本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种新的利奈唑胺的制备方法。
背景技术：
利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，化学名(s)-n[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，作为一种细菌蛋白合成抑制剂，主要用于由特定微生物敏感株引起的感染的治疗。利奈唑胺最初由pharmacia&upjohn公司研发，后该公司被辉瑞公司收购，美国fda于2000年4月批准该药上市。
关于利奈唑胺的合成，有大量的文献进行了报道，代表性的合成路线如下所示。虽然已有多种制备方法，但是仍需进一步开发出反应条件温和、使用的试剂更安全和经济、对设备要求低、操作简单、产品纯度高更适合工业化生产的制备利奈唑胺的方法。
合成路线一
合成路线二
合成路线三
合成路线四
合成路线五
技术实现要素：
本文提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括：
(1)n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合，控制混合物温度在10～25℃，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂；
(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合；
(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应约12～15小时；
(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。
在一些实施方案中，步骤(1)的n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：2.5～3.5，优选地，步骤(1)的n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：3；在一些实施方案中，步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为12～18:1，优选地，步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为16:1；在一些实施方案中，甲醇为无水甲醇；在一些实施方案中，步骤(1)的n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3～4，优选地n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3.6；在一些实施方案，步骤(1)的温度控制在10～16℃。
在一些实施方案中，步骤(1)中，n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃先混合，然后加入甲醇；优选地，甲醇在1小时～3小时内滴加完；进一步优选地，在滴加完甲醇后，维持温度继续搅拌所得混合物20～30分钟。
在一些实施方案中，n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选地，n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:2；在一些实施方案中，步骤(2)的混合完成后，即升高温度至20～30℃继续反应。
在一些实施方案中，步骤(3)的反应约12～15小时后，先加入氯化铵的饱和水溶液，然后加入二氯甲烷和水，减压浓缩有机层。
在一些实施方案中，步骤(4)中用四氢呋喃重结晶两次，进一步在40℃～50℃干燥。
在一个具体的实施方案中，本文提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括：
(1)n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃相混合，控制混合物温度在10～25℃，然后加入甲醇；
(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合；
(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应约12～15小时，先加入氯化铵的饱和水溶液，然后加入二氯甲烷和水，减压浓缩有机层；
(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶，
其中n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：2.5～3.5，优选为1：3；四氢呋喃与甲醇的体积比为12～18:1，优选为15:1；n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3～4，优选为1:3.6；步骤(1)的甲醇在1小时～3小时内滴加完，优选地，步骤(1)在滴加完甲醇后，维持温度继续搅拌所得混合物20～30分钟；n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选为1:2。
本文中，所述的hplc按照本领域的常规方法进行操作。hplc测定纯度时按照面积归一化法测得；hplc检测反应液中n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的剩余百分含量(％)时，以n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺为对照来测定。
上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，杂质少，收率高，操作简单，反应时间大大缩短，适合工业化生产。在优选的实施方案中，收率可达90％以上。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1利奈唑胺的制备
300l搪瓷反应釜中加入n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2kg，叔丁醇锂11kg，四氢呋喃54kg，搅拌均匀(30min)。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，反应溶液控温反应一段时间(反应时间、反应温度见表1)。
将反应液转移至500l搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2kg/31kg)，搅拌20min后再加入84kg二氯甲烷和61kg水，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入46kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61kg×2)，第一次水洗的水层用31kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300l搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩。加入四氢呋喃搅拌打浆两次(28kg×2)，甩滤，40～50℃鼓风干燥15h得利奈唑胺成品。
表1
实施例2利奈唑胺的制备
300l搪瓷反应釜中加入n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2kg，叔丁醇锂11kg，四氢呋喃54kg，然后加入0.5kg的dmf(n,n-二甲基甲酰胺)助溶。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，反应溶液控温反应一段时间。其中甲醇的量、(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的量以及反应时间见表1。
将反应液转移至500l搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2kg/31kg)，搅拌20min后再加入84kg二氯甲烷和61kg水，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入46kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61kg×2)，第一次水洗的水层用31kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300l搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩，发现所得的利奈唑胺粗品为油状物，难以过滤，且hplc检测显示利奈唑胺的纯度和含量非常低。
实施例3：利奈唑胺的制备
300l搪瓷反应釜中加入n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2kg，叔丁醇锂11kg，四氢呋喃54kg，搅拌均匀(30min)。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将2949g无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺17.7kg，反应溶液控温20～30℃，反应一段时间。
将反应液转移至500l搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2kg/31kg)，搅拌20min后再加入84kg二氯甲烷和61kg水，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入46kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61kg×2)，第一次水洗的水层用31kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300l搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩。加入四氢呋喃搅拌打浆两次(28kg×2)，甩滤，40～50℃鼓风干燥15h得利奈唑胺成品。
反应时间为15小时，hplc测定显示，利奈唑胺成品的纯度可达到99.95％，最大单杂0.02％；而反应时间为21或30小时，利奈唑胺成品的纯度降低到95％以下，且杂质量大大增加，可能是时间增加导致了副反应的发生。
实施例4：利奈唑胺的制备
300l搪瓷反应釜中加入n-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2kg，叔丁醇锂11kg，四氢呋喃54kg，搅拌均匀(30min)。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将2949g无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(s)-n-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺17.7kg，反应溶液控温，反应15h。
将反应液转移至500l搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2kg/31kg)，搅拌20min后再加入84kg二氯甲烷和61kg水，继续搅拌20min，静置分层，分出有机层，水层加入46kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61kg×2)，第一次水洗的水层用31kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300l搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩，分别以下述溶剂重结晶。
方案1：加入70kg四氢呋喃，65～75℃加热搅拌回流使其溶清，过滤，滤液降至10～30℃搅拌10h，甩滤得白色固体，40～50℃鼓风干燥5h得利奈唑胺成品，收率94.6％。
方案2：加入80kg无水甲醇，60～70℃加热搅拌回流使其溶清，过滤，滤液降至10～30℃搅拌5h，甩滤得白色固体，45～55℃鼓风干燥8h得利奈唑胺成品，收率44％。
方案3：加入15kg无水甲醇和16kg乙酸乙酯，搅拌均匀，60～70℃加热搅拌回流使其溶清，过滤，滤液搅拌析晶2h，降温至10～30℃搅拌5h，甩滤得白色固体，45～55℃鼓风干燥8h得利奈唑胺成品，收率60％。
三种方案分别采用四氢呋喃、无水甲醇和乙酸乙酯/无水甲醇对利奈唑胺粗品进行精制，结果显示，采用四氢呋喃精制工艺，精制次数少，成本低，产物收率高。