本发明涉及化工领域，尤其涉及一种制备鸟嘌呤的新方法。
背景技术：
：化学名：鸟嘌呤，英文名Guanine，结构式如下所示：它是一系列高效低毒的抗疱疹药物阿昔洛韦、泛昔洛韦等药物的重要中间体。由于阿昔洛韦是一种高效低毒的抗疱疹药物，具有广阔的市场前景，引起了各医药界的广泛重视，目前已有很多有关鸟嘌呤制备方法的报道。目前鸟嘌呤成熟的合成工艺方法有如下4种：第1种：2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酰胺高温闭环制得鸟嘌呤。该工艺优点在于反应时间短，操作方便，也不会产生无机盐。但是甲酰胺在高温下会部分分解生成一氧化碳和氨气，原料损失较大，甲酰胺相对较贵。并且会影响鸟嘌呤粗品外观，精制困难。另外，对设备要求也较高。第2种：2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸、甲酸铵反应生成N5-甲酰基-2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，然后在85％以上甲酸下闭环制得鸟嘌呤。该工艺特点在于将中间产物分离，操作繁琐，反应收率较低。第3种：5-氨基-4-咪唑甲酰胺和苯甲酰异硫酸为起始原料，经加成水解反应制得5-(硫代氨甲酰)氨基-4-咪唑甲酰胺，5-(硫代氨甲酰)氨基-4-咪唑甲酰胺在醋酸铜催化下闭环得鸟嘌呤。该工艺原料复杂，并且含有重金属催化剂，精制困难，操作繁琐，反应收率较低，不适于鸟嘌呤工艺化生产。第4种：2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和甲酸钠在甲酸溶液中回流反应制得鸟嘌呤。该工艺相较于其他3种方法具有明显优点，操作简单，收率也较高，但由于反应体系中水分没有办法除去，不利于反应平衡正向进行。因此蒸馏出来的甲酸套用遭到限制，不利于环保和企业可持续发展。技术实现要素：本发明要解决的技术问题即是针对现有鸟嘌呤合成技术上的缺陷，提供一种提高鸟嘌呤收率以及实现溶剂试剂循环套用的新工艺，该工艺环保经济，实现资源的有效循环利用，有利于企业可持续发展。本发明可以通过下列技术方案措施来实现：一种用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、甲酰胺、甲酸制备鸟嘌呤的方法，先将2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后加入甲酰胺反应8～15小时，制得鸟嘌呤，其具体的反应方程式如下：将2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸搅拌充分混合，加入甲酰胺，反应制得鸟嘌呤，其反应过程包括甲酰胺先与甲酸中的水反应，水解生成甲酸与氨；氨与甲酸反应生成甲酸铵；甲酸铵游离2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶与甲酸进行缩合关环，制得鸟嘌呤。考虑到经济成本问题，综合评估，选用94％甲酸比较经济划算；通过小试验证筛选与理论相结合，我们发现反应体系的甲酸浓度在90～94％时，可以得到较高收率。甲酸大于94％，收率基本无变化；考虑到反应体系的投料量以及生成水的量，优选含量为94％的甲酸。在实施反应的过程中，反应温度为105～115℃，优选110～114℃，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酰胺的摩尔比为1∶2～1∶4.5优选1∶2.2～1∶2.5；2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸的质量比是1∶2～1∶6，优选1∶2.7～1∶3.5，反应时间为8～15h，优选10～13h。反应结束后，经过进一步精制步骤即可得到鸟嘌呤精品，其具体的精制步骤为：反应结束后，蒸馏，加水过滤得到鸟嘌呤粗品，然后经过酸溶脱色，碱溶脱色，再用浓盐酸调节pH至7，即可得到鸟嘌呤精品。本发明不同于以往任何一种鸟嘌呤合成工艺，本方法收率高，其次，反应体系蒸馏出来的甲酸可以无限套用，这对于环境保护、资源循环利用、企业的可持续发展具有重要意义；此外，在反应中加入适量甲酰胺，不仅起到除水剂作用，还可以起到游离试剂作用，升温到甲酸沸点回流，无需加压，就可以制得。在本发明所提供的新工艺中加入适量的甲酰胺，甲酰胺的量至少要将初始甲酸中的水除去为最低限量，可以使中间产物2，4-二氨基-5-甲酰胺基-6羟基嘧啶在反应时间内环缩合完全，并且处理后，可以得到纯度极高的鸟嘌呤。具体实施方式以下结合具体的实施例对本发明所公开的一种制备鸟嘌呤的新方法作进一步阐释。实施例1向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和115g含量为94％的甲酸，开启搅拌，使2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后缓慢加入16g甲酰胺，开始加热至回流，反应11小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。对比例1向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，27g甲酸钠，再加入115g含量为94％的甲酸，开启搅拌，加热至回流，反应23小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。实施例2向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和实施例1中蒸馏出来的甲酸(套1)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，使2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后缓慢加入16g甲酰胺，开始加热至回流，反应11小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。对比例2向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，27g甲酸钠，再加入对比例1中蒸馏出来的甲酸，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，加热至回流，反应23小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。实施例3向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和实施例2中蒸馏出来的甲酸(套2)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，使2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后缓慢加入16g甲酰胺，开始加热至回流，反应11小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。对比例3向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，27g甲酸钠，再加入对比例2中蒸馏出来的甲酸(套2)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，加热至回流，反应23小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。实施例4向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和实施例3中蒸馏出来的甲酸(套3)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，使2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后缓慢加入16g甲酰胺，开始加热至回流，反应23小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。对比例4向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，27g甲酸钠，再加入对比例2中蒸馏出来的甲酸(套3)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，加热至回流，反应25小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。实施例5向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和实施例3中蒸馏出来的甲酸(套4)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，使2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸充分混合，然后缓慢加入16g甲酰胺，开始加热至回流，反应11小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。对比例5向洁净干燥的500mL三口烧瓶中投入40g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，27g甲酸钠，再加入对比例2中蒸馏出来的甲酸(套4)，不足115g，补加新甲酸，开启搅拌，加热至回流，反应25小时，精制得到白色鸟嘌呤。蒸馏出来的甲酸继续套用，结果见表1。表1：实施例1-5和对比例1-5反应结果原料甲酸浓度/％反应时间/h鸟嘌呤质量/g收率/％HPLC含量/％实施例1甲酰胺941123.759499.52对比例1甲酸钠942322.890.299.63实施例2甲酰胺93.5(套1)1123.6893.799.82对比例2甲酸钠89.6(套1)2321.8986.699.74实施例3甲酰胺94.5(套2)1123.8394.399.62对比例3甲酸钠83.8(套2)2321.1283.699.58实施例4甲酰胺93.9(套3)1123.5493.199.46对比例4甲酸钠78.2(套3)2320.3880.6％99.39实施例5甲酰胺94.2(套4)1123.3492.499.78对比例5甲酸钠70.6(套4)2319.1775.999.82当前第1页1 2 3