本发明属于有机合成和药物化学领域，涉及二氢菲啶衍生物的制备方法。
背景技术：
：在医药行业中，天然产物一直是药物和药物先导化合物的重要来源。天然产物在某些治疗领域的出现率非常之高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，或来自某个天然产物给予的灵感。其中菲啶尤其是二氢菲啶在自然界中广泛存在，且具有非常好的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎等。最近的一项研究表明5,6-二氢菲啶衍生物，如ungeremine、hippadine等，与缓激肽b1受体具有很好的亲和力并且能够选择性的作用于缓激肽b2受体(lee,s.s；venkatesham,u.bioorg.med.chem.2007,15,1034–1043)。这使它在预防和治疗疼痛及炎症方面具有很好的应用前景，祝介平(bonnaterref,boischoussym,zhuj.beilsteinjournaloforganicchemistry,2008,4(16):2661)利用ugi反应和分子内钯催化的c-h活化反应来构建二氢菲啶化合物。该路线包括两步反应，操作繁琐，且使用昂贵的金属反应试剂，原子经济性不高，anandhjothi(augustinejk,bombruna,alagarsamyp,etal.tetrahedronletters,2012,53(46):6280-6287.)报道了通过pictet-spengler反应，利用t3p缩合剂来选择性的合成二氢菲啶类化合物。该路线操作简单，但是对底物要求过高，底物制备较复杂，限制了该路线的应用价值，young-gersuh(leewi,jungjw,jangj,etal.tetrahedronletters,2014,45(3):5167)课题组报道了通过n，o-乙缩醛硅醚，利用pictet-spengler反应来合成二氢菲啶类化合物。本路线底物的制备过程也较复杂，且对底物的适应性不高，限制了该方法的应用，虽然二氢菲啶类化合物具有非常好的生物活性和潜在的药用价值，但是由于天然产物分离难度高、分离效率低等问题大大限制了对其生物活性的研究和产业化开发，因此高效合成二氢菲啶类化合物对于医药工业发展有着十分重要的意义。技术实现要素：本发明公开了一种利用苯炔制备二氢菲啶衍生物的方法。在温和的条件下，利用苯胺和乙酰乙酸乙酯形成双烯体芳基亚胺羧酸酯，在同一反应中，2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸盐生成苯炔中间体和芳基亚胺羧酸酯反应就可制备取代的二氢菲啶化合物。反应过程中未检测到其他的副反应，收率50％到90％，具有很高的原子经济性。本发明为制备该系列化合物提供了一种简洁、高效、价格低廉、选择性高并适于产业化的反应体系，同时提供其在制备抗菌药物中的应用。本发明所涉及的合成二氢菲啶化合物，其反应方程式如下：，式中，r1、r4相同或不同，独立的代表氢或低级烷基；r2、r3相同或不同，独立的代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；r5、r8相同或不同，独立的代表氢、低级烷基或低级烷氧基；r6、r7相同或不同，独立的代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或r6、r7一起形成-o-(ch2)n-o-，-c-(ch2)n-c-，n等于1或2；r6、r7一起形成-c-(ch2)n-c-，n等于1或2；r6、r7一起形成苯基，其中，苯基上可以有1个以上的选自低级烷基及低级烷氧基的基团取代。其中本发明的低级烷基是指c1-6烷基。本发明的低级烷氧基是指c1-6烷氧基。本发明中解决技术问题所采用的技术手段是，任何合适有机溶剂反应体系优，选择2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸盐、取代苯胺和乙酰乙酸乙酯为反应试剂组合物，在含氟盐的作用下，发生杂环d—a反应，得到二氢菲啶化合物。通过底物扩展研究，提高了该反应的底物适应性，在复杂结构的天然产物全合成中，可以作为关键反应制备二氢菲啶结构。所述的技术方案包括以下操作:将反应底物1和2置于闪烁瓶中，氩气保护，加入适量乙腈和甲苯的混合物，溶解反应底物，加入硫酸镁。搅拌，依次将氟盐和配体加入反应体系中。搅拌，向反应体系中逐滴加入化合物3，在氩气保护下反应后。用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料时为反应结束。将反应液过滤，把滤液旋干，经柱硅胶层析，纯化得到黄色油状液体产物。本发明中，反应温度选择优选室温，即25℃；本发明中，所用氟盐用量与底物摩尔比优选3：1；本发明中，所用氟盐为氟化铯、氟化钾或四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐，优选氟化钾；本发明中，所选用的配体优选十八冠六，其用量与底物摩尔比优选5：1；本发明中，所选用的溶剂优选甲苯与乙腈1：1；本发明制备方法简单，相比钯、镍等贵金属催化剂，大大降低了反应成本，符合绿色化学的要求。本发明还提供了根据本发明所涉及的制备方法所制备的一系列化合物，以及这些化合物在制备适用于抗菌药物中的用途。具体实施方式本发明的任一实施方案的监控方法是：薄层层析法。结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段：400mhz核磁技术，高分辨质谱。实施例1：化合物4a的制备将反应物1a(37.2mg，0.4mmol)、反应物2a(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144.0mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化钾(116.2mg，2mmol)和十八冠六(528.0mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3a(357.6mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4a108.0mg，产率82％。黄色油状液体(rf＝0.5,etoac；hexane＝0.5；10)1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.80(dd,j＝16.5,7.8hz,2h),7.41(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.38–7.32(m,3h),7.26–7.23(m,1h),7.15(d,j＝3.8hz,2h),7.12–7.07(m,1h),6.97(ddd,j＝8.0,5.0,3.6hz,1h),5.40(s,1h),4.17–4.01(m,2h),1.12(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.45,145.93,142.10,130.99,130.95,129.25,128.65,128.55,127.56,127.15,123.99,123.75,123.25,122.79,122.28,120.51,118.06,64.68,61.34,13.99.实施例2：化合物4b的制备将反应物1b(54.8mg，0.4mmol)、反应物2b(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化铯(303.8mg，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3b(357.6mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4b131.6mg，产率88％。黄色油状液体(rf＝0.5,etoac；hexane＝0.5；10)1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.42(td,j＝7.5,1.6hz,1h),7.39–7.29(m,5h),7.25–7.17(m,3h),7.03(t,j＝7.4hz,1h),6.80(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),5.43(s,1h),4.19–4.03(m,4h),1.46(t,j＝7.0hz,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.53,153.55,146.56,135.35,131.62,130.92,129.20,128.55,127.72,127.38,125.57,122.93,122.22,120.98,120.08,115.53,109.54,64.49,63.90,61.36,15.06,14.08.实施例3：化合物4c的制备将反应物1c(42.8mg，0.4mmol)、反应物2c(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐(1.1g，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3c(357.6mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4c118.0mg，产率88％。黄色油状液体(rf＝0.5,etoac；hexane＝0.5；10)1hnmr(400mhz,chloroform—d)δ7.83(d,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝2.1hz,1h),7.41(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.38–7.27(m,4h),7.25–7.22(m,1h),7.13(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.06(td,j＝7.3,1.2hz,1h),7.00(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),5.41(d,j＝1.4hz,1h),4.21–4.00(m,2h),2.38(s,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.15,131.13,129.83,129.46,129.14,128.45,127.58,127.01,124.20,122.72,122.66,121.62,118.29,64.49,61.28,20.92,14.01.实施例4：化合物4d的制备将反应物1d(48.4mg，0.4mmol)、反应物2d(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化钾(116.2mg，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3d(357.6mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4d120.1mg，产率84％。黄色油状液体(rf＝0.5,etoac；hexane＝0.5；10)1hnmr(400mhz,chloroform—d)δ7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.53(s,1h),7.37(ddd,j＝8.1,6.8,2.0hz,1h),7.31–7.25(m,2h),7.23–7.15(m,2h),6.99(s,1h),6.88(dq,j＝7.8,3.4,2.6hz,3h),5.60(d,j＝1.5hz,1h),4.16–4.00(m,2h),2.40(s,3h),2.01(d,j＝1.5hz,3h),1.14(td,j＝7.1,1.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.25,148.65,135.92,133.40,133.36,131.95,131.88,131.46,129.04,128.51,128.32,127.94,127.07,123.12,122.24,121.01,119.47,66.84,61.26,21.18,18.88,13.99,11.29.实施例：5：化合物4e的制备将反应物1e(49.2mg，0.4mmol)、反应物2e(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化钾(116.2mg，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3e(392.4mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4e136.5mg，产率82％。黄色油状液体(rf＝0.4,etoac；hexane＝0.5；10)1hnmr(400mhz,chloroform—d)δ7.32(d,j＝2.9hz,1h),7.19–7.12(m,2h),7.07(d,j＝7.6hz,2h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),6.73(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),6.52(d,j＝8.8hz,1h),5.37(s,1h),4.18–4.06(m,1h),3.98(dq,j＝10.8,7.1hz,1h),3.81(d,j＝1.0hz,3h),2.68(s,3h),2.45(s,3h),2.37(s,3h),1.87(s,3h),1.12–1.04(m,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ131.41,131.04,128.89,125.28,124.76,114.28,113.53,62.52,60.96,55.60,23.45,21.21,19.61,18.65,13.95.实施例6：化合物4f的制备将反应物1f(49.2mg，0.4mmol)、反应物2f(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化钾(116.2mg，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3f(429.6mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4f141.9mg，产率74％。黄色油状液体(rf＝0.3,etoac；hexane＝1；10)1hnmr(400mhz,chloroform—d)δ7.23(s,1h),7.21(d,j＝2.8hz,1h),6.92(d,j＝8.9hz,1h),6.85–6.80(m,3h),6.71(ddd,j＝8.7,5.4,2.7hz,2h),5.23(s,1h),4.08(qd,j＝7.1,1.7hz,2h),3.97(s,3h),3.90(s,3h),3.87(s,3h),3.83(d,j＝2.1hz,4h),3.78(s,3h),1.64(d,j＝3.0hz,1h),1.13(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.78,153.41,149.32,148.79,140.21,136.05,123.83,123.76,118.48,114.43,113.28,111.74,110.29,108.77,107.59,105.77,64.93,61.13,56.12,56.02,55.83,55.71,14.07.化合物4g的制备将反应物1g(49.2mg，0.4mmol)、反应物2g(49.0mg，0.48mmol)和硫酸镁(144mg，1.2mmol)置于一个装有搅拌装置的25ml闪烁瓶中，加入4ml乙腈和4ml甲苯溶解，氩气气保护，在室温下搅拌一个小时。在氩气保护下将氟化钾(116.2mg，2mmol)和十八冠六(528mg，2mmol)加入反应体系，然后将闪烁瓶抽空并用氩气回填。在室温下搅拌两分钟，然后将化合物3g(406.14mg，1.2mmol)逐滴加入反应体系中。在室温下反应两个小时候用薄层色谱tlc检测至反应液中无原料为反应完。过滤反应液，将滤液旋干，经柱层析分离得到产物4f147.7mg，产率84％。黄色油状液体(rf＝0.3,etoac；hexane＝1；10)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.66(s,1h),7.31(d,j＝2.8hz,1h),7.20(s,1h),7.16(d,j＝8.1hz,1h),7.12–7.04(m,2h),6.99(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),6.76(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),5.34(s,1h),4.19–4.02(m,2h),3.87(s,3h),3.07–2.92(m,4h),2.89(t,j＝7.4hz,4h),2.16–2.06(m,4h),1.15(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝172.0,153.6,145.2,145.2,144.6,143.7,138.2,135.9,129.7,129.0,125.6,124.5,123.3,119.7,118.6,117.6,114.2,108.2,65.2,61.0,55.5,33.0,32.7,32.6,32.1,25.6,25.4,14.0ppm.抗菌生物学活性测定实施例：1)受试化合物用dmso溶解后，配置成800μg/ml母液备用；2)试验方法：采用mb培养基于96孔板用二倍稀释法测定药物对受试菌株的最低抑菌浓度(mic)。梯度稀释使平行各孔浓度为：256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125(μg/ml)，置于37℃培养箱培养24小时，用酶标仪检测，在紫外吸收显示无菌生长的孔内，取其中药物浓度最低者为受试化合物对受试细菌的最低抑菌浓度(mic)；3)实验菌株：大肠杆菌(e.coli)；金黄色葡萄球菌(sa)；产气荚膜梭菌(cp)；4)最低抑菌浓度(mic)如下：化合物e.coli(μg/ml)sa(μg/ml)cp(μg/ml)4a12832164b＞25616644c12864164d＞256128324e323224f1282324g64328在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。当前第1页12