本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法。
背景技术：
多取代烟酸酯类化合物作为一种重要的经典杂环化合物，广泛应用于医药、材料和合成等众多领域。虽然已经有相关的合成方法报道，但普遍存在着底物范围有限，反应条件苛刻，污染环境，不环保。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法，该合成方法具有起始原料简单易制备、官能团兼容性好、环境友好和产物易于分离等优点。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法，其特征在于具体合成过程为：：以取代烯胺酯和1，2-联烯酮化合物为反应原料，以室温酸性离子液体[bmim]znbr3（1-甲基-4-丁基咪唑三溴合锌盐）为催化剂和溶剂，于100℃通过酸催化的串联环化反应制得目标产物多取代的烟酸酯衍生物，该合成方法中的反应方程式为：
其中r1为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或苯甲基；r2为氢或甲基；r3为氢或苯基；r4为苯基、2-溴苯基或苯甲基。
进一步优选，所述的多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法，其特征在于具体步骤为：将取代烯胺酯和1，2-联烯酮类化合物溶于酸性离子液体[bmim]znbr3中，室温搅拌10min，然后升温至100℃反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离（洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物）得多取代烟酸酯衍生物。
进一步优选，烯胺酯和1，2-联烯酮的投料摩尔比为1:1。
进一步优选，底物烯胺酯和联烯酮与离子液体[bmim]znbr3的投料配比为1mmol:1ml。
本发明首次提出了一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法，该合成方法具有以下优点：1、反应条件温和、工艺简单；2、起始原料烯胺酯和1,2-联烯酮类化合物等非环化合物制备方便或容易购买；3、以酸性离子液体为催化剂和溶剂，可重复使用，减少污染，绿色环保；4、最终合成的目标产物易于分离纯化。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在5ml圆底烧瓶中将1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1a,0.5mmol,72.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3a)，产率73%(116mg)，[洗脱剂:v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1]，黄色油状物；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.04(t,j＝6.8hz,3h),2.50(s,3h),4.16(q,j＝6.8hz,2h),7.50～7.41(m,6h),7.59(s,1h),7.72～7.69(m,2h),8.11～8.08(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.7,19.7,61.4,120.1,127.2,127.5,128.2,128.5,128.6,129.3,138.7,140.5,146.4,156.6,157.2,169.1;hrms(esi)calcdforc21h20no2[m＋h]+318.1489,found318.1483。
实施例2
离子液体[bmim]znbr3的第一次回收试验：以实例1为反应模板。反应之后，加入5ml乙醚萃取，连续三次，然后分去醚相，得残留离子液体，室温下真空干燥过夜。然后在回收的离子液体中重新加入1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1a,0.5mmol,72.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3a)，产率70%(111mg)。
实施例3
离子液体[bmim]znbr3的第二次回收试验：按上述步骤得到4-甲基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3a)，产率65%(103mg)。
实施例4
离子液体[bmim]znbr3的第三次回收试验：按上述步骤得到4-甲基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3a)，产率60%(95.4mg)。
实施例5
在5ml圆底烧瓶中将1-（4-溴苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1b,0.5mmol,110.9mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-苯基-6-(4-溴苯)基烟酸乙酯(3b)：黄色油状物,产率69%(136mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.03(t,j＝6.8hz,3h),2.49(s,3h),4.16(q,j＝7.2hz,2h),7.45～7.43(m,3h),7.54(s,1h),7.58(d,j=8.8hz,2h),7.69(d,j=6.8hz,2h),7.96(d,j=8.8hz,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.7,19.8,61.7,119.9,123.9,127.8,128.3,128.5,128.7,129.9,131.9,137.5,140.3,146.6,155.8,156.7,168.9;hrms(esi)calcdforc21h19brno2[m＋h]+396.0594,found396.0602。
实施例6
在5ml圆底烧瓶中将1-（3-氟苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1c,0.5mmol,81.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-苯基-6-(3-氟苯)基烟酸乙酯(3c)，黄色油状物,产率71%(119mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.03(t,j＝7.2hz,3h),2.50(s,3h),4.16(q,j＝8.0hz,2h),7.14～7.10(m,1h),7.49～7.40(m,4h),7.57(s,1h),7.69～7.66(m,2h),7.85～7.82(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.6,19.8,61.5,114.1,114.3,116.1,116.3,120.2,122.65,122.68,128.0,128.5,128.3,128.5,128.8,130.16,130.25,140.2,140.91,140.99,146.7,155.65,155.68,156.7,162.1,164.5,168.9;hrms(esi)calcdforc21h19fno2[m＋h]+336.1394,found336.1399。
实施例7
在5ml圆底烧瓶中将1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1a,0.5mmol,72.0mg)和3-（2-溴苯）基-3-氨基丙烯酸乙酯(2b,0.5mmol,134.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-6-苯基-2-(2-溴苯)基烟酸乙酯(3d)：黄色油状物,产率70%(138.6mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.92(t,j＝7.2hz,3h),2.56(s,3h),4.05(q,j＝7.2hz,2h),7.28～7.24(m,1h),7.36～7.35(m,2h),7.48～7.42(m,3h),7.63(s,1h),7.67～7.65(m,1h),8.05～8.03(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.5,20.3,61.2,121.4,122.6,127.0,127.4,128.8,129.5,129.6,130.5,132.8,133.2,138.5,141.4,147.1,157.1,157.3,167.5;hrms(esi)calcdforc21h19brno2[m＋h]+396.0594,found396.0600。
实施例8
在5ml圆底烧瓶中将1-（4-甲基苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1d,0.5mmol,79.0mg)和3-（2-溴苯）基-3-氨基丙烯酸乙酯(2b,0.5mmol,134.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-6-(4-甲基苯)基-2-(2-溴苯)基烟酸乙酯(3e)：黄色油状物,产率68%(139.4mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝20∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.91(t,j＝6.8hz,3h),2.40(s,3h),2.55(s,3h),4.04(q,j＝7.2hz,2h),7.27～7.24(m,3h),7.36～7.35(m,2h),7.63(s,1h),7.66(d,j=8.0hz,1h),7.95(d,j=7.6hz,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.5,20.3,21.4,61.1,120.9,122.6,126.9,127.3,127.3,129.49,129.53,130.5,132.7,135.7,139.6,141.5,147.1,157.0,157.3,167.6;hrms(esi)calcdforc22h21brno2[m＋h]+410.0750,found410.0759。
实施例9
在5ml圆底烧瓶中将1-（4-三氟甲基苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1e,0.5mmol,106.0mg)和3-（2-溴苯）基-3-氨基丙烯酸乙酯(2b,0.5mmol,134.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-(2-溴苯)基-6-(4-三氟甲基苯)基烟酸乙酯(3f)：黄色油状物,产率72%(167mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.93(t,j＝7.2hz,3h),2.57(s,3h),4.06(q,j＝7.6hz,2h),7.30～7.25(m,1h),7.37～7.36(m,2h),7.72～7.67(m,4h),8.17(d,j=8.0hz,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.5,20.3,61.3,121.6,122.6,122.8,125.5,125.6,125.67,125.71,127.0,127.7,128.2,128.6,129.8,130.4,131.0,131.4,132.8,141.1,141.8,147.5,155.6,157.2,167.3;hrms(esi)calcdforc22h18brf3no2[m＋h]+464.0468,found464.0475。
实施例10
在5ml圆底烧瓶中将1，4-二苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1f,0.5mmol,110.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-苄基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3g)：黄色油状物,产率63%(124mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝25∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.93(t,j＝6.8hz,3h),4.04(q,j＝7.2hz,2h),4.22(s,2h),7.34～7.28(m,5h),7.50～7.43(m,6h),7.55(s,1h),7.77～7.75(m,2h),8.08～8.05(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.5,39.0,61.4,119.8,126.7,127.3,128.3,128.4,128.56,128.61,128.7,128.8,129.3,129.5,129.6,138.1,138.7,149.3,156.9,157.4,169.2;c27h24no2[m＋h]+394.1802,found394.1811。
实施例11
在5ml圆底烧瓶中将2-甲基-1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1g,0.5mmol,79.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4,5-二甲基-2,6-二苯基烟酸乙酯(3h)：黄色固体,产率71%(117.8mg)，m.p.61～62℃，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝25∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.06(t,j＝6.8hz,3h),2.32(s,3h),2.41(s,3h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),7.47～7.35(m,6h),7.55(d,j=6.8hz,2h),7.67(d,j=6.4hz,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.7,16.6,17.1,61.5,128.0,128.1,128.2,128.31,128.34,128.5,129.3,140.3,140.9,144.5,153.1,159.1,169.5;hrms(esi)calcdforc22h22no2[m＋h]+332.1645,found332.1653。
实施例12
在5ml圆底烧瓶中将1-苄基-2,3-丁二烯-1-酮(1h,0.5mmol,86.0mg)和3-苯基-3-氨基丙烯酸乙酯(2a,0.5mmol,95.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-6-苄基-2-苯基烟酸乙酯(3i)：黄色油状物,产率82%(136mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝15∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.01(t,j＝7.2hz,3h),2.36(s,3h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),4.23(s,2h),6.94(s,1h),7.28～7.25(m,1h),7.35～7.34(m,4h),7.47～7.41(m,3h),7.64～7.62(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.7,19.5,44.6,61.4,122.9,126.6,127.0,128.37,128.43,128.6,128.7,129.3,139.2,140.3,146.2,156.4,161.4,169.0;hrms(esi)calcdforc22h22no2[m＋h]+332.1645,found332.1655。
实施例13
在5ml圆底烧瓶中将1-苄基-2,3-丁二烯-1-酮(1h,0.5mmol,86.0mg)和3-（2-溴苯）基-3-氨基丙烯酸乙酯(2b,0.5mmol,134.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-6-苄基-2-(2-溴苯)基烟酸乙酯(3j)：黄色油状物,产率74%(151.7mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝10∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.90(t,j＝7.6hz,3h),2.39(s,3h),4.01(q,j＝7.2hz,2h),4.21(s,2h),6.98(s,1h),7.25～7.22(m,2h),7.35～7.30(m,6h),7.64(d,j=8.0hz,1h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:13.5,19.9,44.4,61.1,122.7,124.0,126.5,126.9,127.3,128.6,129.2,129.6,130.4,132.7,139.0,141.2,146.9,156.6,161.3,167.4;hrms(esi)calcdforc22h21brno2[m＋h]+410.0750,found410.0756。
实施例14
在5ml圆底烧瓶中将1-（3-氯苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1i,0.5mmol,89.0mg)和4-苯基-3-氨基-2-丁烯酸乙酯(2c,0.5mmol,102.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-苄基-6-(3-氯苯)基烟酸乙酯(3k)：黄色油状物,产率80%(146.4mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝25∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.28(t,j＝7.2hz,3h),2.39(s,3h),4.29(q,j＝7.2hz,2h),4.31(s,2h),7.21～7.18(m,1h),7.29～7.28(m,4h),7.39～7.38(m,2h),7.43(s,1h),7.90～7.87(m,1h),8.04(s,1h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:14.1,19.9,42.6,61.5,119.8,125.2,126.3,127.3,128.3,128.5,129.15,129.22,130.0,134.8,139.1,140.6,146.2,155.5,157.5,168.6;c22h21clno2[m＋h]+366.1255,found366.1250。
实施例15
在5ml圆底烧瓶中将1-（3-溴苯）基-2,3-丁二烯-1-酮(1j,0.5mmol,111.0mg)和4-苯基-3-氨基-2-丁烯酸乙酯(2c,0.5mmol,102.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-苄基-6-(3-溴苯)基烟酸乙酯(3l)：黄色油状物,产率78%(159.9mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝20∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.28(t,j＝7.6hz,3h),2.37(s,3h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),4.31(s,2h),7.21～7.17(m,1h),7.34～7.26(m,5h),7.43(s,1h),7.54(d,j=7.6hz,1h),7.93(d,j=8.0hz,1h),8.19(dd,j1=1.6hz,j1=1.6hz,1h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:14.1,19.9,42.6,61.5,119.8,123.0,125.6,126.3,128.3,128.5,129.2,130.19,130.24,132.1,139.1,140.8,146.2,155.4,157.5,168.6;c22h21brno2[m＋h]+410.0750,found410.0758。
实施例16
在5ml圆底烧瓶中将1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮(1a,0.5mmol,72.0mg)和4-苯基-3-氨基-2-丁烯酸乙酯(2c,0.5mmol,102.5mg)溶解于干燥的[bmim]znbr3(1ml)中，室温搅拌10min，然后升温至100℃，继续搅拌反应1.5h，用薄层色谱(tlc)板检测反应进度。原料消耗完毕，将混合液降至室温，用乙醚（5ml）萃取三次，然后合并有机相，用饱和食盐水（5ml）洗涤3次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将有机相浓缩，浓缩液用柱层析进行分离得到4-甲基-2-苄基-6-苯基烟酸乙酯(3m)：黄色油状物,产率79%(131mg)，[v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝20∶1];1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.29(t,j＝6.4hz,3h),2.40(s,3h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),4.34(s,2h),7.22～7.19(m,1h),7.35～7.27(m,5h),7.49～7.47(m,3h),8.05～8.03(m,2h);1hnmr(cdcl3,100mhz)δ:14.1,19.9,42.6,61.4,119.8,126.2,127.2,128.3,128.8,129.17,129.19,129.3,138.8,139.4,146.0,157.1,157.4,168.8;hrms(esi)calcdforc22h22no2[m＋h]+332.1645,found332.1650。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。