本发明涉及一种天然产物红景天苷的全合成新方法，属于催化合成领域。该合成路线反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。
背景技术：
名贵中药红景天属景天属植物，在世界上有90余种，多分布在北半球的高寒地带，生长在海拔3500-5000米左右的高山寒石或灌木丛林中，在我国有73种，主要分布在青藏高原和长白山，且资源稀缺。红景天苷是从红景天中提取出来的一种活性成分，具有增强免疫力，可通过改善T-细胞免疫而使免疫系统恢复正常，可提升机体对感染逐渐发展所积聚成的毒的抵抗能力；还可消除忧郁感，用于提升人的精神状态，成为那些生活在因月份周期延长，而得不到足够阳光照射的国家和季节的人的宝贵医药；还可以保护心血管，可缓和压力所致心血管组织损伤和功能紊乱，防止在急冻状态下因周围环境压力继发的心脏收缩力下降和有助于稳定收缩性。另外还具有中枢神经抑制、抗疲劳、抗炎、抑制血糖升高、抗过氧化、抗微博辐射、抗氧化、美白等作用。红景天苷主要在高档美白化妆品中添加，在有提高免疫力保健品中也有添加，也有某些复方中药制剂中添加。
目前市场上销售的红景天苷主要是含量比较低的红景天苷提取物出产品，含量一般只有不到10％，由于中药红景天价格比较贵，所以提取物的价格也很贵，由于红景天资源有限，所以每年红景天提取物供应量不到1吨，且提取物一般含量比较低。而目前光在化妆品行业的市场需求量就超过一吨，目前是严重供不应求。因此，开发出一种合成工艺具有较高的市场前景。
由于目前市场上供应的都是红景天提取物，含量低，价格高，因此对有机合成研究人员很有吸引力，目前有部分有机合成研究人员在从事着合成工艺研发工作，但是到目前为止，由于其关键合成步骤葡萄糖与对羟基苯乙醇的醚化反应收率偏低，且合成产物副产物较多，这对后续的纯化工作造成很大的困扰，市场上很少有公司能够做到产业化。
目前红景天苷主要的合成路线如下：
合成路线一
该路线存在以下缺陷：
1.整个工艺路线总收率不超过30％，收率偏低。
2.醚化反应步骤是整个工艺的核心步骤，目前文献报道的最高收率不超过70％,副产物杂志复杂，无法利用最经济结晶手段得到产品。项目组按照现有专利、文献报道重复工艺，无法结晶得到纯度超过50％的产品，只能通过过硅胶柱得到，且得到产品的收率不超过40％。
3.醚化反应所用常用催化剂为碳酸银，该催化剂价格昂贵，且使用量较大，也是造成整个合成路线成本高的关键因素；而另外的一些催化剂主要是路易斯酸如三氟化硼乙醚、氯化锡等，这些催化剂虽然成本相对碳酸银较低，但是存在着催化剂用量大、催化剂不能重复利用、反应过程对空气造成污染、后处理用水量大等缺陷。
产品纯化必须通过过硅胶柱纯化，硅胶柱纯化存在耗时长、溶剂使用量大、硅胶使用量大且一般不能重复利用，造成很大浪费，从而提高工艺成本。
合成路线二：
该路线和合成路线二相似，只是在第三步反应中将乙酰基络醇改为苄基取代络醇，从而提高了该步反应收率，其原因也许是因为苄基保护的络醇酚羟基可能比乙酰基保护的更加稳定，从而减少因乙酰基脱落为酚羟基对反应的影响，进而提高收率，文献报道该步反应收率能够提高到80％-85％，但我们通过重复该反应发现其实际收率没有多大提高，只有40％左右。同时该路线增加了一步用钯碳氢催化脱苄基的步骤，不单提高了原料成本，而且也提高了设备要求，有点得不偿失。
合成路线三：
该路线较之前的路线步骤有所减少，第二步反应除了SnCl4外，还用到了TMSOTf、FeCl3、SnCl2及其它路易斯酸，发现SnCl4效果较好，但是该文献没有提到收率。经过重复反应步骤同时在不同的温度以及提高络醇的量条件下反应，发现得到的产品很少。
合成路线四：
该合成路线采用Schmidt reaction，五乙酰基葡萄糖选择性水解1-位乙酰基为羟基后，与三氯乙腈反应生产活性较强的中间体，然后在Lewis acid如TMSOTf、三氟化硼乙醚等催化下C-O化生成乙酰化红景天苷，该步反应文献收率超过80％，但是重复实验，实际收率只有很小。
综合上述合成路线，我们不难发现，红景天苷合成的关键步骤就是C-O偶联，而C-O偶联的关键是羟基保护好的1-位葡萄糖C-键活化，以及找到一种特有的活性催化剂提高该关键反应步骤的收率，反应收率至少要保证80％以上，从而能够使得红景天苷脱保护后能够直接采用结晶方法得到纯度较高的产品。文献调研表明，目前1-位葡萄糖C-键活化主要通过形成1-位溴代物【1】(张翼轩，张昌浩等.红景天苷的全合成[J].合成化学，2014，22(6):813-816)、三氯甲基亚胺酯化物【2】(史明明，红景天苷的合成方法研究，湖南师范大学硕士学位论文)、乙酰化物【3】(WO2016109990A1)前体，然后再发生糖苷化反应形成性的C-O键；而C-O偶联催化剂使用最多的是Ag2CO3【4】(CN200910023275.6)和路易斯酸【5】(徐利锋，曹迪等.红景天苷合成工艺[J].辽宁大学学报.2014,41(1):71-75)。
综合文献，我们采用具有氧化还原性能的过渡金属催化剂以及配体筛选，筛选出了系列高催化活性的钯镍催化剂，催化五乙酰基葡萄糖和4-乙酰氧基苯乙醇C-O偶联，使得该关键反应完全反应，并通过结晶方法合成了高纯度的红景天苷，设计路线如下：
技术实现要素：
本发明一种红景天苷(IV)全合成制备新方法，其特征在于：五乙酰基葡萄糖(Ⅰ)与4-乙酰氧基苯乙醇(Ⅱ)在催化剂MXbLc催化下，在有机溶剂中反应得到2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(Ⅲ)；2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(Ⅲ)在强酸性阳离子树脂催化下脱乙酰基保护得到红景天苷(IV)。
其中所述催化剂MXbLc中M为金属Pd、Ni中的一种，X为Cl、Br、I、OAc中的一种，配体L为三苯基膦和CN中的一种，b、c分别为1、2中的其中之一；其中所述强酸性阳离子树脂为商用的732型强酸性阳离子树脂。
上述制备方法中，其特征在于，所述催化剂的用量为0.1-10.0mol％。
上述制备方法中，所述反应的有机溶剂为二甲亚砜、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙醇、N,N’-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种。
本发明所提供的的方法两步反应都条件温和，收率较高，所用溶剂都为无毒或者低毒溶剂，反应后处理简单，溶剂通过回收可以重复利用，水处理只要中和后可以直接排放，且用水量较少，达到绿色环保要求，适合工业化生产。
【附图说明】
图1所示是本发明所提供的制备红景天苷的路线图。
【具体实施方式】
本发明一种红景天苷(IV)全合成制备新方法，其特征在于：五乙酰基葡萄糖(Ⅰ)与4-乙酰氧基苯乙醇(Ⅱ)在催化剂MXbLc催化下，在有机溶剂中反应得到2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(Ⅲ)；2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(Ⅲ)在强酸性阳离子树脂催化下脱乙酰基保护得到红景天苷(IV)。下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：
一、催化剂MXbLc制备例
催化剂MXbLc中所述的M为金属Pd、Ni中的一种，X为Cl、Br、I、OAc中的一种，配体L为三苯基膦和CN中的一种，b、c分别为1-2的其中之一。具体催化剂制备过程如下：
制备例1
MXb和适当摩尔当量的配体L混合均匀后，在干燥箱中200℃温度干燥24小时后，冷却备用。其中所述的M为金属Pd、Ni中的一种，X为Cl、Br、I、OAc中的一种，配体L为三苯基膦和CN中的一种，L与MXb的摩尔比例为1-2，b为1、2中的其中之一
制备例2
在500mL圆底烧瓶内加入100g金属化合物MXb以及1-2摩尔当量配体L，加入DMF250ml和1摩尔当量DBU，130℃回流12小时后，减压蒸馏蒸出溶剂，剩余物加入200ml无水乙醇，室温搅拌1小时后，过滤，无水乙醇洗涤，150℃干燥3小时后备用。其中M为金属Pd、Ni、中的一种，X为Cl、Br、I、OAc中的一种，配体L为三苯基膦和CN中的一种，L与MaXb的摩尔比例为1-2，b为1-2中的一种
二、红景天苷合成制备新方法例
制备例1
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，二甲亚砜100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝Cl，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率90.8％。
制备例2
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，甲醇100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝Br，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率93.4％。
制备例3
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，四氢呋喃100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝I，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率95.6％。
制备例4
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，四氢呋喃100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝Cl，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率93.4％。
制备例5
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，甲苯100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝Br，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率93.6％。
制备例6
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，乙醇100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝I，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率96.4％。
制备例7
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，N,N’- 二甲基甲酰胺100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝Cl，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率90.8％。
制备例8
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，三氯甲烷100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝Br，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率94.4％。
制备例9
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，二氯甲烷100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝I，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率95.6％。
制备例10
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，乙酸乙酯100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝Cl，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率93.3％。
制备例11
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，二甲亚砜100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝Br，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率93.4％。
制备例12
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，甲醇100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝I，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率97.1％。
制备例13
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，四氢呋喃100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝OAc，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率92.8％。
制备例14
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，甲苯100ml和催化剂MXbLc(M＝Pd，X＝OAc，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率95.4％。
制备例15
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，乙醇100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝OAc，L＝三苯基膦,b＝2,c＝2)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率85.6％。
制备例16
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，二氯甲烷100ml和催化剂MXbLc(M＝Ni，X＝OAc，L＝CN,b＝1,c＝1)0.002mol，回流反应3小时，过滤除去催化剂，回收溶剂，加入200ml水搅拌半100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯/石油醚结晶得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率88.4％。
制备例17
2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷30g加入500mL圆底烧瓶内加入95％乙醇717型强酸性阳离子树脂20g，70回流过夜，TLC跟踪至反应完全，降温至室温，将阳离子树脂回收，减压蒸出乙醇和水，加入100ml乙酸乙酯，回流1小时后缓慢降温至室温，析出白色固体，过滤，40-60度干燥10-12小时，得红景天苷，纯度98.2％，收率86.5％。
三、红景天苷合成制备比较例
比较例1
在500mL圆底烧瓶内加入1-溴四乙酰基葡萄糖0.05mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.05mol，二氯甲烷100ml，4A分子筛10g和碳酸银5g反应过夜，过滤回收碳酸银和分子筛，加入200ml水搅拌半小时后分出有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)得白色固体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率13.6％。
制备例2
在500mL圆底烧瓶内加入五乙酰基葡萄糖0.2mol和4-乙酰氧基苯乙醇0.2mol，加入二氯甲烷200mol和催化剂无水四氯化锡0.5g，室温反应过夜，加入200ml水搅拌半小时后分出有机层，水层100ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1：3)得无色液体2-(4-乙酰氧基苯基)乙基-(2,3,4,6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率12.2％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。