本发明涉及一种阿折地平关键中间体N-二苯甲基环丁杂环-3-醇的制备工艺改进方法，属医药技术领域。
背景技术：
阿折地平是日本三共株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其降压作用缓和、持久，且对心脏刺激少，对心脏有保护作用，适合心衰型的高血压患者使用。
阿折地平原料药的制备需要用到关键中间体N-二苯甲基环丁杂环-3-醇（式III），目前报道的相关制备方法主要采用二苯甲胺与环氧氯丙烷为原料，具体过程可分为两类：
（一）一锅法
WO2011148888将化合物I和化合物II等摩尔量加入甲醇中，在氩气保护和避光条件下室温搅拌3天，再回流3天。经处理后得中间体III，收率83%，纯度未知；中国专利CN101402598采用同样的方法，收率为63%；WO9743255采用同样方式，先室温搅拌3天，再回流2天，得中间体III的总收率为52.4%。这几篇报道收率相差较大，经过重复试验，收率稳定在53%左右。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(20), 6031-6035; 2011改用乙醇为溶剂，先室温反应3天，再回流3天，收率51%。
中国专利申请CN102453023以甲醇为溶剂，室温搅拌2天，再回流2天，析出第一批中间体III的盐酸盐，母液继续回流18小时得第二批固体。两批合并处理，得到中间体III的质量收率为85%，折算成摩尔收率为65%。
《中国药物化学杂志》，20（3），192-194采用同样的方式，先在45℃反应10小时，再回流12小时，得第一批中间体III的盐酸盐，母液继续回流12小时，合并处理得到中间体III，收率67.9%，纯度未知。尽管采用回收母液再反应，提高了收率，但总的收率依然不高，且增加操作工序，生产效率进一步降低。
WO2003106462以DMF为溶剂，加入化合物I和化合物II，控温95℃反应72小时，得到中间体III的收率是74%，纯度未知。
（二）分步法
Organic Letters, 16(10), 2744-2747; 2014以异丙醇为溶剂，加入化合物I和化合物II，30℃反应近1天生成中间态IV，不纯化，然后再浓缩，改用乙腈为溶剂，加入碳酸氢钠回流反应30小时。经后处理得到中间体III，收率83%，纯度未知。
Organic Process Research &Development, 14(4), 931-935; 2010采用同样的方式，化合物I和化合物II在30℃反应30小时生成中间态IV，不纯化，经浓缩后用乙腈为溶剂，加入三乙胺回流反应100-105小时，经后处理得到中间体III，收率80%，纯度99.3%。
WO2013014448以甲醇为溶剂，加入化合物I和化合物II先在室温反应过夜得到中间态IV，收率73%；再以乙醇为溶剂，加入二异丙基乙胺，回流反应过夜，收率75%，两步总收率54.75%，纯度未知。
《中国医药工业杂志》，43(11)，885-887；2012以甲醇为溶剂，加入化合物I和化合物II先在25℃反应66小时，不浓缩处理，加入三乙胺回流9小时，收率71.1%，纯度95.5%。
综上所述，以上制备工艺存在着反应时间长，收率低，收率不稳定，质量差，生产效率低的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供阿折地平关键中间体N-二苯甲基环丁杂环-3-醇改进的制备工艺，解决该中间体制备过程中产品收率低及质量差的问题。
本发明的技术方案是一种N-二苯甲基环丁杂环-3-醇的制备方法，其特征在于，将等摩尔的二苯甲胺和环氧氯丙烷加入溶剂C1～C4醇中，再加入碱，加热反应至二苯甲胺反应完毕，后处理即可得到该中间体，其中，加热反应至二苯甲胺反应完毕的时间不超过16小时。
根据本发明，所述C1～C4醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇或叔丁醇，综合反应效果、物料价格和溶剂回收等多方面因素，优选乙醇、异丙醇。
根据本发明，通过研究发现，强碱例如NaOH、KOH，会增加各种副产物杂质，反应所用的碱为弱碱至中强碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠。。
根据本发明，优选的，当C1～C4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇时，加热反应体系至回流，并保持回流状态至二苯甲胺反应完毕。
根据本发明，优选的，当C1～C4醇非选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇时，加热反应时，体系温度不高于95℃，优选90-95℃。
根据本发明，所述后处理包括先酸化，后碱游离过程。
根据本发明，更为具体的，一种N-二苯甲基环丁杂环-3-醇的制备方法，包括以下工序，将等摩尔的二苯甲胺和环氧氯丙烷加入溶剂C1～C4醇中，再加入碱，加热反应至二苯甲胺反应完毕（通常反应时间为8-16小时，HPLC检测二苯甲胺含量低于1.0%，即可认为反应完毕），过滤，滤液浓缩，残液加入乙酸乙酯溶解，再通入氯化氢气体或加入浓盐酸，调节pH为3~4，滤出固体，再将固体于水中碱化游离，即可得到目标产物。
本发明的有益效果是改进后的工艺通过对反应体系中加入碱，反应时间由传统的大于48小时，缩短到不超过16小时，大大缩短了反应时间，降低了能耗；配合反应温度的有效调整及恰当的后处理，收率能够稳定在83%~88%，产品纯度高于99.9%，是一条非常适合工业化生产的路线。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
将183g二苯甲胺和92.5g环氧氯丙烷，加入约400ml异丙醇，搅拌均匀，再加入63g碳酸钠，加热回流12小时，HPLC监测反应完全。过滤，异丙醇洗涤滤饼，滤液回收异丙醇，残液加入乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸调节pH为3~4，析出大量固体，过滤洗涤滤饼。滤饼加入水中，再慢慢滴加液碱溶液，调节pH为10~11，过滤出固体，干燥得白色固体产物III 210.9g，收率88.2%，纯度99.98%。
实施列2
将183g二苯甲胺和92.5g环氧氯丙烷，加入约400ml甲醇，搅拌均匀，再加入63g碳酸钠，加热回流16小时，HPLC监测反应完全。过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液回收甲醇，残液加入乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸调节pH为3~4，析出大量固体，过滤洗涤滤饼。滤饼加入水中，再慢慢滴加液碱溶液，调节pH为10~11，过滤出固体，干燥得白色固体产物III 198.7g，收率83.1%，纯度99.91%。
实施列3
将183g二苯甲胺和92.5g环氧氯丙烷，加入约400ml异丙醇，搅拌均匀，再加入100 g碳酸氢钠，加热回流16小时，HPLC监测反应完全。过滤，异丙醇洗涤滤饼，滤液回收异丙醇，残液加入乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸调节pH为3~4，析出大量固体，过滤洗涤滤饼。滤饼加入水中，再慢慢滴加液碱溶液，调节pH为10~11，过滤出固体，干燥得白色固体产物III 204g，收率85.4%，纯度99.96%。
实施列4
将183g二苯甲胺和92.5g环氧氯丙烷，加入约400ml正丁醇，搅拌均匀，再加入63g碳酸钠，加热95℃反应8小时，HPLC监测反应完全。过滤，正丁醇洗涤滤饼，滤液回收正丁醇，残液加入乙酸乙酯溶解，通入氯化氢气体调节pH为3~4，析出大量固体，过滤洗涤滤饼。滤饼加入水中，再慢慢滴加液碱溶液，调节pH为10~11，过滤出固体，干燥得白色固体产物III 209.6g，收率87.7%，纯度99.95%。
实施列5
将183g二苯甲胺和92.5g环氧氯丙烷，加入约400ml正丙醇，搅拌均匀，再加入100g碳酸氢钠，加热90℃反应10小时，HPLC监测反应完全。过滤，正丙醇洗涤滤饼，滤液回收正丙醇，残液加入乙酸乙酯溶解，加入浓盐酸调节pH为3~4，析出大量固体，过滤洗涤滤饼。滤饼加入水中，再慢慢滴加液碱溶液，调节pH为10~11，过滤出固体，干燥得白色固体产物III 202.5g，收率84.7%，纯度99.94%。