一种米非司酮的B晶型及其制备方法与流程

本发明属于生物医药领域，涉及一种米非司酮的B晶型及其制备方法。

背景技术：

米非司酮(mifepristone)，化学名为11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，是1980年由Teusch等首次合成的一种受体水平的抗孕激素，1986年引进我国。米非司酮为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在甲醇或二氯甲烷中易溶，在乙醇或乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。其分子式为C₂₉H₃₅NO₂，分子量为429.61。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等，不同的晶型在药效、生物利用度和用药的安全性上存在差异。有的情况下，同质异晶体中某一晶型甚至是有毒的。由于多晶型具有不同的晶格能，因此需要通过混炼或压片程序让具有较高能量的晶型恢复至最稳定的形式。此外，存储条件(如温度和湿度)、研磨条件或药物的赋形剂也会影响亚稳定状态的晶体的稳定性。因此，对于药物而言，鉴定原料药的多晶型特征以及阐述其理化性质是非常重要的。

此外，加强对多晶型药物的研究，有助于确认新药化合物的生物活性，有助于提高药物的稳定性和产品质量的均一性，同时有助于提高药物的生物利用度，降低不良反应，增进临床治疗效果，还有助于选择和设计药物的给药途径以及确定药物制剂的工艺参数，从而全方位的提高药品生产质量。

技术实现要素：

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供米非司酮新晶型。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.331±0.2°、10.949±0.2°、11.154±0.2°、12.114±0.2°、13.251±0.2°、14.143±0.2°、15.084±0.2°、17.616±0.2°、19.225±0.2°、19.759±0.2°、20.379±0.2°处有特征衍射峰。

进一步，米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.260±0.2°、16.770±0.2°、17.031±0.2°、21.511±0.2°、22.519±0.2°、23.334±0.2°、24.046±0.2°、24.468±0.2°、26.303±0.2°、27.114±0.2°处有衍射峰。

进一步，米非司酮晶型B的DSC图谱在91.1±5℃、100.8±5℃、182.9±5℃、194.8±5℃处存在吸热峰。

进一步，米非司酮晶型B为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为

本发明提供了一种米非司酮晶型B的制备方法，将米非司酮溶解于正溶剂中，再与反溶剂混合，搅拌析出晶体，所述正溶剂中米非司酮的浓度为50mg/ml～500mg/ml。优选的，正溶剂中米非司酮的浓度为400mg/ml。

进一步，所述正溶剂为二氧六环。

进一步，所述反溶剂为正庚烷。

进一步，所述正溶剂与反溶剂的比为1:0～1:10。优选的，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:8。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上面所述的米非司酮晶型B以及药学上可接受的载体。

进一步，药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂、防腐剂、生理食盐等。作为缓冲剂，能够使用磷酸盐、甘氨酸，山梨酸，山梨酸钟，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质例如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂等。作为乳化剂，能够使用阿拉伯树胶、海藻酸钠、西黄芪胶等。作为悬浮剂，能够使用单硬脂酸甘油、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为稳定剂，能够使用丙二醇、二亚乙基亚硫酸盐、抗坏血酸等。作为防腐剂，能够使用叠氮化钠、苯扎氯铵、对羟苯甲酸、氯丁醇等。本发明的药物组合物还可以包括离子交换剂如矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，半乳化药物递送系统(SEDDS)例如dα一生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，在药物剂型中使用的表面活性剂例如吐温或其它类似聚合递送基质，血清蛋白例如人血清白蛋白，也可以使用环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物例如是羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精、或其它增溶衍生物来促进本发明化合物的递送。

本发明的药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、填充剂、凝结剂与调和剂，如含水乳糖或无水乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、硅酸、微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠及其衍生物等。

本发明的药物组合物还包含界面活性剂、乳化剂、扩散剂、消泡剂等。任何药学上或医学上可接受的界面活性剂、乳化剂、扩散剂、消泡剂等皆可被使用。

本发明的药物组合物还包括药学上可接受的涂层材料包括(但不限于)，快速分解涂层材料、染色剂、肠溶性聚合物、增塑剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、染料、色素、其他崩散剂。常见快速分解涂层材料包括OPADRY；肠溶性聚合物包括甲基内烯酸聚合物、磷羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羟甲乙基纤维素、乙酰磷苯二甲酸纤维素；增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇等。

本发明所述药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。

本发明药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。

本发明所述的药物组合物也可以脂质体输送系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可有多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

本发明药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

本发明的药物组合物可用于妇产科疾病的治疗，包括治疗妊娠相关疾病、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、紧急避孕和长期避孕、失调性子宫出血以及其他妇科恶性肿瘤。

在本发明中，图1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型B所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。

本发明的优点和有益效果：

本发明发现了一种米非司酮的新晶型，该晶型化合物具有较高的稳定性。本发明提供的制备米非司酮晶型B的方法操作简单、方便，更适用于工业生产。

附图说明

图1显示米非司酮晶型B的XRPD扫描图谱；

图2为米非司酮晶型B的差示扫描热量法(DSC)扫描图谱；

图3为米非司酮晶型B的热重分析(TGA)扫描图谱；

图4为米非司酮晶型B的红外(IR)扫描图谱。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1米非司酮晶型B的制备

将200mg米非司酮加入0.5ml二氧六环中，待米非司酮溶解后将溶液缓慢滴入4ml正庚烷中，搅拌析出晶体。

实施例2米非司酮晶型B的单晶-X射线衍射(SXRD)检测

1、使用仪器是X-射线单晶衍射仪(Gemini A Ultra,美国Agilent公司)，发射的CuKa射线，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正使用CrysAlis PRO软件处理。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上的氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上的氢原子坐标根据电子密度图计算加入。

2、结果

结果如表1所示，米非司酮晶型B为正庚烷溶剂合物。

表1米非司酮B的结晶学参数

实施例3米非司酮B晶型的PXRD检测

1、晶型样品的处理

晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。

2、X-射线粉末衍射检测仪的设定

使用日本Rigaku公司的X-射线粉末衍射检测仪(D/max-2550)进行检测，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，150mA)，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/min，步长0.02°，DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。

3、结果

结果如表2和图1所示，米非司酮晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

表2米非司酮晶型B的X-射线粉末衍射图的表征数据

实施例4米非司酮晶型B的差示扫描热量法(DSC)检测

1、将约2-4mg的样品精确称重到铝坩埚盘中，使用非密封的盖来密封。

2、将样品负载到DSC仪器中，将样品以10K/min从30℃加热到200℃并监测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。

3、结果

DSC检测结果如图2所示，米非司酮B有四个吸热峰，在约182.9℃处存在最大的吸热峰。

实施例5米非司酮晶型B的热重分析(TGA)

1、称取4-10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，30℃下保持平衡，

2、使用Mettler Toledo公司的TGA/DSC-1进行热重分析，以10K/min从30℃加热至250℃，氮气流速为50ml/min。

3、结果

分析结果如图3所示，从TG图中可以看出，B晶型在室温至150℃范围内，其失重率为15.34％，说明该晶型中含有约15.34％的溶剂，与X射线单晶衍射结果一致。

实施例6米非司酮晶型B的红外(IR)分析

1、晶型样品经研磨并过100目筛，KBr压片。

2、使用PerkinElmer公司的Spectrum 400对样品进行扫描，光谱扫描范围为4000-650cm^-1，分辨率4.000cm^-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。

3、结果

结果如图4所示，米非司酮晶型B的红外光谱在3374、3089、3069、3033、2953、2929、2869、2853、2809、2234、1879、1749、1643、1612、1583、1560、1517、1460、1439、1383、1310、1286、1223、1207、1174、1153、1122、1107、1082、1060、1036、1021、996、965、947、924、912、866、819、792、772、754、726、667、615、573、556、536、514、490、469、437cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

实施例7米非司酮晶型B的稳定性研究

1、将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。

2、于压力为2T、4T、6T和8T条件下压片，取样进行粉末X射线衍射分析。

3、结果

经X射线粉末衍射测式，主要2θ角均未发生显著变化，说明米非司酮晶型B在高温、高湿、光照下稳定，米非司酮晶型B属于稳定晶型。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。