作为LRRK2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物的制作方法

技术特征：

1.式I化合物：

或其药用盐，

其中：

X是：-NR^a-；或-O-，其中R^a是氢或C_1-6烷基；

R¹是：C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；任选被C_1-6烷基取代一次或多次的C_3-6环烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷基，其中C_3-6环烷基部分任选被C_1-6烷基取代一次或多次；任选被R⁵取代一次或多次的杂环基；或任选被R⁵取代一次或多次的杂环基-C_1-6烷基；

或X和R¹一起形成C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷基，其中C_3-6环烷基部分任选被R⁴取代一次或多次；

或R¹和R^a与它们连接的原子一起可以形成任选被R⁷取代一次或多次的3至6元杂环；

R²是：C_1-6烷基；卤代；C_1-6烷氧基；氰基；C_2-6炔基；C_2-6烯基；卤代-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷氧基；任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷基，其中C_3-6环烷基部分任选被R⁴取代一次或多次；-OR^b，其中R^b是C_1-6烷基，任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基，或其中C_3-6环烷基部分任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基-C_1-6烷基；或-C(O)-R^c，其中R^c是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，或任选被R⁵取代一次或多次的杂环基；

R³是：氢；C_1-6烷基；卤代；氰基；卤代-C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷基，其中C_3-6环烷基部分任选被R⁴取代一次或多次；或-Y-C(O)-R^d；

Y是C_2-6亚烷基或键；

R^d是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，C_1-6烷基-氨基，二-C_1-6烷基-氨基，卤代-C_1-6烷基-氨基，二-卤代-C_1-6烷基-氨基，卤代-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，羟基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，氰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基C_1-6烷基，氨基-C_1-6烷基，任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基，其中C_3-6环烷基部分任选被R⁴取代一次或多次的C_3-6环烷基-C_1-6烷基，任选被R⁵取代一次或多次的杂环基，或其中杂环基部分任选被R⁵取代一次或多次的杂环基-C_1-6烷基；

每个R⁴独立地是：C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；氧代；氰基；卤代；或Y-C(O)-R^d；

每个R⁵独立地是：C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；卤代；氧代；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基磺酰基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；氰基；-Y-C(O)-R^d；杂环基；杂环基-C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_3-6环烷基-C_1-6烷基；或C_3-6环烷基磺酰基；

A是可以任选地含有选自O，N和S的杂原子的5或6元不饱和或饱和碳环，并且其可以被R⁶取代一次或多次；并且

每个R⁶独立地是：氧代；C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；氰基；氰基-C_1-6烷基；-Y-C(O)-R^d；C_3-6环烷基，杂环基；或C_3-6环烷基-C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的化合物，其中X是-NH-。

3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R¹是甲基，乙基或环丙基。

4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R²是：卤代；卤代-C_1-6烷基或氰基。

5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R³是氢或C_1-6烷基。

6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；或卤代。

7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R⁵是C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；或卤代。

8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中环A是5元环。

9.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，环A是6元环。

10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，环A是饱和的。

11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，环A是碳环。

12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，环A含有选自O，N和S的杂原子。

13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中环A被基团R⁶取代至少一次。

14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R⁶是C_1-6烷基。

15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB：

16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III：

其中：

Z¹和Z²之一是-O-或-NR⁷-并且另一个是-C(R⁷)₂-；

或Z¹和Z²都是-C(R⁷)₂-；

或R⁷中的两个与它们连接的一个或多个原子一起可以形成4至7元不饱和环，其为碳环或其包括选自O，N和S的杂原子；并且

R¹，R²和R³如权利要求1所述。

17.权利要求15所述的化合物，其中至少一个R⁷是C_1-6烷基。

18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：

N4-甲基-N2-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(6，6-二甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(S)-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(R)-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(S)-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(R)-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(S)-N4-环丙基-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

(R)-N4-环丙基-N2-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N4-甲基-5-(三氟甲基)-N2-(4，7，7-三甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

N4-乙基-N2-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N4-甲基-N2-(4-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，6-二甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(6，6-二甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N4-甲基-N2-(1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-甲基-N4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(6′，7′-二氢螺[氧杂环丁烷-3，4′-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪]-3′-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N4-甲基-N2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；和

N2-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪-2-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺。

19.一种组合物，所述组合物包含：

(a)药用载体；和

(b)权利要求1-18中任一项的化合物。

20.一种用于治疗帕金森病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-18中任一项的化合物向需要其的受治者给药。

21.权利要求1-18中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。

22.权利要求1-18中任一项的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗帕金森病的治疗活性物质。

23.权利要求1-18中任一项的化合物在治疗性和/或预防性治疗帕金森病中的用途。

24.如上所述的本发明。