本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的制备方法。
背景技术：
5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮是一种重要的医药中间体。从这一中间体出发，可以合成多种新颖的含吡咯酮片段的螺环结构，用于多种候选药物的合成。
目前5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮这一化合物的合成路线尚无报道。根据其类似物的合成路线，可设计出工艺路线一，然而该路线步骤过长，成本较高，难以满足新药研发的需求：
其他类似路线二同样有难以生产放大的问题：
综上所述，5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮这一化合物无文献路线报道，难以满足新药研发的需求。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，为改善5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮这一化合物设计路线步骤长、成本高、难以生产放大的问题，本发明提供了一种5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的制备方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
s1、在强有机碱作用下，甲醛与化合物ⅰ发生缩合反应，得到化合物ⅱ；
s2、化合物ⅱ与卤化试剂发生卤代反应，得到化合物ⅲ；
s3、在强有机碱作用下，化合物ⅲ与2-硝基丙烷发生取代反应，得到含硝基的化合物ⅳ；
s4、化合物ⅳ在催化剂和还原剂的作用下，进行还原硝基和关环的多米诺反应，得到5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮；
其中：化合物ⅰ是
合成路线如下：
结构式中的r和r2分别为烷基取代基，x为卤素。
进一步地，步骤s1中，所述强有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（dabco）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（tbd）或1-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（mtbd）中的一种。
进一步地，步骤s1中，所述强有机碱优选为1-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（mtbd）。
进一步地，步骤s1中，所述缩合反应时间为5-9h。
进一步地，步骤s2中，所述卤化试剂为三溴化磷、五溴化磷、48%氢溴酸、二氯亚砜、浓盐酸或三氯氧磷中的一种。
进一步地，步骤s2中，所述卤化试剂优选为48%氢溴酸。
进一步地，步骤s3中，所述强有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（dabco）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（tbd）或1-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（mtbd）中的一种。
进一步地，步骤s3中，所述强有机碱优选为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（tbd）。
进一步地，所述催化剂为钯。
进一步地，所述还原剂为甲酸铵或氢气。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、合成步骤少，简单易行，没有苛刻反应条件，反应条件相对温和；
2、工艺路线新颖，收率大于50%，反应热和气体产生得到良好的控制，具有工艺路线新颖、易于放大、可进行大规模生产等特点。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1、2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成
3.0克多聚甲醛、15毫升丙烯酸甲酯溶于25毫升二氧六环中，然后加入3.2克1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（tbd），室温反应5小时。反应液浓缩至干，加入少量阻聚剂，减压蒸馏得到2-羟甲基丙烯酸甲酯10.2克，收率68%。
2、2-溴甲基丙烯酸甲酯的合成
上一步得到的10.2克2-羟甲基丙烯酸甲酯溶于150毫升乙腈中，然后小心地加入4毫升三溴化磷。加完后，继续室温反应4小时。小心地用水淬灭，脱溶除去乙腈。残留物加100毫升水，用乙酸乙酯萃取2次，脱溶，得无色液体13.5克，收率86%。
3、4-甲基-2-亚甲基-4-硝基戊酸甲酯的合成
将6.0克2-硝基丙烷溶于60毫升四氢呋喃中，然后小心地加入8.0克1-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（mtbd）。接着滴加2-溴甲基丙烯酸甲酯，继续室温反应4小时。小心地脱溶除去四氢呋喃，残留物加100毫升水，用乙酸乙酯萃取2次，脱溶，得粗品无色液体8.5克，收率95%。
4、5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的合成
将上一步得到的4-甲基-2-亚甲基-4-硝基戊酸甲酯8.5克溶于100毫升甲醇中，然后加入2.5克10%钯炭和2.5克甲酸铵，加热到回流反应8小时。待反应完毕后，过滤除去钯炭，脱溶除去甲醇。产品减压蒸馏，得到无色液体4.5克。收率为85%。
实施例2
1、2-羟甲基丙烯酸乙酯的合成
7.0克甲醛水溶液、15毫升丙烯酸乙酯溶于25毫升四氢呋喃中，然后加入5.5克1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu），室温反应6小时。反应液浓缩至干，加入少量阻聚剂，减压蒸馏得到2-羟甲基丙烯酸乙酯10.6克，收率71%。
2、2-氯甲基丙烯酸乙酯的合成
上一步得到的10.6克2-羟甲基丙烯酸乙酯溶解于50毫升甲苯中，然后室温下逐渐加入15克二氯亚砜。加完后，加热反应9小时。反应液加100毫升水，分液，脱溶，得无色液体11.5克，收率72%。
3、4-甲基-2-亚甲基-4-硝基戊酸乙酯的合成
将6.0克2-硝基丙烷溶于60毫升乙二醇二甲醚中，然后小心地加入8.0克1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（tbd）。接着滴加2-氯甲基丙烯酸乙酯，继续室温反应4小时。小心地脱溶除去乙二醇二甲醚，残留物加100毫升水，用乙酸乙酯萃取2次，脱溶，得无色液体9.5克，收率90%。
4、5,5-二甲基-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的合成
将上一步得到的4-甲基-2-亚甲基-4-硝基戊酸乙酯9.5克溶于100毫升甲醇中，然后加入2.5克10%钯炭，氢气置换，常压氢化回流反应8小时。待反应完毕后，过滤除去钯炭，脱溶除去甲醇。产品减压蒸馏，得到无色液体5.5克。收率为93%。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。