本发明涉及抗阿尔兹海默病药物制备
技术领域：
，特别是4-n-苯胺基喹啉类化合物的合成及其应用。技术背景2006年，预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万阿尔兹海默病患者，全球48％的早老性痴呆患者是在亚洲。阿尔茨海默病(ad)是一种临床表现为认知和记忆力不断退化、行动不便、生活渐渐不能自理的精神性状和行为受到阻碍的神经退行性疾病，是老年痴呆最常见的一种类型。目前临床使用的抗ad药物主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂，有多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等，这些药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性来提高患者脑内的乙酰胆碱水平，从而有助于提高患者认知功能，改善患者的行为障碍。研究发现：人脑内存在两种胆碱酯酶，即乙酰胆碱酯酶(ache)和丁酰胆碱酯酶(bche)，当ache活性被抑制时，bche可以对其进行补偿。bche作为ad药物的靶点已经被人们广泛接受，而且应用ache和bche的双酯酶抑制剂可更好地对ad起到治疗效果。喹啉衍生物及其类似物具有多种生理活性并被广泛应用于临床，如具有抗肿瘤、抗疟疾、抑菌和胆碱酯酶抑制等药理活性，其中他克林作为ache抑制剂曾用于治疗ad，而基于他克林的二联体和杂合体的研究也得到了广泛的重视。近年来，大量研究结果表明，包含4-n-芳胺基喹啉结构的化合物具有较强的胆碱酯酶抑制作用和神经细胞保护活性。本发明人前期研究发现含吡啶季铵盐片段的4-n-苯胺基喹啉化合物对ache和bche均具有明显的双重抑制作用(刘玉明，田丽珺，胡栋等.高等学校化学学报，2017,38(3):392)，但此类化合物的亲脂性差，lopp值小于1，将对口服吸收和血脑屏障通透不利，因据有关研究共识，一般抗ad药物的logp值需在2～5之间。技术实现要素：本发明的目的是为了提高4-n-苯胺基喹啉类化合物的亲脂性，同时也为了寻找新型胆碱酯酶抑制剂类药物。为此本发明以吗啉片段替代前期研究中水溶性的吡啶季铵盐片段，合成了系列含吗啉片段的4-n-苯胺基喹啉化合物，以期达到提高亲脂性的效果。随后通过对此类4-n-苯胺基喹啉类化合物进行研究，发现有九个化合物对ache和bche具有较好的双抑制作用，且显示出良好的亲脂性，具有开发成新的抗ad药物的前景，为研制新的抗阿尔茨海默病药物和丰富临床用药品种开辟了新途径。本发明的技术方案：4-n-苯胺基喹啉类化合物，其化学结构式如下：结构式中r1为苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、间甲苯基、间甲氧基苯基、间羟基苯基或对羟基苯基。所述的化合物包括6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-邻氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-(2,4-二氯苯胺基)-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间羟基苯胺基-喹啉和6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对羟基苯胺基-喹啉。所述4-n-苯胺基喹啉类化合物的制备方法是，以丙酮为溶剂，将6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-取代苯胺基-喹啉溶解，滴加吗啡啉，滴加完毕后升温进行反应，反应完毕后冷却至室温，干燥纯化，得到目标化合物；具体步骤如下：步骤1：将香草酸放入容器中，加入甲醇待全部溶解后，加入浓盐酸，60～80℃加热回流，反应10～16小时。反应完成后，纯化得到化合物a，即香草酸甲酯。步骤2：将化合物a放入容器中用丙酮溶解，然后加入无水碳酸钾和1-溴-3-氯丙烷，45～70℃加热反应10～16小时。反应完毕后趁热过滤，蒸干有机溶剂并纯化，得到化合物b。步骤3：将化合物b在容器中以二氯甲烷溶解，慢慢滴加发烟硝酸，然后常温下反应3～8小时。反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液除去多余的发烟硝酸。用分液漏斗分出二氯甲烷层，以无水硫酸镁干燥，挥干溶剂后得到化合物c。步骤4：将化合物c在圆底烧瓶中以乙醇溶解，待完全溶解后加入饱和氯化铵水溶液，再加入铁粉，50～80℃反应12小时。反应完毕后用漏斗趁热过滤，用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂，柱色谱纯化后得到化合物d。步骤5：将化合物d在容器中以少量甲醇溶解，然后加入5wt％氢氧化钠水溶液，升温至50～70℃，反应10～16小时，冷至室温后加入盐酸调节ph值至2-3，然后用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂后得到化合物e。步骤6：(1)将化合物e加入到蒸馏水和浓盐酸中，形成化合物e的水溶液。(2)称取氢氧化钠加入两倍质量的水溶解，25～30℃下加入1.0～2.0倍当量的硝基甲烷，升温至40℃，保持40～45℃再次加入与上述相同量的硝基甲烷，加完后升温至50℃，50～55℃保持2～5分钟后冷却至室温。然后加入冰，再加入盐酸充分混合形成红褐色溶液。将此红褐色溶液加到化合物e的水溶液中常温反应14～16小时。抽滤，用蒸馏水洗至中性，干燥后得到化合物f。步骤7：将化合物f放入容器中，接着加入无水乙酸酐，100℃加热溶解，待溶液澄清后加入无水乙酸钾，油浴回流反应15～30min，降至室温。过滤，用冰乙酸洗涤，再用水洗至中性，干燥后得到化合物j。步骤8：将化合物j放入容器中，缓慢加入三氯氧磷，60～80℃油浴搅拌回流5～10小时。反应完毕后，蒸出多余的三氯氧磷，加入二氯甲烷将产物溶解，然后再加入冷的饱和碳酸钾水溶液。冰浴下搅拌半小时，用分液漏斗分出二氯甲烷层，水洗两遍，无水硫酸镁干燥后得到化合物h。步骤9：将化合物h放入容器中，接着加入异丙醇，加热溶解。加入含不同取代基的苯胺，82～100℃下反应5～9小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-取代苯胺基-喹啉类化合物。步骤10：将步骤9得到的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-取代苯胺基-喹啉类化合物以丙酮溶解，滴加1.0～5.0倍当量的吗啡啉。滴加完毕后，将温度升至45～70℃，保温反应10～20h。反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到目标化合物。本发明提供的4-n-苯胺基喹啉类化合物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双抑制的活性，可用于制备抗阿尔茨海默病的药物。本发明的优点和有益效果是：4-n-苯胺基喹啉类化合物具有较好的抗ache和bche活性，且具有适宜的亲脂性，为研制新的抗ad药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径；合成此类吗啉基团取代的化合物过程中文献报道是以乙腈为溶剂，考虑到乙腈为二类溶剂而具致癌性，本发明以可用于药品生产的三类溶剂丙酮作为反应溶媒同样达到了合成目的，迄今国内外没有关于此合成改进的文献。具体实施方式为了寻找疗效更好的抗阿尔茨海默病药物，结合目前对抗阿尔茨海默病类药物的认识，根据文献报道和申请人实验室多年研究工作成果，合成了多个4-n-苯胺基喹啉类化合物，并对获得的目标化合物进行胆碱酯酶抑制筛选，发现其中九个化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双抑制活性，且具有适宜的亲脂性。目标化合物的结构已经由高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证。实施例1：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：步骤1：将1g香草酸(5.95mmol)放入50ml圆底烧瓶中，加入10ml甲醇待全部溶解后，加入0.6ml浓盐酸，70℃加热回流，反应12小时。反应完成后，纯化得到0.87g化合物a，即香草酸甲酯，产率为87％。多次反应累计此化合物的质量。步骤2：将1g(5.5mmol)化合物a放入50ml圆底烧瓶中用丙酮溶解，然后加入1.5g无水碳酸钾和1.2g(8.7mml)的1-溴-3-氯丙烷，65℃加热回流12小时。反应完毕后趁热过滤，蒸干有机溶剂并纯化，得到0.74g化合物b，产率为74％。多次反应累计此化合物的质量。步骤3：将1g(3.88mmol)化合物b在50ml圆底烧瓶中以二氯甲烷溶解，慢慢滴加0.14ml(7.75mmol)发烟硝酸，然后常温下反应5小时。反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液除去多余的发烟硝酸。用分液漏斗分出二氯甲烷层，以无水硫酸镁干燥，挥干溶剂后得到0.862g化合物c，产率为86.2％。多次反应累计此化合物的质量。步骤4：将1g化合物c在圆底烧瓶中以乙醇溶解，待完全溶解后加入饱和氯化铵水溶液，再加入1.3g(0.023mol)铁粉，70℃反应12小时。反应完毕后用漏斗趁热过滤，用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂，柱色谱纯化后得到0.87g化合物d，产率为87％。多次反应累计此化合物的质量。步骤5：将1g(3.66mmol)化合物d在50ml圆底烧瓶中以少量甲醇溶解，然后加入6.1ml的5wt％氢氧化钠水溶液，升温至50℃，反应12小时，冷至室温后加入盐酸调节ph值至2-3，然后用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂后得到0.85g化合物e，产率为85％。多次反应累计此化合物的质量。步骤6：(1)将1g(3.86mmol)化合物e加入到4.8ml的蒸馏水和0.29ml浓盐酸中，形成化合物e的水溶液。(2)称取0.52g(0.013mol)的氢氧化钠加入1.04ml的水溶解，30℃下加入0.26g(4.25mmol)硝基甲烷，升温至40℃，保持40℃再次加入0.26g(4.25mmol)硝基甲烷，加完后升温至50℃，50℃保持5分钟后冷却至室温。然后加入冰，再加入1.16ml的盐酸充分混合形成红褐色溶液。将此红褐色溶液加到化合物e的水溶液中常温反应16小时。抽滤，用蒸馏水洗至中性，干燥后得到0.82g化合物f，产率为82％。多次反应累计此化合物的质量。步骤7：将1g(3.03mmol)化合物f放入50ml圆底烧瓶中，接着加入3ml无水乙酸酐，100℃加热溶解，待溶液澄清后加入0.3g(3.03mmol)无水乙酸钾，油浴回流反应15min，降至室温。过滤，用冰乙酸洗涤，再用水洗至中性，干燥后得到0.21g化合物j，产率为21％。多次反应累计此化合物的质量。步骤8：将1g(3.19mmol)化合物j放入50ml圆底烧瓶中，缓慢加入5.14ml三氯氧磷，70℃油浴搅拌回流8小时。反应完毕后，蒸出多余的三氯氧磷，加入二氯甲烷将产物溶解，然后再加入冷的饱和碳酸钾水溶液。冰浴下搅拌半小时，用分液漏斗分出二氯甲烷层，水洗两遍，无水硫酸镁干燥后得到0.89g化合物h，产率为89％。步骤9：将0.5g(1.515mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入10ml异丙醇，加热溶解。加入1.515mmol苯胺，90℃下反应回流6小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.455g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-苯胺基-喹啉，产率为91％。步骤10：将0.45g(1.16mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-苯胺基-喹啉以5ml丙酮溶解，滴加1.5倍当量的吗啡啉，滴加完毕后，将温度升至60℃，反应16小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.5g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-苯胺基-喹啉，即化合物1，产率为88.89％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物1的结构：m.p.150-152℃；ir(kbr)cm-1：3424，2956，1573，1525，1483，1282，1260，1221，1104；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.10(m,2h),2.56(t,j＝7.0hz,2h),3.16(m,4h),3.34(s,3h),3.94(m,4h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),6.89(s,1h),7.19(d,j＝7.8hz,2h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),7.36(s,1h),7.41(t,j＝7.8hz,2h),9.36(s,1h),10.42(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):25.9,53.7(2c),55.2(2c),66.9(2c),67.4,106.4,110.0,112.7,124.0(2c),126.0,128.6,129.7(2c),141.2,145.0,145.3,148.0,148.3,153.6；hr-esi-ms(positivemode)m/z439.1992[m+h]+(calcd439.1981forc23h27n4o5)。实施例2：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-邻氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。步骤9：将0.6g(1.82mmol)步骤8中得到的化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入10ml异丙醇，加热溶解。加入1.82mmol的邻氯苯胺，90℃下反应回流6小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.52g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-邻氯苯胺基-喹啉，产率为86％。步骤10：将0.5g(1.19mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-邻氯苯胺基-喹啉以6ml丙酮溶解，滴加3.5倍当量的吗啡啉，将温度升至45℃，反应20小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.43g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-邻氯苯胺基-喹啉，即化合物2，产率为86％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物2的结构：m.p.154-156℃；ir(kbr)cm-1：3421，2961，1576，1523，1489，1428，1261，1104；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.13(m,2h),2.59(t,j＝7.04hz,2h),3.25(m,4h),3.45(s,3h),3.99(m,4h),4.24(t,j＝6.6hz,2h),6.86(s,1h),7.03(d,j＝7.8hz,1h),7.16(s,1h),7.20(d,j＝8.12hz,1h)，7.40(s,1h),9.37(s,1h),10.21(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):153.9,148.8,148.2,144.9,143.8,142.5,135.3,130.5,129.3(2c),125.5(2c),123.1,121.2,112.8,110.0,105.9,67.5(2c),55.4,55.2(2c),25.8；hr-esi-ms(positivemode)m/z473.1604[m+h]+(calcd473.1591forc23h26cl1n4o5)。实施例3：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将0.66g(2mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入16ml异丙醇，加热溶解。加入3.03mmol的间氯苯胺，100℃下反应回流5小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.57g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间氯苯胺基-喹啉，产率为87％。步骤10：将0.55g(1.31mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间氯苯胺基-喹啉以9ml丙酮溶解，滴加2.0倍当量的吗啡啉，将温度升至58℃，反应16小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.48g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间氯苯胺基-喹啉，即化合物3，产率为87.27％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物3的结构：m.p.142-144℃；ir(kbr)cm-1：3420，3286，3037，1561，1488，1430，1307，1103，1044；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.12(m,2h),2.59(t,j＝7.1hz,2h),3.23(m,4h),3.41(s,3h),3.99(m,4h),4.27(t,j＝6.6hz,2h),6.78(s,1h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),7.20(m,2h),7.39(s,1h),7.55(t,j＝7.6hz,1h),9.37(s,1h),10.15(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):25.8,53.6(2c),55.2,55.4,66.8(2c),67.4,105.2,110.0,113.2,124.4,126.4,127.4,128.1,129.5,130.5,138.4,143.9,145.0,148.0,148.9,153.9；hr-esi-ms(positivemode)m/z473.1604[m+h]+(calcd473.1592forc23h26cln4o5)。实施例4：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将0.88g(2.67mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入8ml异丙醇，加热溶解。加入2.67mmol的对氯苯胺，90℃下反应回流5小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.80g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-对氯苯胺基-喹啉，产率为91％。步骤10：将0.80g(1.64mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-对氯苯胺基-喹啉以11ml丙酮溶解，滴加2.5倍当量的吗啡啉，将温度升至70℃，反应10小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.71g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对氯苯胺基-喹啉，即化合物4，产率为88.75％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物4的结构：m.p.260-262℃；ir(kbr)cm-1：3421，3315，2360，1569，1521，1468，1287，1256，1104；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.12(m,2h),2.59(t,j＝7.0hz,2h),3.20(m,4h),3.43(s,3h),3.98(m,4h),4.26(t,j＝6.48hz,2h),6.83(s,1h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),7.29(s,1h),7.37(d,j＝2.80hz,2h),9.36(s,1h),10.22(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):25.8,53.7(2c),55.3(2c),64.6,66.9(2c),105.9,110.0,112.7,124.7(2c),129.1,129.7(2c),131.1,139.9,144.3,145.0,148.1,148.7,153.9；hr-esi-ms(positivemode)m/z473.1596[m+h]+(calcd473.1591forc23h26cln4o5)。实施例5：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-(2,4-二氯苯胺基)-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将1g(3.03mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入12ml异丙醇，加热溶解。加入3.03mmol的2,4-二氯苯胺，90℃下反应回流5小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.92g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-(2,4-二氯苯胺基)-喹啉，产率为92％。步骤10：将0.90g(1.98mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-(2,4-二氯苯胺基)-喹啉以13ml丙酮溶解，滴加2.0倍当量的吗啡啉，将温度升至63℃，反应14小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.82g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-(2,4-二氯苯胺基)-喹啉，即化合物5，产率为91.11％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物5的结构：m.p.127-129℃；ir(kbr)cm-1：3419，3047，1579，1513，1483，1430，1283，1258；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.18(m,2h),2.60(t,j＝7.04hz,2h),3.24(m,4h),3.51(s,3h),3.99(m,4h),4.28(t,j＝6.56hz,2h),6.73(s,1h),6.84(d,j＝8.64hz,1h),7.17(dd,j＝2.24,2.2hz,1h),7.42(s,1h),7.58(d,j＝2.08hz,1h),9.38(s,1h),10.00(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):25.7,55.2,55.5,64.1,65.5,104.8,110.1(2c),113.2,116.3,124.2,127.4,127.6,128.1,128.9,130.0,130.6,137.2,143.1,144.8,148.1,149.2,154.1；hr-esi-ms(positivemode)m/z507.1201[m+h]+(calcd507.1202forc23h25cl2n4o5)。实施例6：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将0.64g(1.94mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入8ml异丙醇，加热溶解。加入1.94mmol的间甲苯胺，90℃下反应回流6小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.57g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲苯胺基-喹啉，产率为89％。步骤10：将0.55g(1.375mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲苯胺基-喹啉以7ml丙酮溶解，滴加1.0倍当量的吗啡啉，将温度升至60℃，反应12小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.46g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲苯胺基-喹啉，即化合物6，产率为83.64％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物6的结构：m.p.121-123℃；ir(kbr)cm-1：3420，2959，2360，1578，1523，1492，1284，1261，1209，1103；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.12(m,2h),2.35(s,3h),2.58(t,j＝7.2hz,2h),3.20(m,4h),3.36(s,3h),3.96(m,4h),4.26(t,j＝7.2hz,2h),6.93(s,1h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),7.03(s,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.29(t,j＝8.0hz,1h),7.36(s,1h),9.36(s,1h),10.43(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):21.3,25.8,53.7(2c),55.2,55.3,66.9(2c),67.4,106.6,110.0,112.7,121.1,124.7,126.9,128.4,129.5,139.9,141.0,145.1,145.4,148.0,148.2,153.6；hr-esi-ms(positivemode)m/z453.2169[m+h]+(calcd453.2138forc24h29n5o4)。实施例7：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲氧基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将0.75g(2.27mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入12ml异丙醇，加热溶解。加入2.27mmol的间甲氧基苯胺，90℃下反应回流6小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.645g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲氧基苯胺基-喹啉，产率为86％。步骤10：将0.6g(1.44mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲氧基苯胺基-喹啉以10ml丙酮溶解，加入5.0倍当量的吗啡啉，将温度升至64℃，反应10小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.49g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间甲氧基苯胺基-喹啉，即化合物7，产率为81.67％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物7的结构：m.p.169-171℃；ir(kbr)cm-1：3417，2444，2360，1572，1522，1454，1428，1286，1103；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.12(m,2h),2.56(t,j＝7.04hz,2h),3.23(m,4h),3.40(s,3h),3.77(s,3h),4.00(m,4h),4.24(t,j＝6.6hz,2h),6.72(s,1h),6.78(dd,j＝8.36,8.0hz,1h),6.96(s,1h),7.27(d,j＝3.52hz,2h)，7.37(s,1h),9.36(s,1h),10.36(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):160.7,153.5,148.2,147.9,145.2,144.8,142.2,130.3,128.5,116.1,112.8,111.5,109.8,109.6,106.3,67.366.7,64.1,55.5,55.3,55.2,53.6,43.5,25.7；hr-esi-ms(positivemode)m/z469.2087[m+h]+(calcd469.2087forc24h29n4o6)。实施例8：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间羟基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将0.71g(2.15mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入12ml异丙醇，加热溶解。加入2.15mmol的间羟基苯胺，82℃下反应回流9小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.47g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间羟基苯胺基-喹啉，产率为66％。步骤10：将0.45g(1.12mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-间羟基苯胺基-喹啉以5ml丙酮溶解，滴加4.0倍当量的吗啡啉，将温度升至61℃，反应11小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.34g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-间羟基苯胺基-喹啉，即化合物8，产率为75.56％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物8的结构：m.p.81-83℃；ir(kbr)cm-1：3417，2444，1618，1455，1432，1286，1104；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.07(m,2h),2.55(t,j＝6.96hz,2h),3.40(m,4h),3.50(s,3h),3.89(m,4h),4.21(t,j＝6.32hz,2h),5.32(s,2h),6.56(s,1h),6.78(d,j＝6.8hz,2h),6.98(s,1h),7.24(t,j＝7.8hz,1h)，9.28(s,1h),10.30(s,1h,nh)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):158.3,153.6,148.2,147.6,145.1,144.9,142.1,130.5,128.4,115.1,113.5,112.8,111.1,109.4,106.5,67.4,66.8,65.2,55.3,55.2,53.6,44.3,25.8；hr-esi-ms(positivemode)m/z455.1946[m+h]+(calcd455.1930forc23h27n4o6)。实施例9：6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对羟基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法与实施例1基本相同。步骤9：将1g(3.03mmol)化合物h放入50ml圆底烧瓶中，接着加入12ml异丙醇，加热溶解。加入3.03mmol的对羟基苯胺，90℃下反应回流7小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.79g的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-对羟基苯胺基-喹啉，产率为79％。步骤10：将0.75g(1.86mmol)的6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-硝基-4-n-对羟基苯胺基-喹啉以10ml丙酮溶解，滴加3.0倍当量的吗啡啉，将温度升至55℃，反应18小时。待反应完毕后冷至室温，干燥纯化，得到0.59g的6-甲氧基-7-(3-n-吗啉基丙氧基)-3-硝基-4-n-对羟基苯胺基-喹啉，即化合物9，产率为78.67％。通过高分辨质谱(hr-esi-ms)、红外光谱(ir)、核磁共振氢谱(1h-nmr)、核磁共振碳谱(13c-nmr)确证化合物9的结构：m.p.161-163℃；ir(kbr)cm-1：3256，2957，1586，1508，1264，1153，1115；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ2.09(m,2h),2.51(m,4h),2.58(t,j＝7.34hz,2h),3.38(s,3h),3.94(m,4h),4.21(t,j＝6.26hz,2h),6.88(s,1h),7.00(s,1h),7.10(d,j＝8.52hz,2h),7.25(s,1h),9.29(s,1h)；13c-nmr(100mhz,cdcl3):25.7,45.8,48.5,48.7,49.5,49.7,53.1,55.3,67.2,67.6,106.6,109.3,112.3,116.3,126.4,127.1,132.3,145.4,146.2,147.3,147.8,153.4,155.9；hr-esi-ms(positivemode)m/z455.1948[m+h]+(calcd455.1930forc23h27n4o6)。胆碱酯酶抑制活性测定以上实施例所制得的化合物对乙酰胆碱酯酶(ache)和丁酰胆碱酯酶(bche)的抑制活性筛选：采用改进的ellman法进行ache和bche抑制活性测定。在96孔板中依次加入140μl磷酸盐缓冲液(100mmol/l)，ache(20μl，0.05u/ml)或bche(20μl，0.05u/ml)，待测化合物20μl，混合均匀后放入25℃恒温箱中培养15min。然后加入10μldntb(10.0mmol/l)和atci(10μl，7.5mmol/l)或btci(10μl，7.5mmol/l)，再放入恒温箱中，在37℃下培养30min后，用酶标仪于412nm波长处测定各孔光吸收值(od)。用20μl加兰他敏代替待测化合物作为阳性对照，空白组则是通过加入20μl磷酸盐缓冲液(100mmol/l)代替待测化合物。每组数据平行做3次，取平均值。记录结果并按公式计算抑制率[抑制率(％)＝(od空白－od样品)/od空白×100％]，同时计算半数抑制浓度ic50值。活性测定结果如表1所示：表1胆碱酯酶抑制活性结果类药性评价以上实施例所制得化合物的亲脂性经chemdraw软件计算如下：表2各化合物的logp值化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9logp值3.414.034.034.034.653.833.543.023.02表1检测结果表明该类化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有良好的抑制效果，表2结果表明该类化合物亲脂性符合抗ad药物的类药性logp指标，具有应用于制备抗阿尔茨海默病药物的前景。上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12