克里唑替尼前药及其制备方法与用途与流程

技术特征：

1.式(Ⅱ)的化合物或其立体异构体、或其药学可接受的盐：

其中

X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自氢、取代或未取代C₁-C₁₂的烷基、取代或未取代的C₂-C₁₂烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，上述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中

X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成苯基、单取代或多取代的苯基，取代基选自卤素、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基或苯甲酰氧基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中

X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成苯基、被卤素单取代或多取代的苯基；

R₃选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基。

4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为选自下列的化合物或其立体异构体、或其药学可接受的盐：

B.N-丙酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

C.N-异丁酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

D.N-正丁酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

E.N-正戊酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

F.N-甲氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

H.N-正丙氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

I.N-异丙氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

J.N-异丁氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

K.N-正丁氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

L.N-正戊氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

M.N-苯甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

N.N-对氟苯甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

O.N-乙酰氧基甲氧甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

P.N-丙酰氧基甲氧甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

Q.N-正丁酰氧基甲氧甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

R.N-异丁酰氧基甲氧甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺。

5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，所述的化合物为选自下列的化合物或其立体异构体、或其药学可接受的盐：

L.N-正戊氧基甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺、

O.N-乙酰氧基甲氧甲酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺。

6.权利要求1～6中任一项的化合物在制备治疗间变性淋巴瘤激酶基因表达异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物中的用途。

7.制备式(Ⅱ)化合物所涉及的式(2)中间体，

其中，

X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自氢、取代或未取代C₁–C₁₂的烷基、取代或未取代的烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，上述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。

8.制备式(Ⅱ)化合物所涉及的式(5)中间体，

其中，

X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环；环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。

9.权利要求7～8中任一项所述的中间体在制备权利要求1所述的化合物中的用途。

10.一种式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，

使式(1)所示的原料与式(A)所示的酰氯反应，得到式(2)中间体；式(2)中间体脱除Boc保护基，得到式(Ⅱ)所示的化合物；

其中，X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环；环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自氢、取代或未取代C₁-C₁₂的烷基；上述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、苯基或杂芳基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。

11.如权利要求10所述的方法，其中用式(B)化合物代替式(A)化合物，使原料(1)与式(B)化合物反应，得到中间体(2)，

其中，X是CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环；环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自氢、取代或未取代C₁-C₁₂的烷基；上述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、苯基或杂芳基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。

12.一种式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，

使原料(1)与式(D)化合物、碱在适当的溶剂中反应，生成式(5)化合物；式(5)化合物溶于适当的溶剂，加入相应的羧酸盐或磷酸盐(E)，反应生成式(2)化合物；式(2)化合物与路易斯酸在适当的溶剂中反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物；

其中，X是O或CH₂；

m是0或1；

R₁、R₂选自相同或不同的基团，各自独立地是氢、卤素或C₁-C₆的饱和链烃基；R₁与R₂也可存在于同一个环中，共同构成3-6元环，该3-6元环可以是取代或未取代的芳环；环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；

R₃选自取代或未取代的C₂-C₁₂烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基或杂芳酰氧基；上述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、苯基或杂芳基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

且不是甲基或乙氧基。