本发明涉及一种泊沙康唑的制备方法。
背景技术：
泊沙康唑(Posaconazole，CAS号：171228-49-2；化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊基-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是一种三唑抗真菌药物，结构如式I所示：
泊沙康唑(商品名为Noxafil)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药物，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，至2006年9月18日获得FDA批准。泊沙康唑抗菌范围很广。对于由念珠菌属(Candida species)、毛霉菌属(Mucor species)、曲霉菌属(Aspergillus species)、赛多孢子菌属(Seedosponum species)或酵母菌属(Saccharomyces species)引起的真菌感染有效。包括耐氟康唑的新型隐球菌和荚膜组织胞浆菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病(zygomycosis)、镰刀菌病(fusariomycosis)和球孢子菌病coccidioidomycosis)等)也有效。
泊沙康唑是一个具有四个手性中心的化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用汇聚式合成方法。已经公开报道的泊沙康唑的方法有以下几种：在专利CN94195025.5中报道了1-氯代-2,4-二氟苯乙酮经Witting反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物泊沙康唑。该方法经过21步最终得到产品。专利中提到多步采用柱层析的方式来对中间体进行分离纯化，不利于工业化生产。
专利CN101824009中报道了对甲氧基苯胺与N,N-二(2-卤代基)-4-硝基苯胺为原料，经环合、水解、催化加氢得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪，再缩合得到产物后和氯甲酸苯酯反应得到化合物再次缩合、关环、然后在酸性条件下经过Pd/C催化还原得到泊沙康唑I。该方法在反应过程中多次使用钯碳还原，并在制备泊沙康唑I过程中使用Pd/C；Pd/C加氢的催化氢化反应需要特殊的反应设备，操作过程中危险；并且原料药中，钯的限度为1ppm，要求极高，很难再纯化过程中达到合格限度以下。
专利CN102863431中公开了合成泊沙康唑及其中间体的制备方法，在非质子溶剂中，无机碱条件下反应生产的产物化合物II和盐酸进行反应，反应完成后用水稀释，碱性水溶液调节pH值，萃取制得泊沙康唑I粗品；通过该方法反应过程中副产物较多。后处理过程中，会直接降解得到一个约20％的杂质，导致后续要多次纯化才能去除，产率低并且成本高。
因此，寻找操作简单、方便、反应步骤少、副产物少、转化率高、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的泊沙康唑的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中泊沙康唑的制备方法操作复杂、反应步骤多、副产物多、转化率不高、总收率低、制得的产品纯度差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种泊沙康唑的制备方法。本发明的制备方法操作简单、方便、反应步骤少、副产物少、转化率高、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化。
本发明提供了一种泊沙康唑I的制备方法，其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I即可；
在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸可以为本领域中该类水解反应常规的无机质子酸，优选采用无机质子酸水溶液的形式，所述的无机质子酸水溶液的质量浓度优选20％～40％，例如40％，所述的质量浓度是指无机质子酸的质量占无机质子酸水溶液总质量的百分比。所述的无机质子酸优选氢溴酸。
在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸与所述的化合物II的摩尔比值优选2～30，进一步优选5～27，例如27。
在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～60℃，例如50℃～60℃。
在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的进程可以为采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选2小时～10小时，进一步优选3小时～5小时，例如3.5小时～4.5小时。
所述的泊沙康唑I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、加酯类溶剂、搅拌、过滤、滤饼用有机溶剂溶解，调节pH10-11，有机相水洗、除去溶剂、重结晶得到泊沙康唑I。所述的冷却、搅拌、过滤、水洗、除去溶剂和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的冷却优选冷却至15℃～25℃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的搅拌的时间优选10分钟～1小时，例如30分钟～1小时。所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，无机碱水溶液的质量浓度优选2％～40％，进一步优选5％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的水洗优选采用纯化水，所述的水洗的次数优选1～3次。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式，所述的减压蒸馏的压强优选-0.08～-0.1MPa，所述的减压蒸馏的温度优选40℃～50℃。所述的重结晶采用的溶剂优选酮类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述的酮类溶剂与所述的醇类溶剂的质量比值优选1～10，进一步优选2～6，例如5。所述的酮类溶剂优选丙酮，所述的醇类溶剂优选甲醇。
本发明制得的泊沙康唑I HPLC纯度达到99.50％以上。
在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的化合物II可以WO2011/158248报道的方法合成，例如如下路线：
本发明还提供了一种泊沙康唑I的纯化方法，其包括以下步骤：将上述方法制得的泊沙康唑I进行重结晶得到纯化后的泊沙康唑I即可；所述的重结晶采用的溶剂为醇类溶剂与水的混合溶剂。
在所述泊沙康唑I的纯化方法中，所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的水优选纯化水。所述的醇类溶剂与所述的水的质量比值优选1～2，进一步优选1.1～2，例如1.1或1.4。
所述泊沙康唑I的纯化方法优选采用以下步骤：向泊沙康唑I与醇类溶剂形成的溶液中加入水，冷却，得到纯化后的泊沙康唑I即可。
在所述泊沙康唑I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“泊沙康唑I与醇类溶剂形成的溶液”的温度优选50℃～60℃。所述的冷却的温度优选15℃～25℃；所述的冷却的时间优选2小时～3小时。
本发明的纯化方法制得的泊沙康唑I的HPLC纯度达到99.90％以上，手性纯度达到100％。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全，无需特种设备，无重金属残留，反应副产物少，收率高，制得的产品纯度高(手性纯度大于99.90％；有关物质纯度(HPLC纯度)大于99.50％，所有杂质均小于0.1％，达到原料药标准)，生产成本低、环境友好、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：苯基(4-(4-(4-羟基)-1-哌嗪基)苯基)氨基甲酸酯(V)的制备
将4.00kg 1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪(VII)和35.57kg四氢呋喃加入100L玻璃反应釜中，开启搅拌，降温至0～10℃。保持温度25℃以下滴加2.56kg氯甲酸苯酯(VIII)，0.5～1小时滴加完毕，控温20～25℃继续反应0.5～1.0小时。TLC监控反应，反应完毕后，降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠2.00kg溶于纯化水38kg)，再加入纯化水20kg，搅拌10～20min。离心甩滤至基本无溶剂流出，再用8kg纯化水淋洗，离心甩滤至基本无溶剂流出。
将全批湿品在真空度-0.06MPa～-0.1MPa下，控制温度40-50℃条件下，减压干燥12～16小时。得灰色固体5.47kg，即苯基(4-(4-(4-羟基)-1-哌嗪基)苯基)氨基甲酸酯(V)；HPLC纯度：98.5％，收率：94.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.06-3.21(8H,m),δ6.67-6.75(2H,m),δ6.75-6.76(2H,m),δ6.84-6.86(2H,m),δ6.96-6.99(2H,m),δ7.14-7.22(3H,m),δ7.37-7.43(2H,m),δ8.86(1H,s),δ9.33(1H,s).
实施例2：2-((2S,3S)-2-(苄基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基)-1-哌嗪)苯基)-2,4-二氢-3-氢-1,2,4-三唑-3-酮(III)的制备
将4.36kg N'-((2S，3S)-2-苄氧基)戊基-3-甲酰肼草酸盐(VI)和45.36kg二氧六环加入100L玻璃反应釜中，开启搅拌，加入3.45kg N,N-二异丙基乙胺。搅拌1～1.5小时，再加入5.47kg苯基(4-(4-(4-羟基)-1-哌嗪基)苯基)氨基甲酸酯(V)。加料完毕后，升温至80±5℃反应24～30小时。TLC监控。反应完毕后，体系降温至15～25℃，加入57.79kg二氯甲烷和21.81kg纯水，搅拌10～20分钟，静置分层，收集下层有机相，弃去水相。有机相转移至100L玻璃反应釜中，向反应釜中加入纯化水21.81kg，搅拌10～20分钟，静置分层，收集下层有机相，弃去水相。有机相转移至100L玻璃反应釜，加入饱和氯化钠水溶液(氯化钠6.54kg溶于纯化水21.81kg)，搅拌10～20分钟，静置分层，收集下层有机相，弃去水相。有机相分批转移至20L旋转蒸发瓶中，在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度30～40℃，浓缩除去二氯甲烷，至无溶剂蒸出。得到棕色固体。将固体转移至100L玻璃反应釜中，加入32.27kg甲基叔丁基醚，升温至50～60℃搅拌0.5～1小时，降温至20±5℃，搅拌2～3小时。离心甩滤至基本无溶剂流出，滤饼用12.91kg甲基叔丁基醚淋洗，离心甩滤至基本无溶剂流出。将全批湿品于在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得灰色固体5.31kg，即2-((2S,3S)-2-(苄基)-3-戊基)-4-(4-(4-(4-羟基)-1-哌嗪)苯基)-2,4-二氢-3-氢-1,2,4-三唑-3-酮(III)，HPLC纯度：98.8％，收率：77.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.77-0.81(3H,m),δ1.22-1.24(3H,d),δ1.74-1.75(2H,m),δ3.11-3.34(8H,m),δ3.79-3.85(2H,m),δ4.26-4.56(2H,m),δ6.68-6.70(2H,m),δ6.86-6.88(2H,m),δ7.11-7.13(7H,m),δ7.46-7.49(2H,m),δ8.32(1H,s),δ8.88(1H,s).
实施例3：4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1-氢-1,2,4-l-1-三唑基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-四氢呋喃基)甲氧基)苯基)-1-哌嗪基)苯基)-2-((2S,3S)-2-(苄基)-3-戊基)-2,4-二氢-3-氢-1,2,4-三唑-3-酮(II)的制备
将35.01kg二甲基亚砜，质量浓度为50％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠1.24kg溶于纯水1.24kg，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，加入50L玻璃反应釜中，搅拌溶清，再加入5.31kg化合物(III)，搅拌20～30分钟，加入4.60Kg(3S,5R)-甲苯-4-磺酸5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯(IV)。加料完毕后，控温25±5℃反应8～12小时。TLC监控反应，反应完毕后。控制温度20～30℃，将反应液滴加至装有53.05kg纯化水的100L玻璃反应釜中(转速200-300rpm，滴加时间0.5～1.0小时)，继续搅拌0.5～1小时。离心甩滤至基本无溶剂流出；滤饼用纯化水10.61kg润洗离心至基本无溶剂流出。将离心得到的固体全部投入50L玻璃反应釜中，加入23.79kg乙酸乙酯，搅拌至固体完全溶解。静置分层，收集上层有机相。加入硅胶1.06kg，升温至50～60℃搅拌0.5～1小时，冷却至15～25℃，抽滤。滤液分批转移至20L旋转蒸发瓶中，在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度50±10℃，浓缩除去乙酸乙酯，至无溶剂蒸出。得到棕色油状物。油状物转移至50L玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯23.79kg，搅拌升温至50±5℃，滴加正己烷36.71kg(滴加时间0.5～1.0小时)。降温至20±5℃搅拌2～3小时，离心至无溶剂流出，滤饼使用混合溶剂(乙酸乙酯4.76kg正己烷7.34kg)淋洗，离心甩滤至无溶剂流出。将离心得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得灰色固体6.00kg化合物(II)。HPLC纯度：96.1％，收率：73.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.77-0.81(3H,m),δ1.22-1.24(3H,d),δ1.74-1.75(2H,m),δ2.09(2H,m),δ2.44(1H,m),δ3.16-3.31(8H,m),δ3.73-3.75(6H,m),δ4.53-4.80(4H,m),δ6.81(2H,m),δ6.95-6.97(2H,m),δ7.11-7.14(2H,m),δ7.16-7.31(7H,m),δ7.47-7.49(2H,m),δ7.79(1H,s),δ8.33(1H,s),δ8.36(1H,s).
实施例4：泊沙康唑I的制备
将6.00kg化合物(II)和41.37kg质量浓度为40％氢溴酸(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸总质量的百分比)加入到100L玻璃反应釜中，搅拌，升温至50～60℃，反应4±0.5小时。TLC监控反应，反应完毕后。冷却至15～25℃，加入乙酸乙酯32.27kg，搅拌0.5～1小时，抽滤。滤饼使用乙酸乙酯21.51kg分两次洗涤。滤饼溶于47.8kg二氯甲烷，滴加质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠3.00kg溶于纯水27.00kg，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)至pH＝10～11(氢氧化钠水溶液滴加量以pH为准)。静置分层，收集下层有机相，并使用纯化水淋洗反应釜。将有机相加入反应釜，加入纯化水29.98kg。搅拌10～20分钟，静置分层，收集有机相，有机相重复以上水洗步骤一次。有机相分批转移至20L旋转蒸发瓶中，在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压浓缩至无溶剂蒸出，得白色固体。将得到的白色固体转移至反应釜中，加入丙酮11.69kg和甲醇2.36kg。升温回流。再加入活性炭0.29kg，搅拌2±0.5小时。趁热过滤，滤液转移至反应釜中，加热至50～60℃，加入纯化水3.00kg，自然冷却至15～25℃。保温搅拌2～3小时。离心甩滤至无溶剂流出，滤饼用混合溶剂(丙酮2.36kg甲醇0.46kg)洗涤，离心甩滤至无溶剂流出。将离心得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体3.00kg，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.92％，最大单杂0.06％，手性HPLC未检出异构体，收率：56.4％。
实施例5：泊沙康唑I的制备
将120g化合物(II)和830g质量浓度为40％氢溴酸(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸总质量的百分比)加入到2L三口瓶中，搅拌，升温至50～60℃，反应4±0.5小时。TLC监控反应，反应完毕后。冷却至15～25℃，加入乙酸乙酯650g，搅拌0.5～1小时，抽滤。滤饼使用乙酸乙酯430g分两次洗涤。滤饼溶于956g二氯甲烷，滴加质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠60g溶于纯水540g，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)至pH＝10～11(氢氧化钠水溶液滴加量以pH为准)。静置分层，收集下层有机相，并使用纯化水淋洗反应瓶。将有机相加入反应瓶，加入纯化水600g。搅拌10～20分钟，静置分层，收集有机相，有机相重复以上水洗步骤一次。有机相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压浓缩至无溶剂蒸出，得白色固体。加入丙酮234g和甲醇47g。升温回流。再加入活性炭5.8g，搅拌2±0.5小时。趁热过滤，加热至50～60℃，加入纯化水60g，自然冷却至15～25℃。保温搅拌2～3小时。离心甩滤至无溶剂流出，滤饼用混合溶剂(丙酮47g甲醇9g)洗涤，过滤得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体58.86g，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.89％，最大单杂0.04％，手性HPLC未检出异构体，收率：55.3％。
实施例6：泊沙康唑I的制备
将12g化合物(II)和83g质量浓度为40％氢溴酸(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸总质量的百分比)加入到250mL三口瓶中，搅拌，升温至50～60℃，反应4±0.5小时。TLC监控反应，反应完毕后。冷却至15～25℃，加入乙酸乙酯65g，搅拌0.5～1小时，抽滤。滤饼使用乙酸乙酯43g分两次洗涤。滤饼溶于96g二氯甲烷，滴加质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠6g溶于纯水54g，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)至pH＝10～11(氢氧化钠水溶液滴加量以pH为准)。静置分层，收集下层有机相，并使用纯化水淋洗反应瓶。将有机相加入反应瓶，加入纯化水60g。搅拌10～20分钟，静置分层，收集有机相，有机相重复以上水洗步骤一次。有机相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压浓缩至无溶剂蒸出，得白色固体。加入丙酮24g和甲醇5g。升温回流。再加入活性炭0.6g，搅拌2±0.5小时。趁热过滤，加热至50～60℃，加入纯化水6g，自然冷却至15～25℃。保温搅拌2～3小时。离心甩滤至无溶剂流出，滤饼用混合溶剂(丙酮5g甲醇1g)洗涤，过滤得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体5.79g，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.86％，最大单杂0.05％，手性HPLC未检出异构体，收率：54.4％。
实施例7：泊沙康唑I的纯化
向50L玻璃反应釜中加入16.60kg甲醇，开启搅拌，加入3.00kg泊沙康唑I粗品(可以由实施例4制得，HPLC纯度99.92％，最大单杂0.06％)，升温至50～60℃。体系溶清后，加入纯化水15kg。纯化水加入完毕后，搅拌降温至15～25℃，保温搅拌2～3小时。将体系离心甩滤至基本无溶剂流出，再用混合溶剂(甲醇3.49kg，纯水2.50kg)淋洗；淋洗完毕后，离心甩滤至基本无溶剂流出。将离心得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体2.36kg，即得泊沙康唑I，HPLC纯度99.94％，最大单杂0.05％，手性HPLC未检出异构体，收率78.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.74(3H,t),δ1.12(3H,d),δ1.71(2H,m),δ2.11-2.43(2H,m),δ2.53(1H,m),δ3.16-3.31(8H,t),δ3.65-3.78(2H,m),δ3.72-3.78,4.03(2H,m),δ3.79-3.85(2H,m),δ4.58(2H,dd),δ4.67(1H,d),δ6.81(2H,AA`BB`),δ6.94(2H,AA`BB`),δ6.96-7.01(1H,m),δ7.10(2H,AA`BB`),δ7.23-7.33(2H,m),δ7.52(2H,AA`BB`),δ7.78(1H,s),δ8.29(1H,s)δ8.33(1H,s)。
实施例8：泊沙康唑I的制备
向1L反应瓶中加入332g甲醇，开启搅拌，加入58.86g泊沙康唑I粗品(可以由实施例5制得，HPLC纯度99.89％，最大单杂0.04％)，升温至50～60℃。体系溶清后，加入纯化水300g。纯化水加入完毕后，搅拌降温至15～25℃，保温搅拌2～3小时。过滤，再用混合溶剂(甲醇70g，纯水50g)淋洗；淋洗完毕后，湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40-50℃减压干燥6～10小时。得白色固体45.13g，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.93％，最大单杂0.03％，手性HPLC未检出异构体，收率76.7％。
实施例9：泊沙康唑I的制备
向100mL反应瓶中加入34g甲醇，开启搅拌，加入5.79g泊沙康唑I粗品(可以由实施例6制得，HPLC纯度99.86％，最大单杂0.05％)，升温至50～60℃。体系溶清后，加入纯化水30g。纯化水加入完毕后，搅拌降温至15～25℃，保温搅拌2～3小时。过滤，再用混合溶剂(甲醇7g，纯水5g)淋洗；淋洗完毕后，湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体4.36g，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.95％，最大单杂0.03％，手性HPLC未检出异构体，收率75.3％。
对比实施例1：泊沙康唑I的制备(参考文献Journal of Medicinal Chemistry,2003,vol.46,25p.5512–5532)
将6g化合物(II)和42g质量浓度为40％氢溴酸(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占氢溴酸总质量的百分比)加入到100mL三口瓶中，搅拌，升温至50～60℃，反应4±0.5小时。TLC监控反应，反应完毕后。冷却至15～25℃，用质量浓度为5％碳酸钠溶液调节pH至10～11(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠溶液总质量的百分比)，加入乙酸乙酯33g，搅拌0.5～1小时，抽滤。滤饼使用乙酸乙酯22g分两次洗涤。滤饼溶于48g二氯甲烷，加入纯化水30g。搅拌10～20分钟，静置分层，收集有机相，有机相重复以上水洗步骤一次。有机相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压浓缩至无溶剂蒸出，得白色固体。加入丙酮12g和甲醇2.5g。升温回流。再加入活性炭0.3g，搅拌2±0.5小时。趁热过滤，加热至50～60℃，加入纯化水3g，自然冷却至15～25℃。保温搅拌2～3小时。离心甩滤至无溶剂流出，滤饼用混合溶剂(丙酮2.5g甲醇0.5g)洗涤，过滤得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体2.78g，即得泊沙康唑I无定型。HPLC纯度75.46％，其中最大单一杂质21.75％，收率：52.2％。该杂质难以精制，后续弃去。
对比实施例2：泊沙康唑I的制备(参考专利WO2009/141837)
化合物(II)12.5g在甲醇125mL和5N盐酸25mL溶液中，加入质量百分比为10％钯碳1.2g(所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比)，于4大气压气的氢气压力下在50℃氢化4～5小时。完成后过滤去除催化剂，再用甲醇洗涤25mL。滤液浓缩后溶于96g二氯甲烷，滴加质量浓度为10％氢氧化钠水溶液(氢氧化钠6g溶于纯水54g，所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)至pH＝10～11(氢氧化钠水溶液滴加量以pH为准)。静置分层，收集下层有机相，并使用纯化水淋洗反应瓶。将有机相加入反应瓶，加入纯化水60g。搅拌10～20分钟，静置分层，收集有机相，有机相重复以上水洗步骤一次。有机相在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压浓缩至无溶剂蒸出，得白色固体。加入丙酮24g和甲醇5g。升温回流。再加入活性炭0.6g，搅拌2±0.5小时。趁热过滤，加热至50～60℃，加入纯化水6g，自然冷却至15～25℃。保温搅拌2～3小时。离心甩滤至无溶剂流出，滤饼用混合溶剂(丙酮5g甲醇1g)洗涤，过滤得到全批湿品在真空度-0.08～-0.1MPa下，控制温度40～50℃减压干燥6～10小时。得白色固体6.02g，即得泊沙康唑I。HPLC纯度99.57％，收率：54.3％。产品重金属钯含量17ppm，远大于标准要求(不大于1ppm)，产品质量不合格。