1.一种6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应生成中间态,后中间态与水合肼进行还原反应,得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼;
(b)6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应,后进行重结晶,即得到6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤a中水合肼的浓度为50%,5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与水合肼的摩尔比为1:2:2~1:20:10。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与水合肼的摩尔比为1:5.5:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1~1:5。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
所述的步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、二氧六环或DMAC;
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应中加入有机碱,所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶或DBU;
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应温度为60~140℃;
中间态与水合肼进行还原反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环;
中间态与水合肼进行还原反应的反应温度为40~90℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:
所述的步骤a中5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应的反应溶剂为DMF;
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应中加入有机碱,所述的有机碱为三乙胺;
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应温度为100℃;
中间态与水合肼进行还原反应的反应溶剂为甲醇;
中间态与水合肼进行还原反应的反应温度为60℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙腈、乙醇、异丙醇;
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应温度为10-80℃;
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的氧化剂为10%亚硫酸钠;
重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤b中6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应溶剂为甲醇、二氯甲烷;
6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼与2-碘酰基苯甲酸发生氧化反应的反应温度为40℃;
重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
(a)反应瓶中,加入DMF、5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、三乙胺,加完后升温至100℃,反应完毕,降温,旋蒸,加入甲醇,50%水合肼,升温至60℃,反应完毕,过滤即得6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼;
(b)将6-氟-1H-吲哚-4-甲酰肼加入反应瓶中,加入甲醇、二氯甲烷、2-碘酰基苯甲酸,升温至40℃,搅拌,反应完毕,加入10%亚硫酸钠水溶液,分液,有机层干燥,蒸干,用乙酸乙酯、正庚烷重结晶,即得6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。