1‑苄基‑3‑羟甲基‑1H‑吲唑及其衍生物以及所需镁中间体的制备方法与流程

技术领域

本发明涉及1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法。

特别地，本发明涉及将根据下述式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成根据下述式(I)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的方法。

背景技术：

欧洲专利EP-B-0 382 276描述了一些具有止痛活性的式(A)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物∶

其中

R和R'可以相同或不同，为H或C_1-5烷基，和

R”为H或C_1-4烷基，

当R"为H时，可能与药学可接受的有机碱或无机碱形成它的盐形式。

另外，欧洲专利EP-B-0 510 748在另一方面描述了上述衍生物在制备有效地治疗自身免疫疾病的药物组合物中的用途。

除此之外，文件EP-B1-0 858 337描述了包含其中R＝R'＝CH₃和R”＝H的式(A)的化合物和免疫抑制剂的药物组合物。

欧洲专利EP-B-1 005 332描述了所述衍生物在制备有效地治疗源自MCP-1生成的病症的药物组合物中的用途。

最后，国际专利申请WO 2008/061671描述了式(A)的化合物用于降低甘油三酯、胆固醇和葡萄糖的血液水平的用途。

在上述专利EP-B-0 382 276中描述了式(A)的化合物的多种制备方法。

在专利EP-B-0 382 276中描述的方法将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备作为关键点，从该化合物可以经由三种不同的反应路线获得式(A)的化合物。

第一种反应路线将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应乙醇化物，然后，其与X-CRR'-COOR”反应，其中X为选自卤素、亚芳基-SO₂-O-或亚烷基-SO₂-O-的离去基团，得到式(A)的化合物。

第二种反应路线将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应的3-卤代甲基衍生物，其随后与式MeO-CRR'-COOR”的乙醇化物反应，其中Me为碱金属，得到式(A)的化合物。

第三种反应路线在碱性基质比如氢氧化钠的存在下，使1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑与氯仿和式O＝CRR'的酮反应，得到其中R"为氢的式(A)的化合物。

通过用合适的还原剂例如氢化铝锂(LiAlH₄)还原相应3-羧酸，按照在专利EP-B-0 382 276中描述的方法进行关键中间体1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备。

技术实现要素：

本申请人发现本领域已知的合成方法和在上述专利EP-B-0 382276中描述的合成方法具有许多缺点。

首先，1-苄基-1(H)-吲唑-3-羧酸不是可以市售容易获得的产品，相反地极其昂贵。特别地，几乎没有供应商，在文献中描述的合成路线提供了相应1(H)-吲唑-3-羧酸的苄化，其也非常昂贵，且不易于获得。其次，还原1-苄基-1(H)-吲唑-3-羧酸以获得1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑是采用高稀释因子进行的。

此外，第二种反应路线使用亚硫酰氯将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应3-氯甲基衍生物。亚硫酰氯是一种高毒性物质，在工业方法中使用其会引起相当大的安全和管理问题。

最后，第三种反应路线(Bargellini反应)显示了如下工业缺点：产率低(小于50％)，产生有毒的可燃气体一氧化碳，产生工业上很难控制的显著发热现象(Davis等人，Synthesis，12，(2004)，1959-1962)。除此之外，Bargellini反应具有在由苯酚而非脂肪族醇合成醚中的较好应用(US 3,262,850；Cvetovich等人，J.Org.Chem.，(2005)，70，8560-8563)。

因此，本申请人考虑了开发能够克服上述缺点的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的新制备方法以获得式(A)化合物的问题。特别地，本申请人将所述问题扩展到具有下式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法。

以便获得具有下式(I)的化合物

其中取代基R₁至R₁₂具有如下详细说明和权利要求书中指示的含义。

本申请人发现了能够获得式(I)化合物的式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的新制备方法，在一方面，与迄今已知的方法相比，新方法显著地提高了工业实用性、产率和成本，在另一方面，提高了使用其获得的化合物的质量。

本申请人令人惊奇地发现可以通过具有如下所述式(IV)的格氏试剂与合适的亲电化合物比如例如醛、酮或酰胺反应，接着如有必要还原中间体羰基化合物，可以轻易获得式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑或其衍生物。

特别地，本申请人令人惊奇地发现在低温下，经由采用卤化烷基镁类型格氏试剂的卤素/镁交换反应，从如下所述式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑或其衍生物可容易地获得式(IV)的格氏试剂。

本申请人还认为式(IV)的格氏试剂不是本领域已知的。

事实上，在3位具有金属的本领域已知的唯一吲唑有机金属衍生物是具有金属比如锌(Knochel等人，Synlett 2005，267)或铜(Knochel等人，Synthesis 2006，15，2618和Knochel等人，Synlett 2004，13，2303-2306)的那些，虽然尝试制备相应的3-有机锂化合物(Welch等人，Synthesis，1992，937)和3-有机钠衍生物(Tertov等人，Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970，6；2140)的降解吲唑环反应是已知的。

在文献中普遍已知的所述式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑衍生物可以容易地通过在3位卤化1H-吲唑，接着在1-位苄化而获得(Collot等人，Tetrahedron，1999，55，6917；Coller等人，Aust.J.Chem.1974，27，2343)。

本申请人还令人惊奇地发现通过用氢卤酸简单处理，可以容易地将式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑或其衍生物转变成相应3-卤代甲基衍生物，然后通过用式(VI)的合适的羟基羧酸或酯醚化，将其转化成式(I)的化合物。

可选地，本申请人还令人惊奇地发现通过用如下所述式(VII)的合适的α-卤代羧酸或酯醚化，可以容易地将式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑或其衍生物转化成式(I)的化合物。

因此，本发明涉及一种下式(I)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物的制备方法：

其中取代基R₁至R₁₂具有如下详细说明和权利要求书中指示的含义。

其中，

a)使由下式(II)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑或其衍生物∶

与式HX"的氢卤酸(其中X"为卤素原子，选自氯、溴和碘，优选氯)反应，形成下式(V)代表的1-苄基-3-卤代甲基-1H-吲唑或其衍生物∶

b)在强碱的存在下，使上述式(V)代表的1-苄基-3-卤代甲基-1H-吲唑或其衍生物与下式(VI)代表的化合物反应：

形成上述式(I)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物。

发明详述

有利地，由下式(II)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑及其衍生物的制备方法：

其中

R₁和R₂可以相同或不同，为氢或具有1到6个碳原子的烷基，

R₃、R₄和R₈可以相同或不同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基和卤素原子，

R₅可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、卤素原子，或者与R₆和R₇之一可以形成具有5或6个碳原子的环，和

R₆和R₇可以相同或不同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基、或者R₆和R₇之一和R₅可以形成具有5或6个碳原子的环，

条件是

a)式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑∶

其中X为卤素原子，选自碘和溴，优选碘，R₃-R₈具有上述含义，

与式RMgX'的卤化烷基镁反应，其中R为1至6个碳原子的烷基，X'为卤素原子，选自溴和氯，优选氯，形成中间体化合物(IV)∶

b)所述中间体化合物(IV)与式R₁-CO-R₂的羰基化合物反应，其中R₁和R₂具有上述含义，形成式(II)的化合物，或者可以代替b)的为

b')所述中间体化合物(IV)与式R'R”N-CO-R₁的酰胺反应，其中R'和R"可以相同或不同，为具有1至3个碳原子的烷基，R₁具有上述含义，形成中间体化合物(VIII)∶

其与羰基还原剂反应，形成式(II)的化合物。

有利地，步骤a)是在合适的溶剂的存在下进行的，所述溶剂例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、二噁烷、叔丁基-甲醚、二丁醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷及其混合物等，优选2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物、甚至更优选2-甲基-四氢呋喃。

在步骤a)中使用的式RMgX'的卤化烷基镁可以是甲基MgCl、乙基MgCl、正-丙基MgCl、异丙基MgCl、正丁基MgCl、异丁基MgCl、仲丁基MgCl、叔丁基MgCl、正戊基MgCl、正己基MgCl、烯丙基MgCl、环己基MgCl、甲基MgBr、乙基MgBr、正-丙基MgBr、异丙基MgBr、正丁基MgBr、异丁基MgBr、仲丁基MgBr、叔丁基MgBr、正戊基MgBr、正己基MgBr、烯丙基MgBr、环己基MgBr，优选异丙基MgCl。这些试剂可以是市售获得的，或根据文献中广泛描述的方法(Silverman等人，Handbook of Grignard reagents，Chapter 2，CRC Press)来制备的。

有利地，在步骤a)中的交换反应可以通过加入锂盐，例如LiCl催化，如在文献中描述的(Knochel等人，Chem.Commun.，2005，543)。

有利地，步骤a)是在-30℃至+30℃的温度下，优选-20℃至-10℃的温度下进行的。

有利地，步骤a)是使用摩尔比为1至4，优选1.5至4的式RMgX'的卤化烷基镁和式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑进行的。

有利地，步骤b)是在合适的溶剂的存在下进行的，所述溶剂例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、二噁烷、叔丁基-甲醚、二丁醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷及其混合物等，优选2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物、甚至优选2-甲基-四氢呋喃。

有利地，步骤b)是使用羰基化合物进行的，所述羰基化合物选自醛类，例如甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛等，和酮类，例如丙酮、乙基甲基酮、异丁基甲基酮等。优选地使用甲醛，特别地，使用聚合物比如合适解聚的低聚甲醛或三噁烷作为甲醛来源。

有利地，步骤b)是使用摩尔比为1至6的式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑和式R₁-CO-R₂的羰基化合物进行的。

有利地，步骤b)是在-30℃至+30℃的温度，优选-10℃至0℃的温度下进行的。

有利地，步骤b')是使用烷基酰胺进行的，所述烷基酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二正-丙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二正-丙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二正-丙基丙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。

有利地，步骤b')是在-30℃至+30℃的温度，优选-10℃至0℃的温度下进行的。

特别地，步骤b')是使用摩尔比为1至4的式(III)的1-苄基-3-卤代-1H-吲唑和式R'R"N-CO-R₁的酰胺进行的。

有利地，在步骤b')中使用的羰基还原剂选自氢化物，例如NaBH₄、KBH₄、LiBH₄、Zn(BH₄)₂、Ca(BH₄)₂、NaAlH₄、LiAlH₄、Et₃SiH、Bu₃SnH、i-Bu₂AlH、在甲苯中的70％NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂及衍生物。所述羰基还原剂优选地为在甲苯中的70％NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂。羰基还原剂广泛报道在文献中(例如，描述在Smith，March，March's Advanced Organic Chemistry，第5版，第1197-1205页，John Wiley&Sons，Inc.和Carey，Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第4版，第262-290页中)。

有利地，步骤b’)中的还原是在合适的溶剂的存在下进行的，所述溶剂例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、二噁烷、叔丁基-甲醚、二丁醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇二甲醚(双-(2-甲氧基乙基)醚)、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、乙酸、其混合物等，优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃及其混合物。

有利地，步骤b')中的还原是在10℃至100℃的温度，优选20℃至60℃的温度下进行的。

特别地，步骤b')中的羰基还原是使用1至3，优选2当量的氢化物进行的。

有利地，如上所述式(II)、(III)、(IV)和(VIII)中的R₁-R₈基团可以具有下述含义。

优选地，R₁和R₂可以相同或不同，代表氢原子、具有1至3个碳原子的烷基。

优选地，R₃、R₄和R₈可以相同或不同，可以是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子。

有利地，R₅可以是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子，或者与R₆和R₇之一一起可以形成具有6个碳原子的环。

优选地，R₆和R₇可以相同或不同，可以是氢、甲基、乙基、或者R₆和R₇之一与R₅一起可以形成具有6个碳原子的环。

本发明涉及一种由下式(I)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物的制备方法：

其中

R₁-R₈具有上述式(II)中的含义，

R₁₀和R₁₁可以相同或不同，为氢或具有1到5个碳原子的烷基，和

R₁₂为氢或具有1至4个碳原子的烷基。

在根据本发明的上述式(I)中显示的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物的制备方法提供了

a)由下式(II)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑或其衍生物∶

其中R₁-R₈具有上述含义，

与式HX"的氢卤酸反应，其中X"为卤素原子，选自氯、溴和碘，优选氯，形成下式(V)代表的1-苄基-3-卤代甲基-1H-吲唑或其衍生物∶

其中R₁-R₈和X"具有上述含义，

b)在强碱的存在下，使上述式(V)代表的1-苄基-3-卤代甲基-1H-吲唑或其衍生物与下式(VI)代表的化合物反应：

其中R₁₀、R₁₁可以相同或不同，和R₁₂都具有上述含义，形成上述式(I)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物。

优选地，式(I)代表的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物的制备方法可以包括通过用可药用有机碱或无机碱处理，形成由-COOR₁₂代表的羧基的盐。当R₁₂为氢时，该处理可以直接对相应的酸进行，或者当R₁₂为1至4个碳原子的烷基时，在水解酯的反应之后进行。

有利地，步骤a)是在水溶液中或有机溶剂中进行的。使用的式HX"的氢卤酸为浓或稀的盐酸、氢溴酸或氢碘酸，优选浓度比如使酸和式(II)化合物之间的摩尔比为1至20，优选1至5，甚至更优选约3的盐酸。

有利地，步骤a)是在25℃至100℃的温度，优选60℃至90℃的温度下进行的。

在步骤a)中优选地使用的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙酸、二噁烷、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃。

有利地，步骤b)是在非质子溶剂中进行的，所述非质子溶剂例如四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、丙酮、异丁基甲基酮、甲基乙基酮或其混合物，优选甲苯或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

在步骤b)中使用的强碱优选地选自氢化钠、金属钠、金属钾、丁基锂、二异丙基氨基锂、氨基钠、氢化钾，优选氢化钠。

有利地，步骤b)是使用α-醇酸进行的，所述α-醇酸选自乙醇酸、乳酸、α-羟基异丁酸、α-羟基丁酸、2-乙基-2-羟基丁酸、2-羟基异戊酸、2-羟基-3,3-二甲基丁酸、2-羟基异己酸，优选α-羟基异丁酸。

有利地，步骤b)是使用α-羟基酯进行的，所述α-羟基酯选自乙醇酸甲酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸丁酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乳酸叔丁酯、乳酸丙酯、乳酸异丁酯、甲基-2-羟基异丁酸酯、乙基-2-羟基异丁酸酯、乙基-2-羟基戊酸酯、叔丁基-2-羟基丁酸酯，优选乙基-2-羟基异丁酸酯。

优选地，式(V)的1-苄基-3-卤代甲基-1H-吲唑和式(VI)的α-醇酸或酯之间的摩尔比为1至2，优选约1.2。

特别地，式(VI)的α-醇酸和强碱之间的摩尔比为1至3，优选约2。类似地，式(VI)的α-羟基酯和强碱之间的摩尔比为1至1.5，优选约1。

有利地，如上所述式(I)、(II)、(V)、(VI)和(VII)中的基团R₁-R₁₂可以具有下述含义。

优选地，R₁和R₂可以相同或不同，代表氢原子、或具有1至3个碳原子的烷基。

优选地，R₃、R₄和R₈可以相同或不同，可以是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子。

有利地，R₅可以是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子，或者与R₆和R₇之一一起可以形成具有6个碳原子的环。

优选地，R₆和R₇可以相同或不同，可以是氢、甲基、乙基或R₆和R₇之一与R₅一起可以形成具有6个碳原子的环。

优选地，R₁₀和R₁₁可以相同或不同，为氢或具有1至3个碳原子的烷基，R₁₂为氢或具有1至3个碳原子的烷基。

下述实施例旨在阐述本发明，而不以任何方式限制本发明。

具体实施方式

根据Collot等人(Tetrahedron，55，6917，1999)报道的方法制备化合物3-碘-1H-吲唑和1-苄基-3-碘-1H-吲唑。使用Coller等人报道的方法(Aust.J.Chem.1974，27，2343)制备化合物3-溴-1H-吲唑。

实施例1

1-苄基-3-溴代吲唑的制备

在氮气氛下，将3-溴-1H-吲唑(90.4g，0.459mol，1.0eq.)和甲苯(450mL)置于装有机械搅拌器的1升烧瓶中。然后，在室温下，经约半小时加入叔丁醇钾(t-BuOK，54.2g，0.483mol，1.05eq.)，并经约1.5小时加入溴化苄(86.3g，0.505mol，1.1eq.)。在相同温度下，将该混合物搅拌直到反应完成(通过TLC检查，约3小时)。然后，加入0.1M HCl(45mL)和水(90mL)，分离得到的相。用水冲洗有机相，减压蒸发溶剂，以便得到红色油状残余物。然后，通过加入正庚烷沉淀出产物，过滤，并在室温下于真空干燥。产率∶65.9g的浅褐色固体(产率50％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)5.67(s,2H),7.29(m,6H),7.50(ddd,1H,J＝8.6Hz,6.9Hz,1.0Hz),7.60(dd,1H,J＝8.2Hz,0.7Hz),7.80(dd,1H,J＝8.6Hz,0.7Hz)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)52.2,110.4,119.5,121.7,122.9,127.4,127.4,127.6,127.7,128.6,128.6,129.6,136.9,140.5。

实施例2

1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备

在保持在氮气氛下、合适充分干燥的烧瓶中，由用碘晶体活化的金属镁(Mg，10.91g，0.4489mol，1.5eq.)和异丙基氯(i-PrCl，41.0mL，0.4489mol，1.5eq.)在无水Me-THF(185mL)中的溶液制备异丙基氯化镁(i-PrMgCl)在2-甲基四氢呋喃(Me-THF)中的溶液。在冷却至约-10℃之后，经1小时加入1-苄基-3-碘-1H-吲唑(100g，0.2993mol，1.0eq.)在无水Me-THF(120mL)中的溶液，同时保持温度恒定。将该反应混合物再进行搅拌1小时，以完成卤素/镁交换，得到黄色悬浮液。在低于0℃的温度下，向其中通入气体甲醛(通过在约115℃下加热54g的低聚甲醛在150mL二甲苯中的悬浮液生成的)约两小时。当反应完成时，加入稀H₃PO₄，并过滤除去过量的重新聚合的低聚甲醛。相分离，然后用NaHCO₃稀溶液洗涤有机相，之后浓缩。过滤收集通过加入正己烷沉淀出的产物，并干燥。产率：56.8g的白色固体(79.6％)。

mp：85-86℃

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.79(d,2H,J＝5.8Hz),5.27(t,1H,J＝5.8Hz),5.6(s,2H),7.12(t,1H,J＝7.5Hz),7.28(m,5H),7.36(t,1H,J＝7.2Hz),7.64(d,1H,J＝8.5Hz),7.86(d,1H,J＝8.2Hz)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)51.6,56.6,109.6,120.0,120.9,122.2,126.2,127.3,127.3,127.4,128.5,128.5,137.7,140.3,145.2。

实施例3

1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备

将2M i-PrMgCl在THF(69mL，138mmol，4.0eq.)中的溶液加入到保持在氮气氛下的合适充分干燥的烧瓶中。将该溶液冷却至约-10℃。经约1小时，加入1-苄基-3-溴-1H-吲唑(10g，34.8mmol，1.0eq.)在无水THF(40mL)中的溶液，同时保持温度恒定。将该反应混合物保持搅拌至少6小时，得到黄色悬浮液。在低于0℃的温度下，向其中通入气体甲醛(通过在约115℃下加热16.7g的低聚甲醛在60mL二甲苯中的悬浮液生成的)约两小时。当反应完成时，加入稀H₃PO₄，并过滤除去过量的重新聚合的低聚甲醛。向该混合物中加入Me-THF(60)，相分离。将有机相用NaHCO₃稀溶液洗涤。在浓缩有机相之后，得到包含产物的油状残余物。接着，通过硅胶色谱纯化粗产物，得到2.8g的白色固体(产率∶34％)。

mp：85-86℃

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.79(d,2H,J＝5.8Hz),5.27(t,1H,J＝5.8Hz),5.6(s,2H),7.12(t,1H,J＝7.5Hz),7.28(m,5H),7.36(t,1H,J＝7.2Hz),7.64(d,1H,J＝8.5Hz),7.86(d,1H,J＝8.2Hz)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)51.6,56.6,109.6,120.0,120.9,122.2,126.2,127.3,127.3,127.4,128.5,128.5,137.7,140.3,145.2。

实施例4

1-苄基-3-氯甲基-1H-吲唑的制备

将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑(400g，1.7mol，1eq.)、甲苯(1.6L)和浓HCl(422mL，5.1mol，3.0eq.)加入到装有机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶中。

将该反应混合物加热至约90℃，保持搅拌直到反应完成(通过TLC检查，约两小时)。在冷却至室温之后，加入NaCl(约10g)，相分离，弃去水相。用NaHCO₃饱和溶液(约100mL)洗涤有机相，然后浓缩。将通过加入正己烷(约500mL)沉淀出的产物过滤，并干燥。产率：398.2g的白色固体(91％)。

mp：89-91℃

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)5.14(s,2H),5.65(s,2H),7.27(m,6H),7.43(m,1H),7.12(d,1H,J＝8.5Hz),7.88(d,1H,J＝8.2Hz)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)38.2,51.8,110.2,120.1,120.9,121.7,126.7,127.3,127.3,127.5,128.5,128.5,137.2,140.4,140.6。

实施例5

2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸的制备

在惰性气氛下，将乙基-2-羟基异丁酸酯(18.5g，140mmol，1.2eq.)、甲苯(100mL)和DMF(20mL)置于装有机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶中。经约1.5小时，将60％NaH(5.6g，140mmol，1.2eq.)的分散液分批加入到该混合物中。然后，滴加1-苄基-3-氯甲基-1H-吲唑(30g，117mmol，1eq.)在甲苯(90mL)和DMF(60mL)中的溶液。将该反应混合物加热至约90℃，保持在该温度直到反应完成(通过TLC检查，约10小时)。在冷却至室温之后，用酸化水和水洗涤该混合物。将有机相减压浓缩，在回流温度下，用10M NaOH(36mL)处理得到的油状残余物至少3小时。将通过加入浓HCl沉淀出的产物过滤，并干燥。产率：32.3g的白色固体(85％)。

mp：133-134℃。

元素分析∶

计算值：C(70.35)，H(6.21)，N(8.64),

实测值：C(70.15)，H(6.17)，N(8.63)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)1.44(s,6H),4.76(s,2H),5.60(s,2H),7.14(t,1H,J＝7.6Hz),7.20-7.34(m,5H),7.37(ddd,1H,J＝8.3Hz,7.0Hz,1.1Hz),7.66(d,1H,J＝8.4Hz),7.94(d,1H,J＝8.1Hz),12.77(s,1H)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)24.48,24.48,51.63,59.65,76.93,109.69,120.22,121.06,122.62,126.28,127.36,127.36,127.44,128.46,128.46,137.49,140.31,141.97,175.46。

实施例6

1-苄基-1H-吲唑-3-甲醛的制备

在保持在氮气氛下合适的充分干燥的烧瓶中，由用碘晶体活化的金属镁(Mg，164mg，6.75mmol，1.5eq.)和i-PrCl(0.62mL，6.75mmol，1.5eq.)在无水THF(2.8mL)中的溶液制备i-PrMgCl在THF中的溶液。

在冷却至约-10℃之后，经1小时，将1-苄基-3-碘-1H-吲唑(1.5g，4.5mmol，1.0eq.)在无水THF(5mL)中的溶液加入到该反应混合物中，同时保持温度恒定。将该反应混合物再进行搅拌1小时，以完成卤素/镁交换，得到黄色悬浮液。在低于0℃的温度下，经1小时将二甲基甲酰胺(DMF)(1.4mL，18mmol，4eq.)加入到所述悬浮液中，同时搅拌，并在相同的温度下继续搅拌该反应混合物，直到反应完成(通过TLC检查)。

将稀H₃PO₄和甲苯加入到该反应混合物，相分离。用稀NaHCO₃溶液洗涤有机相。在浓缩有机相之后，将通过加入正己烷沉淀出的产物过滤并干燥。产率：1.0g的浅黄色固体(94％)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)5.84(s,2H),7.32(m,5H),7.39(ddd,1H,J＝8.1Hz,7.0Hz,1.0Hz),7.53(ddd,1H,J＝8.4Hz,7.0Hz,1.2Hz)7.90(dt,1H,J＝8.5Hz,1.0Hz),8.16(dt,1H,J＝8.1Hz,1.2Hz),10.19(s,1H)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)52.9,111.0,121.0,121.2,124.2,127.5,127.6,127.6,127.9,128.6,128.6,136.2,140.7,142.4,186.8。

实施例7

1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备

将1-苄基-1H-吲唑-3-甲醛(2.36g，10mmol，1eq.)和甲苯(12mL)置于装有磁力搅拌器且用氮气惰性化的充分干燥的100mL烧瓶中。然后，在室温下，将二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠在甲苯(2.8mL，10mmol，2eq.)中的70％溶液慢慢地加入到所述溶液中。一旦反应完成(约15分钟之后)，加入2M HCl(10mL)、H₂O(10mL)和甲苯(15mL)。相分离，并用甲苯萃取水相两次。将合并的有机相用水洗涤，并浓缩。然后，通过加入正己烷沉淀出产物，过滤并干燥。产率：1.95g的白色固体(82.0％)。

mp：85-86℃。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.79(d,2H,J＝5.8Hz),5.27(t,1H,J＝5.8Hz),5.6(s,2H),7.12(t,1H,J＝7.5Hz),7.28(m,5H)7.36(t,1H,J＝7.2Hz),7.64(d,1H,J＝8.5Hz),7.86(d,1H,J＝8.2Hz)。

¹³C NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)51.6,56.6,109.6,120.0,120.9,122.2,126.2,127.3,127.3,127.4,128.5,128.5,137.7,140.3,145.2。