本发明涉及通过3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)的氧化偶联以制备2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚(Biphenol)的新型方法。
背景技术：
对称的联苯二酚对于工业应用很有意义(参考WO 2005/042547)。它们主要用作催化剂的配体组分。在此例如可以使用所述联苯二酚作为对映选择性催化中的配体基础部分(参考Y.Chen，S.Yekta，A.K.Yudin，Chem.Rev.2003，103，3155-3211；J.M.Brunei Chem.Rev.2005，105，857-898；S.Kobayashi，Y.Mori，J.S.Fossey，Chem.Rev.2011，11，2626-2704)。
然而，将酚类直接偶联成相应的联苯二酚衍生物始终是一项挑战，因为这些反应通常既没有区域选择性，也没有化学选择性。
文献中描述的多种潜在氧化剂能够将酚类，尤其是邻，对位-二取代的酚类偶联成2，2-二羟基联苯二酚。在此起到决定性作用的主要是六氰合铁(III)酸钾，K3[Fe(CN)6(参见：a)Adv.Synth.Catal.2004，346，993-1003；b)J.Org.Chem.2011，76，8376-8385)和过氧二硫酸钠。
然而，上述这两种氧化剂相对昂贵，这在工业大规模合成时立刻影响产品的总价。此外，在使用六氰合铁(III)酸钾以及在使用过氧二硫酸钠时，产生不希望的盐，并且在第一种情况下甚至可能产生毒性氰化物作为副产物。因此形成很多副产物，从生态和经济角度来看，将其与所需产物分离及其处置需要改进。
可选地，可以以电化学方式制备联苯二酚(参见：M.Malkowsky，U.Griesbach，H.Pütter，S.R.Waldvogel，Novel Template-directed Anodic Phenol Coupling Reaction，Chem.Eur.J.2006，12，7482-7488)。按照这里所述的方法，以电化学方式将BHA-硼酸在乙腈中转化，以获得所需的联苯二酚。因此该方法需要BHA硼酸盐，这引起额外的合成步骤和不必要的硼酸盐废料。
另一种方法使用成本低廉的空气氧气。在NaOH水溶液中进行该反应，同时将空气在80℃下吹入混合物之中(参见：a)US 4.717.775(UCC)；b)J.Organomet.Chem.1994，471，201.；c)J.Org.Chem.1989，54，4115-4217)。在工业大规模生产中使用空气氧气或任选的纯氧气时，应遵守额外的预防措施，这通常也导致该方法变得昂贵。
也已描述了使用铜(II)，例如氯化铜/TMEDA的反应(J.Mol.Cat，1983，83，17)。在没有碱性添加剂的甲醇中进行该反应。可以在室温下进行该反应，然而反应时间很长。在此的缺点是使用金属试剂，其任选在产品中可能有妨害(例如在进一步反应中)。
过氧化氢是第二便宜的氧化剂(在空气氧气后)，并且与BHA进行反应的速度快于空气。计量加入H2O2通常持续一至两个小时，并且在另外30分钟之后反应结束。在NaOH水溶液中使用月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)作为成本低廉且高效的相转移剂进行该反应。Ciba于1981年描述了该反应(参考EP 35965 B1)。
上述欧洲专利文献公开了一种制备2，2′-二羟基联苯化合物的方法，其中与本发明相比并非使用3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)作为反应物。代替地，在EP 35965 B1中仅仅使用通式为
的酚类作为反应物，其在酚羟基的对位中具有氢、C1-C18-烷基、C2-C6烯基、任选被C1-C4-烷基取代的C5-C7-环烷基、苯基或C7-C9-苯基烷基作为取代基R2。
仅对于取代基R1和R3共同表示键合到3，4-或3′，4′-位置上的丁-1，3-二烯-1，4-亚基的情况，R2可以是具有杂原子的基团-(CH2)nCOOR4，其中R4是C1-C18-烷基且n＝0、1或2。在所有其它情况下，毫无例外均将烃类描述为可用于R2的取代基，并且也没有暗示它们可被具有杂原子的基团取代。尤其对于R1是烷基，例如叔丁基的情况，仅仅规定烃类作为可用于R2的取代基。
技术实现要素：
本发明的目的如今在于提供一种制备2，2-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚的方法，所述方法没有关于现有技术所述的缺点。优选的目的还在于以出现副产物尽可能少的方式选择性制备2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚。
通过根据权利要求1所述的方法实现这一目的。
通过3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的氧化偶联以制备2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基1，1′-联苯二酚的方法，其包括以下方法步骤：
a)将包含至少一种溶剂、无机碱和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物加热到高于室温的温度，
b)将过氧化氢溶液加入到该混合物中，
c)分离产物2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚。
按照反应式(G1.1)将3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)氧化偶联成2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚(1)：
由于所述反应物3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)是邻，对位-二取代的苯酚，因此只有一个非空间位阻的位置用于两个反应物分子的重组，这在大多数情况下形成反应式1中作为反应产物列出的自偶联产物。
然而，由于苯酚的氧上的局部自由基密度，也小程度地出现C-O-偶联，这反应形成联苯醚(2)，在反应产物中可发现＜3％的该联苯醚作为杂质。
按照本发明方法的一个实施方式，所使用的反应物3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)以异构体混合物的形式存在，其除3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)外也含有2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(2-BHA)。已发现，异构体2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(2-BHA)基本上不反应，而异构体3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)按照G1.1定量反应。
在本发明方法的一个实施方式中，混合物中所含的至少一种溶剂选自水、醇、烃、酰胺。尤其优选的溶剂是水。
根据一个优选实施方式，包含溶剂和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)的混合物中所含的无机碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或者碱土金属碳酸盐，其中尤其优选的无机碱是氢氧化钠和氢氧化钾。基于1当量3-BHA计，优选使用1～3当量，尤其优选1.5～2.5当量，非常特别优选1.8～2.2当量的无机碱。
根据所述方法的一个实施方式，混合物含有至少一种溶剂、无机碱和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)，且还含有表面活性化合物。可以在本发明方法中使用的优选的表面化合物是十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)。可以以很少的量使用该表面活性化合物，基于1当量3-BHA计例如大约0.0001～0.2当量。基于1当量3-BHA计，优选使用0.05当量的表面活性物质。
根据本发明，将包含至少一种溶剂、无机碱和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)的混合物加热到高于室温的温度。例如可将该混合物加热到30～100℃的温度，尤其75～95℃的温度，并且特别优选80～90℃的温度。
在一个实施方式中，在加入过氧化氢溶液之前，将加热的混合物在提高的温度下，例如在75～95℃的温度下搅拌至少15分钟的持续时间。优选地，在加入过氧化氢溶液之前，将混合物在提高的温度下搅拌大约30分钟。
加入到包含至少一种溶剂、无机碱和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)的混合物中的过氧化氢溶液优选是例如30～35％的过氧化氢水溶液。优选地，将按照混合物中所含的每当量3-BHA计一当量的过氧化氢溶液加入到该混合物中。
在所述方法的一个实施方式中，在85～90℃的温度下将过氧化氢溶液加入到混合物中。任选地，在加入该过氧化氢溶液之后，在80～90℃的温度下搅拌至少15分钟的持续时间，尤其大约30分钟的持续时间。
优选地，在室温下分离产物2，2′-二羟基3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚。根据一个实施方式，在此可以借助离心机和/或者加压吸滤器从溶液中分离产物。
任选地，随后将产物尤其在提高的温度和/或者减小的压力下干燥，优选直至达到＜0.1％的含水量。
因此，能够以大约85％的收率(基于BHA总含量计，在使用异构体混合物作为反应物时)和＞97％的纯度获得产物，其中联苯醚2为主要杂质。同样可能存在痕量的单体2-BHA和3-BHA。如果仅仅观察反应性3-BHA，甚至可获得定量的收率。
具体实施方式
以下应借助实施例详细解释本发明。
一般操作规程
借助NMR光谱法表征产物。以ppm为单位示出化学位移(δ)。在Bruker Avance 300或Bruker Avance 400上记录核磁共振谱，在Agilent GC 7890A上进行气相色谱分析，在Leco TruSpec CHNS和Varian ICP-OES 715上进行元素分析，并且在Thermo Electron Finnigan MAT 95-XP和Agilent 6890N/5973上进行ESI-TOF质谱法。
实施例1：制备2，2′-二羟基-3，3′-二叔丁基-5，5′-二甲氧基-1，1′-联苯二酚
在烧瓶中预先放置1360mL水。在搅拌下加入6g正十二烷基硫酸钠、320g氢氧化钠和721g 3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(3-BHA)。将混合物加热到85℃，并且在85℃下搅拌30分钟。接着滴加240mL过氧化氢溶液(35％)。在加入过氧化氢溶液的过程中将温度保持在85～90℃。结束加入之后，在85℃下搅拌另外30分钟。然后冷却到室温，进行过滤，并且各用200mL水洗涤两次。在真空中干燥产物。
收率：585.1g(82％)；纯度99％。