一种非布司他化合物及制备方法与流程

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种非布司他化合物及制备方法。

背景技术：

非布司他(febuxostat)是2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸的通用名称；相应的英文名为:2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-

4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylicacid,分子式为：c16h16n2o3s，相对分子量为：316.38，化学文摘号为：144060-53-7；其结构式为：

非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidasexo）抑制剂，是一种治疗痛风的新药，其有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药，而且疗效快，能很好地预防痛风突发，并可长期用药，具有良好的开发前景目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布索坦有多种晶型，由于此化合物没有专利保护，因此，国内许多公司以期制备多晶型来申报新药。近年来，多种制备工艺简单、安全稳定的晶型专利已见报道。

中国专利cn101671314a公布了一种非布司他的α晶型，该晶型通过单一溶剂乙二醇单甲醚重结晶得到；

中国专利cn101824005a公布了一种非布司他的q晶型的制备方法，该方法以二甲基亚砜水溶液作为重结晶溶剂，该法所用溶剂沸点较高，后期难以去除，容易造成溶剂残留；

中国专利cn101824006a公布了一种非布司他的p晶型的制备方法，该方法以丙酮作为重结晶溶剂重结晶得到；

中国专利cn1275126a公布了日本帝人公司发明的涉及本化合物的a、b、c、d、bh和无定型及其制备方法。其中，晶型a是相对稳定的晶型，晶型d为甲醇化物，晶型bh为水合物。

此外，mitsutakakitamura等详细报道了这几种晶型间的相互转化关系，对工业生产具有一定的指导意义。

目前，许多文献已经报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。而事实上，非布司他有多种晶型，中国专利cn1275126a公布了日本帝人公司发明的涉及本化合物的a、b、c、d、bh和无定型及其制备方法。其中，晶型a是相对稳定的晶型，晶型d为甲醇化物，晶型bh为水合物。目前上市的晶型主要是非布司他a晶型，但是其制备受多种因素影响，如温度、溶剂组成、搅拌形式及反溶剂滴加速率等。

技术实现要素：

本发明以乙酸乙醋为结晶溶剂，通过冷却结晶法制备了一种新型的非布司他晶型-w晶型，其x-射线粉末衍射的主要特征峰为5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰，本发明的晶型w的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本发明提供的新晶型w在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

本发明一种非布司他化合物及制备方法，具体技术方案为：

一种非布司他化合物及制备方法,其特征在于，该化合物晶型w的x射线粉末衍射在反射角为2θ时，在5.8士0.3°,7.9士0.3°,11.6士0.3°,12.7士0.3°,20.5士0.3°,25.9士0.3°处具有特征峰，所述的2θ值的测定使用cukα光源。

本发明所述一种非布司他化合物及制备方法,该化合物以非布司他a晶原料药为原料，乙酸乙酯为溶剂，通过搅拌、加热溶解，缓慢自然降温到一定温度、析晶，抽滤、真空干燥得到所述的非布司他w晶型晶体。

其中非布司他a晶原料药与乙酸乙酯的重量体积比优选1:40~1:5g/ml，进一步优选1:20g/m。搅拌析晶速度优选100rpm~300rpm，优选150rpm~180rpm。降温速率：优选0.3k/min~0.8k/min，优选0.2k/min~0.5k/min。减压抽出溶剂的温度优选30~80℃，优选40℃。

（一）本发明采用冷却结晶法制备非布司他w晶型，并用x-射线粉末衍射仪、傅里叶变换红外光谱仪、对所得的非布司他w晶进行分析表征。

（二）原料路线确定的原则和依据。用分析天平准确称量一定的非布司他a晶原料药于烧瓶中，用量筒量取乙酸乙酯加入烧瓶中；设定huber升降温程序，利用温控探头控制烧瓶内反应液温度，调节搅拌器搅拌转速，待非布司他完全溶解后，使溶液在78℃下回流约半小时，然后以一定的降温速率开始降温；降温到设定的结晶温度时，有大量的晶体析出，在此温度下恒温养晶一段时间，后结束实验；取出晶浆，用真空泵抽滤，固体在真空干燥箱中60℃干燥8小时，然后称量；干燥后的产品用马尔文激光粒度仪zetasizernanozs90测试其粒度布。

（三）工艺技术方案的比较和选择理由

本发明的晶型w的重结晶方法是采用毒性很小的乙酸乙酯溶剂作为重结晶溶剂，安全性高，而且操作简便。本发明提供的新晶型w在高湿度环境下吸湿性较低，且稳定性好，不易变质，适于制成稳定的药物制剂;且水溶性较好，使得制得的药物制剂能易于被患者吸收。

说明书附图：

图1非布司他w晶型图；

图2非布司他w晶型红外谱图。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。

实施例1

将2g非布司他加入到100m1圆底烧瓶中，加入40m1乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至40℃，搅拌析晶，得到1.2g非布司他晶体。对所得晶体进行x-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例2

将2g非布司他加入到50m1圆底烧瓶中，加入10ml乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至40℃，搅拌析晶，得到1.3g非布司他晶体。对所得晶体进行x-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例3

将2g非布司他加入到100m1圆底烧瓶中，加入40m1乙酸乙酯溶剂，搅拌，加热回流，直至完全溶解，然后缓慢降温至5℃，搅拌析晶，得到1.3g非布司他晶体。对所得晶体进行x-ray粉末衍射试验，所得谱图如图1所示。

实施例4

稳定性分析:将上述实施例1所得的晶型w在75%湿度的条件下放置6个月后，再次做粉末x射线衍射分析，图谱见图2，该图2与图1相比几乎无变化，说明没有向其他晶型转换的迹象，且在整个实验期间在该晶型晶体中的杂质总量没有发生改变，说明晶型w稳定性良好。

实施例5非布司他w晶型和a晶型的溶解度试验

将非布司他w晶和a晶分别充分研细，分别用水，0.inhc1,ph5.0磷酸盐缓冲溶液和ph6.8磷酸盐缓冲溶液配制饱和溶液，用紫外分光光度法测定饱和溶液中非布司他的含量，结果见表1。从表1可以看出：w晶型的溶解度比a晶型提高了一倍左右。

表1w晶型和a晶型溶解度试验结果

实施例5非布司他w晶型和a晶型的溶出度试验

对实施例2制备的w晶型以及晶型a分别进行制剂制备及溶出度试验，结果见下表2

非布司他w晶型和a晶型的溶出度试验

非布司他w晶/a晶30g

乳糖53.2g

预胶化淀粉15g

羟丙甲纤维素27.5g

交联羧甲基纤维素钠2.25g

硬脂酸镁0.75g

取非布索坦w晶或a晶和上述各种辅料分别过100目筛，在湿法制粒机中投入非布司他w晶或a晶30g，乳糖53.2g，预胶化淀粉15g，均匀混合后，喷入5%的乡丙甲纤维素27.5g制粒，于60℃干燥，整粒后加入交联欺甲基纤维素钠2.25g、硬脂酸镁0.75g，混合后压片。

表2w晶型和a晶型溶出度试验结果

从表2的数据可以得知本发明制备的非布司他w晶型和药用晶型a晶相似，均可达到较好的溶出度。非布司他在60分钟时的溶出度为84.52%，超过了a晶的80.02%。