤除不溶物，少量乙酸乙酯洗涤后合并乙酸乙酯液，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-23.5g。实施例2：3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸甲酯（化合物i-1）的制备化合物i-1取化合物(i-2)1.0g，加入meoh100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-10.5g。实施例3：3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3,5-二氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸乙酯（化合物i-3）的制备化合物i-3取3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3,5-二氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入乙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-30.4g。实施例4：3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-氟-5-甲基苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸丙酯（化合物i-4）的制备化合物i-4取3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-氟-5-甲基苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入丙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-40.55g。实施例5：3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丙酯（化合物i-5）的制备化合物i-5制备方法同实施例4，将化合物3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-氟-5-甲基苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸替换为3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸；溶剂丙醇替换为异丙醇。实施例6：3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸（化合物i-6）的制备化合物i-6制备方法同实施例1，将化合物（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）丙烯醛替换为（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-苯基）丙烯醛。实施例7：3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸（化合物i-7）的制备化合物i-7制备方法同实施例1，将化合物（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）-丙烯醛替换为z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）-2甲基丙烯醛。实施例8：3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丙酯（化合物i-8）的制备化合物i-8取3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟-5-（三氟甲基）苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入异丙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-80.35g。实施例9：2-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）乙基膦酸（化合物i-9）的制备化合物i-9向化合物i-90.5g的dce(10ml)溶液中添加nis(346mg,2.0mmol)。混合物在500w钨丝电灯泡下回流4小时。形成的混合物逐滴加入到nahso3溶液中。然后通过dcm(100ml)稀释，通过水(40ml)和盐水(30ml)洗涤，以na2so4进行干燥，过滤，浓缩。粗产品在硅胶上通过柱色谱纯化，得化合物0.25g。将上述化合物0.25g的p(oet)3(5ml)溶液回流5小时。冷却混合物，浓缩以获得残渣。通过制备薄层层析纯化，得化合物0.4g。在0℃下加入化合物0.4g，dcm(5ml)溶液。混合物在室温下搅拌12小时，浓缩该混合物。向残渣中添加naome0.4g的meoh(8ml)溶液。形成的混合物在60℃下搅拌10小时。然后通过dcm(20ml)稀释，通过水(10ml)洗涤。将无机层调节至ph=3，浓缩以获得固体。将固体在meoh中稀释，过滤。浓缩过滤物，以获得残渣，通过制备型高效液相色谱纯化，以获得目标化合物i-90.1g实施例10：2-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）甲基膦酸钠（化合物i-10）的制备化合物i-10将化合物2-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3-氟苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）甲基膦酸1.0g溶于甲醇和氯仿的混合物中，然后在室温下将3.4毫升甲醇钠(0.3摩尔/升甲醇溶液)加入溶液中，搅拌10小时。浓缩至干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-100.6g。实施例11：2-（（5z）-5-（（e）-2-甲基-3-苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）乙基膦酸四水合物（化合物i-11）的制备化合物i-11制备方法同实施例9，将化合物i-9替换为2-（（5z）-5-（（e）-2-甲基-3-苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸。实施例12：3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-间甲苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸叔丁酯（化合物i-12）的制备化合物i-12取3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-间甲苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入叔丁醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-120.2g。实施例13:3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-（三氟甲基）苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丁酯（化合物i-13）的制备化合物i-13取3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-（三氟甲基）苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入异丁醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-130.2g。实施例14:3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丁酯（化合物i-14）的制备化合物i-14取3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-氟苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入异丁醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-140.4g。实施例15:3-（（5z）-5-（（e）-2-甲基-3-苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸丙酯（化合物i-15）的制备化合物i-15取3-（（5z）-5-（（e）-2-甲基-3-苯基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入丙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-150.5g。实施例16:3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-甲氧基苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸甲酯（化合物i-16）的制备化合物i-16取3-（（5z）-5-（（e）-3-（3-甲氧基苯基）-2-甲基亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入甲醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-160.2g。实施例17:3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-（二氟甲氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸乙酯（化合物i-17）的制备化合物i-17取3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-（二氟甲氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入乙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-170.3g。实施例18:3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-（3-甲氧基丙氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸丙酯（化合物i-18）的制备化合物i-18取3-（（5z）-5-（（z）-3-（3-（3-甲氧基丙氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入丙醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-180.35g。实施例19:3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3,4-二甲氧基苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丁酯（化合物i-19）的制备化合物i-19取3-（（5z）-5-（（z）-2-（三氟甲基）-3-（3,4-二甲氧基苯基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入异丁醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-190.2g。实施例20:3-（（5z）-5-（（z）-3-（3,4-二（三氟甲氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸异丁酯（化合物i-20）的制备化合物i-20取3-（（5z）-5-（（z）-3-（3,4-二（三氟甲氧基）苯基）-2-（三氟甲基）亚烯丙基）-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基）丙酸1.0g，加入异丁醇100ml溶液，回流反应8小时。溶剂在减压下蒸发，残渣溶解在乙酸乙酯(80ml)中，以饱和碳酸氢钠的水溶液、水和盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干。该残余物通过hplc分离系统，得到化合物i-200.2g。实施例21：通过将新型醛糖还原酶抑制类化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试为测试本发明化合物的急性毒性，进行下述实验。将1％羟丙基甲基纤维素与200毫克选自由化合物i-1至i-20组成的组中的一种的混合物对5只icr小鼠给药(5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠)。然后观察2周后的致死率、体重、症状等，以确定最小致死量(minimumlethaldose，mld，mg/kg)。使用的依帕司他（kinedak）作为对照。结果如表1所示。表1;化合物最小致死量（mld，mg/kg）kinedak>600化合物i-1>600化合物i-2>600化合物i-3>600化合物i-4>600化合物i-5>600化合物i-6>600化合物i-7>600化合物i-8>600化合物i-9>600化合物i-10>600化合物i-11>600化合物i-12>600化合物i-13>600化合物i-14>600化合物i-15>600化合物i-16>600化合物i-17>600化合物i-18>600化合物i-19>600化合物i-20>600存活率、体重变化、血液测试和中毒综合症的观察证明服用本发明的新型醛糖还原酶抑制类化合物没有毒性。实施例22：本发明化合物的体内药代动力学试验方法：将化合物i-1至化合物i-20分别以10g/l的浓度溶于空白溶液(30％peg-400)中。实验动物为雄性小鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成21组，每组3只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见表2：在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表2中所示经静脉(1ml/kg；10mg/kg)给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μl，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液。将血样收集于具有edta的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。检测各时间点取得的血样中由测试化合物转化形成的化合物1的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：hplc：shimadzums：abapi4000q柱子：phenomenexluna5μc18流动相：100％乙腈(3mm乙酸铵)和100％水(3mm乙酸铵)定量方法：内标法表3na：数据未得。由表3中数据可知，相比化合物1本身经静脉注射的半衰期，化合物i2、i3、i4、i10和i14的半衰期显著延长。其中，化合物i20的半衰期长达近30小时，其药代动力学图谱见图1。当前第1页12