本发明属于药物合成技术领域,具体涉及左乙拉西坦合成工艺改进方法。
背景技术:
癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病,严重影响着人类的健康。据统计,每年有数百万人患癫痫。因此,作用机理特殊,起效迅速,具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。
左乙拉西坦(levetiracetam),是优时比制药公司(usb)首先开发的抗癫痫药,其生物利用度较高,药动学呈线性,蛋白结合率低,且代谢不依赖于肝细胞色素p450等,使其成为较安全的药物。化学名:(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,分子式:c8h14n2o2,分子量:170.21,cas:102767-28-2。化学结构式如下:
美国专利us4696943报道了一种左乙拉西坦的合成方法,该路线以(s)-2-氨基丁酰胺为起始原料,以乙醇为溶剂,在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺,然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法存在的问题:第一步反应中以乙醇为溶剂,后处理加水淬灭后,用溶剂萃取后浓缩只能得到油装状物,其纯度相对不高,需打浆纯化后才能用于下一步反应。第二步氯代烷烃关环须在强碱如氢氧化钾等作用下才能实现,而在强碱的作用下羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质,且后续的纯化中不易除去,影响产物光学纯度。
技术实现要素:
本发明的目的是在上述专利的基础上,对左乙拉西坦的合成方法进行改进。针对现有技术存在的上述问题,本发明提供了左乙拉西坦新的制备工艺,基于强碱可能产生消旋化产物,本专利用溴代烷烃替代氯代烷烃从而达到降低碱性的目的,本发明反应过程操作简便,各步反应易于纯化,反应收率有较大提高。
本发明提供了一种以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴为起始原料合成左乙拉西坦的方法。该制备方法包括如下步骤:
1.(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下制备(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)
(1)将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下室温反应;
(2)加入乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色粗品;
(3)将粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆,过滤得到白色固体。
2.(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)在碳酸钾的作用下关环制备(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(iii)
(1)(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺在碳酸钾作用下室温搅拌反应;
(2)搅拌下向反应液中加入水,析出类白色的固体、过滤,滤饼用水洗涤,固体干燥得到粗品;
(3)将粗品置于水/丙酮混合溶剂中,加热回流溶解,过滤,滤液热溶,搅拌降至室温,析晶过夜。过滤,固体用丙酮洗涤,鼓风干燥得到左乙拉西坦。
具体实施方式
实施例1(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)的制备
向2l三口瓶中加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐250.0g(1.80mol)、碳酸氢钠378.0g、(4.50mol)、水500ml和二氧六环500ml,室温下滴加4-溴丁酰溴496.6g(2.16mol),滴毕完毕搅拌反应6小时,tlc检测(展开剂:乙酸乙酯/丙酮=3/1),反应完毕,加入乙酸乙酯萃取(500mlx2),合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色固体,固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)2l打浆,过滤得到白色固体(ii)396.0g,收率87.6%。
实施例2(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(iii)的制备
向3l三口瓶中加入(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)390.0g(1.55mol)、n,n-二甲基甲酰胺(400ml)和碳酸钾320.9g(2.33mol)室温搅拌反应,tlc检测(展开剂:乙酸乙酯/丙酮=3/1),反应毕,搅拌下向反应液中加入1000ml水,析出类白色的固体、过滤,滤饼用水淋洗,固体干燥得到粗品236.1g向1l反应器中加入左乙拉西坦粗品236.1g、水/丙酮(1/25)700ml,加热回流溶解,过滤,滤液热溶,搅拌降至室温析晶过夜。过滤,固体用丙酮洗涤,45℃鼓风干燥过夜。得左乙拉西坦215.1g,收率82.0%。