本发明涉及一种生产新型 1，5-苯二氮卓类抗焦虑和抗惊厥作用药的方法，具体地说涉及一种适合工业化生产氯巴占的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
氯巴占在 1960s年首次合成，是新型 1，5-苯二氮卓类化合物，在 100 多个国家获准用于抗癫痫治疗。在许多国家氯巴占已作为儿科癫痫治疗的一线药物，虽然出现了其它的用药选择，其仍被用于癫痫治疗抵抗患者的辅助治疗。2011 年10 月 21 日，美国食品药品监督管理局( FDA) 批准氯巴占用于成人和年龄≥2 岁的儿童期 Lennox-Gastaut 综合征( LGS，小发作变异型) 患者痫性发作的辅助治疗，因为林-戈综合征在美国影响人数超过20万人，它是作为罕用药获准的，林-戈综合征是一种严重型癫痫，很难治疗，患者可能因此失去活动能力，因此本品获准具有重要意义。
氯巴占 (clobazam)，中文化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮杂卓-2，4 ( 3H) -二 酮，英文化学名为7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4 ( 3H) –dione，化学结构式如下：
氯巴占工业化生产中，由于生产工艺差异，涉及几个关键杂质在产品中存在并且很难完全除去，严重影响了产品的质量。它们是：杂质Ⅰ为未完全甲基化反应的中间体杂质、杂质Ⅱ为在不适当的甲基化条件下产生的降解杂质、杂质Ⅲ为甲基化反应的副产物、杂质Ⅳ也为甲基化反应的副产物，杂质Ⅴ为降解杂质，它们的结构式如下：
现有氯巴占公开的合成技术文献，主要可以分为以下几种方法：
方法一、S.African pat 6800803及US 3836653A公开的是以5-氯-2-硝基联苯胺和丙二酸乙酯酰氯在苯中回流15h得到Ⅰ，Ⅰ在室温下，用阮内镍催化，7个大气压下氢化制得Ⅱ，Ⅱ和碘甲烷用金属钠的无水乙醇回流处理即得氯巴占，该方法，收率低，仅9.3%，同时整个工艺毒性大，苯、碘甲烷都是工业上严格控制使用的试剂，另外，该工艺杂质非常多，通过多次精制都很难使氯巴占的每个杂质都控制在符合ICH的杂质要求，该工艺路线如下：
方法二、Ger offen 1934607公开的是以7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮杂卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮、乙酸钙、溴苯、铜粉在DMF溶剂中，於160℃中回流15h得到氯巴占，该方法起始原料7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮杂卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮很难得到，虽然杂质控制只有杂质Ⅱ严重超过标准，但收率极低，不适合工业化生产，该工艺路线如下：
方法三、Brit pat 1210809公开的是以4-氯-N-[a-（乙氧羰基）乙酰基]-邻苯二胺在锌和盐酸的条件下环化制得7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮杂卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮，然后用溴苯进一步芳基化制得氯巴占，该方法和方法二有异曲同工之处，不符合工业化生产，该工艺路线如下：
方法四、Ger offen 2006601公开的是以化合物Ⅰ为起始原料在三氧化铬、二氧化锰或高锰酸钾等氧化剂作用下制得氯巴占，该起始原料化合物Ⅰ极难得到，合成该化合物Ⅰ也相当困难，且氧化收率低，同样不适合工业化，该工艺路线如下：
方法五、WO2011100838对以上所有工艺都进行了改进，公开的是以4-氯-2-氟-硝基苯为起始原料，在DMSO中和苯胺以三乙胺做碱缩合经过43h制得5-氯-2-硝基联苯胺，5-氯-2-硝基联苯胺在盐酸溶液中用铁粉进行还原制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ用丙二酰氯环合处理得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ再用氢化钠和碘甲烷甲基化制得氯巴占，该方法最接近工业化生产，但无论如何改进氢化钠和碘甲烷甲基化步骤，都产生大量了杂质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，同时，杂质Ⅲ和Ⅳ很难通过精制完全除去，严重影响产品质量，同时该工艺也有少量杂质Ⅴ产生，同样不适合工业化，另外，制备中间体Ⅱ时，产生大量铁泥，污染严重，该工艺路线如下：
技术实现要素：
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种适合工业化生产氯巴占的方法。它以高收率高纯度得到了氯巴占，可作为工业化方法加以大规模生产。我们对每步单元反应都进行了大量的创造性劳动，优化各单元反应参数，尤其对关键甲基化步骤及精制步骤进行了详细的甲基化试剂选择及精制溶剂选择，使得生产的原料药有关重要的杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ及杂质Ⅴ均符合ICH指导原则，同时仅仅只检测出了少量的杂质Ⅰ（0.03%）。经过工艺改进，杜绝了易燃易爆及有毒试剂的使用，减少了废物排放，有利于劳动保护，降低了生产成本，提高了经济效益。
本发明提供的技术方案流程如下：
具体步骤为：
a、Ⅱ的制备：
5-氯-2-硝基联苯胺、溶剂、重金属催化剂依次加入氢化釜中，减压抽去氢化釜中的空气，通入氢气，反应完毕，过滤，浓缩即得中间体Ⅱ；
b、Ⅲ的制备：
丙二酸二乙酯、路易斯酸加入反应釜中，搅拌至澄清制得溶液A，将中间体Ⅱ、有机溶剂和三乙胺的混合液滴入溶液A中，控制反应温度，搅拌反应完全，淬灭，过滤，浓缩，重结晶得中间体Ⅲ；
c、Ⅰ的粗品制备：
中间体Ⅲ、有机溶剂、甲基化试剂依次加入反应釜中，搅拌，加入氢氧化钠细粉，控制反应温度，搅拌反应完全，淬灭，静置分层，有机层浓缩，残余物加有机溶剂溶解，洗涤，干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品氯巴占（Ⅰ）；
d、Ⅰ的精制：
粗品Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶得氯巴占。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
步骤a中的金属催化剂为铂纳米颗粒或钯纳米颗粒中的一种；溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二恶烷、DMF、水中的一种或几种，优选甲醇或甲醇-水；氢化压力为0～10大气压，优选0～3大气压；
步骤b中的路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化铁、四氯化钛或四异丙基氧基钛中的一种，优选氯化铝；有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种，优选四氢呋喃；淬灭溶剂为1N的氢氧化钠溶液；重结晶溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种，优选乙醇；中间体Ⅱ、路易斯酸与三乙胺的摩尔比为1：:0.9～1.0：2.7～3.0；反应温度为10～25℃；
步骤c中的甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、硼酸三甲酯、三氯乙酰亚氨甲酯中的一种，优选三氟甲磺酸甲酯；反应有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种，优选四氢呋喃；溶解残余物的有机溶剂为二氯甲烷，反应温度优选为15～25℃，淬灭溶剂优选为水；
步骤d中的有机溶剂优选为丙酮。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
①首次采用纳米重金属催化步骤a，使得反应几乎定量完成，产品纯度高且后处理极其简单；
②步骤b使用了非常便宜且易得的丙二酸二乙酯，避免了丙二酸乙酯酰氯和丙二酰氯等刺激性及不稳定的环合试剂，
③步骤c采用了活性更强的甲基化试剂，仅仅在氢氧化钠细粉的作用下即高产率和高纯度制备了氯巴占粗品，避免了氢化钠、甲醇钠等强碱试剂使用而带来严重的副产物杂质Ⅱ、杂质Ⅲ及杂质Ⅳ的形成；
④步骤d仅仅使用单一溶剂就能精制到完全符合临床药用的氯巴占原料药；
⑤原材料成本低，大大降低了氯巴占的生产成本
⑥步骤简单、绿色反应、对环境几乎无污染、产品纯度极高，几乎无杂质。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例一：
a、中间体Ⅱ的制备：
5-氯-2-硝基联苯胺398g（1.6mol）、甲醇1990ml、去离子水400ml及纳米铂颗粒（3～10nm）4.0g，置高压反应釜中，在室温下，减压抽去高压反应釜中的空气，通入H2，使得压力为2atm，升高温度至45～50℃下搅拌0.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反应完毕，冷却至室温，过滤，浓缩即得中间体Ⅱ346.4g（1.584mol），收率99.0%。
b、中间体Ⅲ的制备：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、三氯化铝180g（1.35mol）於干燥的反应釜中，室温搅拌至澄清；中间体Ⅱ328g（1.5mol）、四氢呋喃2300ml及三乙胺410g（4.06mol）混合均匀后，滴入上述的澄清溶液中，温度控制在15～20℃，搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-石油醚=4:1，样品按照淬灭方法处理后萃取），反应完毕，滴入1N的氢氧化钠溶液210ml，过滤出去固体，水层用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用适量乙醇重结晶即得375g（1.3mol）中间体Ⅲ，收率86.7%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制备：
中间体Ⅲ370g（1.29mol）、四氢呋喃2220ml及三氟甲磺酸甲酯212g（1.292mol）依次加入干燥的反应釜中，控制温度在15～20℃，分三次加入入氢氧化钠细粉52g（1.3mol），搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反应完毕，滴入去离子水340ml，静置分层，水层用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分别用水200ml×2洗涤、饱和碳酸氢钠溶液200ml×2洗涤及饱和食盐水200ml×2洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶即得330g（1.098mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率85.1%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）320g，丙酮2240ml，针用活性炭4.4g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0～5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷乙醇洗涤，真空60～65℃干燥6h，得282g（0.938mol）白色结晶状固体氯巴占，收率88.13%，mp：183.4～184.9℃，HPLC含量99.86%，杂质Ⅰ为0.03%，其它已知杂质未检出，检测方法如下：
测试溶液：本发明产品10mg，用50ml流动性稀释；
对照溶液A：杂质Ⅰ5.0mg，用50ml流动性稀释，取1.0ml用流动性定容至100ml；
对照溶液B：氯氮卓5.0mg及氯巴占对照品5.0mg，，用50ml流动性稀释，取1.0ml用流动性定容至100ml；
对照溶液C：取测试溶液1ml，流动性定容至200ml；
照高效液相色谱法（CP2015通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（25cm×4.6mm，5μm）；以乙腈-水(40:60)为流动相；检测波长为230nm；流速1ml/min，柱温为40℃。对照溶液B和氯氮卓及氯巴占的峰不少于1.3倍，精密量取测试溶液与各对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍即得。专属性研究进行了杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ及杂质Ⅴ的混合对照液及高温、强酸、强碱、光照及氧化等破坏研究。
实施例二：
a、中间体Ⅱ的制备：
5-氯-2-硝基联苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及纳米钯颗粒（3～10nm）5.0g，置高压反应釜中，在室温下，减压抽去高压反应釜中的空气，通入H2，使得压力为3atm，升高温度至25～30℃下搅拌0.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反应完毕，冷却至室温，过滤，浓缩即得中间体Ⅱ343g（1.57mol），收率98.13%。
b、中间体Ⅲ的制备：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、无水四氯化钛256g（1.35mol）於干燥的反应釜中，室温搅拌至澄清；中间体Ⅱ328g（1.5mol）、四氢呋喃2300ml及三乙胺410g（4.06mol）混合均匀后，滴入上述的澄清溶液中，温度控制在15～20℃，搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-石油醚=4:1，样品按照淬灭方法处理后萃取），反应完毕，滴入1N的氢氧化钠溶液210ml，过滤出去固体，水层用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用适量乙醇重结晶即得381g（1.329mol）中间体Ⅲ，收率88.6%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制备：
中间体Ⅲ370g（1.29mol）、四氢呋喃2220ml及硼酸三甲酯156g（1.51mol）依次加入干燥的反应釜中，控制温度在15～20℃，分三次加入入氢氧化钠细粉52g（1.3mol），搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反应完毕，滴入去离子水340ml，静置分层，水层用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分别用水200ml×2洗涤、饱和碳酸氢钠溶液200ml×2洗涤及饱和食盐水200ml×2洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶即得337g（1.12mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率86.8%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）340g，丙酮2380ml，针用活性炭4.7g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0～5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷乙醇洗涤，真空60～65℃干燥6h，得291g（0.967mol）白色结晶状固体氯巴占，收率85.6%，mp：183.7～185.3℃，HPLC含量99.91%，杂质Ⅰ为0.02%，其它已知杂质未检出。
实施例三：
a、中间体Ⅱ的制备：
5-氯-2-硝基联苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及纳米铂颗粒（3～10nm）5.0g，置高压反应釜中，在室温下，减压抽去高压反应釜中的空气，通入H2，常压氢化，升高温度至75～80℃下搅拌1.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反应完毕，冷却至室温，过滤，浓缩即得中间体Ⅱ347g（1.587mol），收率99.2%。
b、中间体Ⅲ的制备：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、三氯化铝215g（1.61mol）於干燥的反应釜中，室温搅拌至澄清；中间体Ⅱ328g（1.5mol）、四氢呋喃2400ml及三乙胺472g（4.66mol）混合均匀后，滴入上述的澄清溶液中，温度控制在15～20℃，搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-石油醚=4:1，样品按照淬灭方法处理后萃取），反应完毕，滴入1N的氢氧化钠溶液210ml，过滤出去固体，水层用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用适量乙醇重结晶即得385g（1.343mol）中间体Ⅲ，收率89.5%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制备：
中间体Ⅲ370g（1.29mol）、四氢呋喃2220ml及三氟甲磺酸甲酯212g（1.292mol）依次加入干燥的反应釜中，控制温度在15～20℃，分三次加入入氢氧化钠细粉52g（1.3mol），搅拌4h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反应完毕，滴入去离子水340ml，静置分层，水层用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分别用水200ml×2洗涤、饱和碳酸氢钠溶液200ml×2洗涤及饱和食盐水200ml×2洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用乙醇重结晶即得331g（1.10mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率85.3%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）330g，丙酮2310ml，针用活性炭4.5g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0～5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷乙醇洗涤，真空60～65℃干燥6h，得289g（0.961mol）白色结晶状固体氯巴占，收率87.5%，mp：183.0～184.4℃，HPLC含量99.91%，杂质Ⅰ为0.04%，其它已知杂质未检出。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。