本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种氟喹酮的制备方法。
背景技术：
氟喹酮1983年在日本首次上市，由日本田边株式会社开发，经过二十多年的临床应用，证明是一个对面、颈部肌肉痉挛有良好疗效的松弛剂。作为肌肉松弛药，氟喹酮主要作用于脊上位中枢较广泛的部位而使肌肉紧张性亢进状态缓解。它的中枢肌肉松弛活性大约是甲苯丙醇的22-29倍，是氯美扎酮的8-10倍。与已知的肌松药相比，氟喹酮的副作用和毒性都较小，具有很好的安全性。但是氟喹酮的生产过程中存在毒性大、价格贵的氟代乙酰氯，安全性低，若不适用氟代乙酰氯又会造成氟喹酮的产率低下，大大限制了氟喹酮的生产应用。
技术实现要素：
针对上述存在的问题，本发明提出了一种安全环保、产率高的氟喹酮制备方法。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
一种氟喹酮的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
1)N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺的合成
以2-氨基-5硝基苯甲酸为原料，溶于二甲基亚砜中，加热回流0.5-1h，过滤，减压浓缩，将残余物溶于含醇氯仿的混合溶剂中，室温下缓慢滴加邻甲苯胺，加热回流2-3h，过滤，残余物用含醇氯仿的混合溶剂洗涤，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
2)N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺的合成
将N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺、溶剂、催化剂加入高压反应釜中，在2.3-2.35MPa下以45-50℃反应6-8h，过滤，滤液以0.5℃/min的速度冷却至10℃，滴加乙酸酐，滴加完成后升温至15℃搅拌0.5h，然后升温至20℃搅拌1h，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
3)6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
将N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺加入冰醋酸中，室温下搅拌滴加氯乙酰氯，滴加完成后加热搅拌回流3h，减压浓缩，将残余物溶于甲醇，40℃搅拌0.5h，减压浓缩，干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
4)6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮的合成
向6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮中加入无水氟化钾、相转移催化剂、无水DMF，氩气条件下加热搅拌回流4-5h，过滤，减压浓缩，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
5)氟喹酮的合成
将6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮溶于乙醇，40-45℃加热搅拌2h，然后加入氢氧化钠调节pH至9.5-9.8，78℃搅拌0.5h，加二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，水层加入二氯甲烷再萃取，合并有机层，减压浓缩至干，残余物溶于醇-酯-水溶剂中，在40-45℃搅拌0.5-1h，降温至0-5℃静置24-32h，过滤，干燥得氟喹酮。
优选的，步骤1)含醇氯仿中醇含量为2-4wt％。
优选的，步骤1)中溶剂用含醇氯仿与洗涤用含醇氯仿体积比为1-5:1。
优选的，步骤2)中溶剂为甲醇或丙醇或异丙醇，催化剂为铂-钯合金催化剂。
优选的，步骤4)中相转移催化剂为聚乙二醇，可为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或两者的组合物。
优选的，步骤5)中醇-酯-水溶剂体积比为1:4-5:1-2，其中醇为C1-C4的醇溶液，酯为C1-C4的酯溶液。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：本发明以2-氨基-5硝基苯甲酸为原料，经酰胺缩合、加氢还原、乙酰化合成了关键中间体N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺，再经环合、氟-氯交换、脱保护基制得终产品氟喹酮，避免了毒害试剂的使用，环保安全，大大提高了中间体的产率，由2-氨基-5硝基苯甲酸为原料最终制得氟喹酮的总收率达66.7％。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将25g 2-氨基-5硝基苯甲酸溶于100mL二甲基亚砜中，加热回流1h，过滤，减压浓缩，将残余物溶于150mL含醇量为3％的氯仿混合溶剂中，室温下缓慢滴加38mL邻甲苯胺，加热回流2.5h，过滤，残余物用50mL含醇量为3％的氯仿混合溶剂洗涤，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将20g上一步中N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺、200mL异丙醇、0.55g铂-钯合金催化剂加入高压反应釜中，在2.3MPa下以45℃反应7.5h，过滤，滤液以0.5℃/min的速度冷却至10℃，滴加6.2mL乙酸酐，滴加完成后升温至15℃搅拌0.5h，然后升温至20℃搅拌1h，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将10g上一步中N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺加入60mL冰醋酸中，室温下搅拌滴加11mL氯乙酰氯，滴加完成后加热搅拌回流3h，减压浓缩，将残余物溶于100mL甲醇，40℃搅拌0.5h，减压浓缩，干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
取7.5g上一步制得的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮中加入3.35g无水氟化钾、3.8g聚乙二醇6000、40mL无水DMF，氩气条件下加热搅拌回流4.5h，过滤，减压浓缩，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
将5g上一步中的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮溶于25mL乙醇，42℃加热搅拌2h，然后加入氢氧化钠调节pH至9.5，78℃搅拌0.5h，加25mL二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，水层加入25mL二氯甲烷再萃取，合并有机层，减压浓缩至干，残余物溶于20mL体积比为1:4:2的甲醇-甲酸甲酯-水的混合溶剂中，在43℃搅拌0.6h，降温至5℃静置30h，过滤，干燥得氟喹酮。
实施例2：
将25g 2-氨基-5硝基苯甲酸溶于100mL二甲基亚砜中，加热回流0.5h，过滤，减压浓缩，将残余物溶于150mL含醇量为2％的氯仿混合溶剂中，室温下缓慢滴加38mL邻甲苯胺，加热回流3h，过滤，残余物用60mL含醇量为2％的氯仿混合溶剂洗涤，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将20g上一步中N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺、200mL甲醇、0.55g铂-钯合金催化剂加入高压反应釜中，在2.35MPa下以48℃反应7h，过滤，滤液以0.5℃/min的速度冷却至10℃，滴加6.2mL乙酸酐，滴加完成后升温至15℃搅拌0.5h，然后升温至20℃搅拌1h，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将10g上一步中N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺加入60mL冰醋酸中，室温下搅拌滴加11mL氯乙酰氯，滴加完成后加热搅拌回流3h，减压浓缩，将残余物溶于100mL甲醇，40℃搅拌0.5h，减压浓缩，干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
取7.5g上一步制得的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮中加入3.35g无水氟化钾、3.8g聚乙二醇4000、40mL无水DMF，氩气条件下加热搅拌回流4h，过滤，减压浓缩，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
将5g上一步中的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮溶于25mL乙醇，40℃加热搅拌2h，然后加入氢氧化钠调节pH至9.7，78℃搅拌0.5h，加25mL二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，水层加入25mL二氯甲烷再萃取，合并有机层，减压浓缩至干，残余物溶于20mL体积比为1:4:1的乙醇-乙酸乙酯-水的混合溶剂中，在45℃搅拌0.8h，降温至3℃静置28h，过滤，干燥得氟喹酮。
实施例3：
将25g 2-氨基-5硝基苯甲酸溶于150mL二甲基亚砜中，加热回流1h，过滤，减压浓缩，将残余物溶于300mL含醇量为3％的氯仿混合溶剂中，室温下缓慢滴加38mL邻甲苯胺，加热回流2.5h，过滤，残余物用100mL含醇量为3％的氯仿混合溶剂洗涤，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将20g上一步中N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺、200mL异丙醇、0.55g铂-钯合金催化剂加入高压反应釜中，在2.33MPa下以50℃反应6h，过滤，滤液以0.5℃/min的速度冷却至10℃，滴加6.2mL乙酸酐，滴加完成后升温至15℃搅拌0.5h，然后升温至20℃搅拌1h，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将10g上一步中N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺加入60mL冰醋酸中，室温下搅拌滴加11mL氯乙酰氯，滴加完成后加热搅拌回流3h，减压浓缩，将残余物溶于100mL甲醇，40℃搅拌0.5h，减压浓缩，干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
取7.5g上一步制得的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮中加入3.35g无水氟化钾、3.8g聚乙二醇6000、40mL无水DMF，氩气条件下加热搅拌回流5h，过滤，减压浓缩，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
将5g上一步中的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮溶于25mL乙醇，45℃加热搅拌2h，然后加入氢氧化钠调节pH至9.8，78℃搅拌0.5h，加25mL二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，水层加入25mL二氯甲烷再萃取，合并有机层，减压浓缩至干，残余物溶于20mL体积比为1:5:1的乙醇-甲酸甲酯-水的混合溶剂中，在40℃搅拌1h，降温至℃静置24h，过滤，干燥得氟喹酮。
实施例4：
将25g 2-氨基-5硝基苯甲酸溶于150mL二甲基亚砜中，加热回流0.6h，过滤，减压浓缩，将残余物溶于300mL含醇量为4％的氯仿混合溶剂中，室温下缓慢滴加38mL邻甲苯胺，加热回流2h，过滤，残余物用120mL含醇量为4％的氯仿混合溶剂洗涤，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将20g上一步中N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺、200mL丙醇、0.55g铂-钯合金催化剂加入高压反应釜中，在2.34MPa下以45℃反应8h，过滤，滤液以0.5℃/min的速度冷却至10℃，滴加6.2mL乙酸酐，滴加完成后升温至15℃搅拌0.5h，然后升温至20℃搅拌1h，减压浓缩，干燥得N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺；
将10g上一步中N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯基)甲酰基邻甲苯胺加入60mL冰醋酸中，室温下搅拌滴加11mL氯乙酰氯，滴加完成后加热搅拌回流3h，减压浓缩，将残余物溶于100mL甲醇，40℃搅拌0.5h，减压浓缩，干燥得6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
取7.5g上一步制得的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮中加入3.35g无水氟化钾、3.8g质量比为3:1.1的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的组合物、40mL无水DMF，氩气条件下加热搅拌回流4.2h，过滤，减压浓缩，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；
将5g上一步中的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮溶于25mL乙醇，45℃加热搅拌2h，然后加入氢氧化钠调节pH至9.6，78℃搅拌0.5h，加25mL二氯甲烷萃取，将有机层减压浓缩，水层加入25mL二氯甲烷再萃取，合并有机层，减压浓缩至干，残余物溶于20mL体积比为1:5:2的丙醇-甲酸乙酯-水的混合溶剂中，在44℃搅拌0.5h，降温至4℃静置32h，过滤，干燥得氟喹酮。
本发明实施例制得的氟喹酮总收率分别为65.5％、66.85％、66.65％、67.8％，平均总收率为66.7％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。