一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法技术领域本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种索拉非尼中间体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
4-氯-2-吡啶甲酸甲酯是制备抗癌药物索拉非尼的重要中间体。文献报道的合成方法一般用2-吡啶甲酸与氯化亚砜在DMF或溴化钠催化下在有溶剂或无溶剂存在的情况下回流生成4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐后再与甲醇反应生成目的物，如下式所示。但是在反应过程中氯化亚砜分解产生的二氧化硫会氧化吡啶甲酸中的氮原子形成氧化物，如下式所示：该氧化物可以介导生成多种杂质。部分杂质难以与4-氯-2-吡啶甲酸甲酯分离从而带入以后的反应步骤直至最终产品中，影响产品纯度和颜色。这些杂质将带入下面的反应影响中间体质量，比如由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔点按照OrganicProcessResearch&Development2002,6,777-781等文献的报道是40℃左右，其杂质含量比较高，但是采用高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺熔点可以达到55~57℃，纯度大大增高。所以在合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中应该尽量避免氮氧化物的生成。有文献报道了先向低温的氯化亚砜中加入少量水然后再与2-吡啶甲酸进行反应的方法试图避免吡啶环上氮原子的氧化，但是向氯化亚砜中加入水是非常危险的操作，并且这样作的效果很不稳定。
技术实现要素：
本发明要避免在制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中2-吡啶甲酸形成氧化产物介导多种杂质的情况发生，得到高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。为达到上述目的我们开发了一种先使2-吡啶甲酸成盐阻止氧化的方法。发明人发现在溶剂存在的条件下向2-吡啶甲酸悬浮液中先加入少量水，然后加入氯化亚砜进行氯代的方法；但该方法对条件控制较为严格，比如加水多则反应体系粘稠，加水少则不能起到防止氮氧化物产生的效果；再如加入氯化亚砜的温度，温度低则仍会生成大量氮氧化物，温度高则反应过于剧烈易发生危险。所以，发明人经过大量实验确定了反应中的加水量和加水温度；使这种方法更加安全，效果更加稳定。反应式如下所示：一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：第1步、向2-吡啶甲酸和溶剂组成的体系中加入水，混合均匀之后，再滴加氯化亚砜进行氯代反应；第2步、再将第1步得到的氯代产物与甲醇进行酯化反应，制...