本发明属于药物合成技术领域，具体涉及左乙拉西坦合成工艺改进方法。
背景技术：
癫痫作为仅次于脑血管病的第二大难治愈性的疾病，严重影响着人类的健康。据统计，每年有数百万人患癫痫。因此，作用机理特殊，起效迅速，具有优异的耐受性和安全性的抗癫痫药物具有广阔的发展潜力。
左乙拉西坦(levetiracetam)，是优时比制药公司(usb)首先开发的抗癫痫药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素p450等，使其成为较安全的药物。化学名：(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：c8h14n2o2，分子量：170.21，cas：102767-28-2。化学结构式如下：
美国专利us4696943报道了一种左乙拉西坦的合成方法，该路线以(s)-2-氨基丁酰胺为起始原料，以乙醇为溶剂，在碳酸钾作用下与4-氯丁酰氯反应得到(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在强碱如氢氧化钾等作用下环合生成左乙拉西坦。该制备方法存在的问题:第一步反应中以乙醇为溶剂，后处理加水淬灭后，用溶剂萃取后浓缩只能得到油装状物,其纯度相对不高，需打浆纯化后才能用于下一步反应。第二步氯代烷烃关环须在强碱如氢氧化钾等作用下才能实现，而在强碱的作用下羰基α位易发生消旋化产生对映异构体杂质，且后续的纯化中不易除去，影响产物光学纯度。
技术实现要素：
本发明的目的是在上述专利的基础上，对左乙拉西坦的合成方法进行改进。针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了左乙拉西坦新的制备工艺，基于强碱可能产生消旋化产物，本专利用溴代烷烃替代氯代烷烃从而达到降低碱性的目的，本发明反应过程操作简便，各步反应易于纯化，反应收率有较大提高。
本发明提供了一种以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴为起始原料合成左乙拉西坦的方法。该制备方法包括如下步骤：
1.(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下制备(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)
(1)将(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下室温反应；
(2)加入乙酸乙酯萃取,合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色粗品；
(3)将粗品用乙酸乙酯/石油醚打浆，过滤得到白色固体。
2.(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)在碳酸钾的作用下关环制备(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(iii)
(1)(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺在碳酸钾作用下室温搅拌反应；
(2)搅拌下向反应液中加入水，析出类白色的固体、过滤，滤饼用水洗涤，固体干燥得到粗品；
(3)将粗品置于水/丙酮混合溶剂中，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温，析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，鼓风干燥得到左乙拉西坦。
具体实施方式
实施例1(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)的制备
向2l三口瓶中加入(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐250.0g(1.80mol)、碳酸氢钠378.0g、(4.50mol)、水500ml和二氧六环500ml，室温下滴加4-溴丁酰溴496.6g(2.16mol),滴毕完毕搅拌反应6小时，tlc检测(展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1)，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取(500mlx2),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到类白色固体，固体用乙酸乙酯/石油醚(1/4)2l打浆，过滤得到白色固体(ii)396.0g，收率87.6％。
实施例2(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)(iii)的制备
向3l三口瓶中加入(s)-n-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(ii)390.0g(1.55mol)、n,n-二甲基甲酰胺(400ml)和碳酸钾320.9g(2.33mol)室温搅拌反应，tlc检测(展开剂：乙酸乙酯/丙酮＝3/1)，反应毕，搅拌下向反应液中加入1000ml水，析出类白色的固体、过滤，滤饼用水淋洗，固体干燥得到粗品236.1g向1l反应器中加入左乙拉西坦粗品236.1g、水/丙酮(1/25)700ml，加热回流溶解，过滤，滤液热溶，搅拌降至室温析晶过夜。过滤，固体用丙酮洗涤，45℃鼓风干燥过夜。得左乙拉西坦215.1g，收率82.0％。