一种3，4‑二甲氧基‑5‑甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法。

背景技术：

芳基频哪醇酯化合物是一种重要的有机合成中间体，在药物合成及基础科研领域中有广泛应用。例如，在拓扑异构酶II抑制剂PF-03941275，AMPA受体增效剂LY451395，非肽类生长激素促分泌素SM-130686，Merck公司研发的一种缓激肽拮抗剂的合成中都使用了芳基频哪醇酯。

3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯作为一种新颖的硼酸酯类合成砌块可以为新药研发提供新颖结构，并将在含有甲基甲氧基取代苯环结构天然产物的合成研究中得到应用。传统方法制备3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯需要先将芳香底物卤代，再将芳基卤代物制备成锂试剂或格式试剂与硼酸酯反应，或者芳基卤代物在钯催化条件下进行硼化，操作步骤相对比较繁琐，合成成本高。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法，能够极大程度地缩减操作步骤，降低合成成本。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法，该方法通过以下具体步骤实现：

1)将铱试剂、配体、联硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，搅拌至墨绿色，得到中间产物；

2)向所述中间产物中加入2，3-二甲氧基甲苯，在60～120℃下回流反应6～9h，得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物；

3)对所述3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物进行浓缩、旋干，经色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯。

优选地，所述铱试剂为(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体中的一种。

优选地，所述配体为1，10-邻菲罗啉、2，2’-二联吡啶、4，4’-二叔丁基-2，2’-二联吡啶、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲罗啉中的一种。

优选地，所述溶剂为四氢呋喃、环戊基甲醚、正己烷中的一种。

优选地，所述联硼酸频哪醇酯与2，3-二甲氧基甲苯的摩尔比为1:1.4～1:2。

优选地，所述铱试剂与2，3-二甲氧基甲苯的摩尔比为1:400～1:4000。

优选地，所述配体与铱试剂的摩尔比为1:1～3:1。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明采用商业易得的2，3-二甲氧基甲苯和联硼酸频哪醇酯作为起始原料，并在铱试剂和配体的催化下合成3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯，制备方法简单，操作步骤相比有所减少，合成成本低；分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。

附图说明

图1为本发明实施例1所得产物的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1所得产物的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明提供的一种3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法，是将2，3-二甲氧基甲苯(结构式1)与联硼酸频哪醇酯(结构式2)在铱试剂和配体的作用下反应制得3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(结构式3)，其反应结构式如下：

该方法通过以下步骤实现：

1)将铱试剂、配体、联硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，搅拌至墨绿色，得到中间产物；

其中，铱试剂为(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体、(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体中的一种；

配体为1，10-邻菲罗啉、2，2’-二联吡啶、4，4’-二叔丁基-2，2’-二联吡啶、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲罗啉中的一种；

溶剂为四氢呋喃、环戊基甲醚、正己烷中的一种；

2)向中间产物中加入2，3-二甲氧基甲苯，在60～120℃下回流反应6～9h，得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物；

3)对3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物进行浓缩、旋干，经色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯。

其中，联硼酸频哪醇酯与2，3-二甲氧基甲苯的摩尔比为1:1.4～1:2；

铱试剂与2，3-二甲氧基甲苯的摩尔比为1:400～1:4000；

配体与铱试剂的摩尔比为1:1～3:1。

实施例1

氮气保护下，向双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(20mg，0.03mmol)、2，2’-二联吡啶(9.37mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL四氢呋喃，室温搅拌10min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至70℃，回流反应8h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(2.23g，65％)。

实施例2

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(21mg，0.03mmol)、4，4’-二叔丁基-2，2’-二联吡啶(16mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL正己烷，室温搅拌30min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至75℃，回流反应6h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(1.85g，54％)。

实施例3

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(20mg，0.03mmol)、1，10-邻菲罗啉(16mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL环戊基甲醚，室温搅拌1h，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至120℃，回流7h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(2.33g，68％)。

实施例4

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(11mg，0.015mmol)、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲罗啉(7.5mg，0.03mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL四氢呋喃，室温搅拌40min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至80℃，回流7h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(1.72g，50％)。

实施例5

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(21mg，0.03mmol)、4，4’-二叔丁基-2，2’-二联吡啶(16mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL四氢呋喃，室温搅拌10min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至65℃，回流10h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(1.99g，58％)。

实施例6

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(22mg，0.03mmol)、3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲罗啉(16mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL环戊基甲醚，室温搅拌10min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至70℃，回流7h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(2.16g，63％)。

实施例7

氮气保护下，向25mL双颈烧瓶中加入(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(22mg，0.03mmol)、1，10-邻菲罗啉(16mg，0.06mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.35g，9.26mmol)，之后加入15mL正己烷，室温搅拌50min，反应体系变为墨绿色，再加入2，3-二甲氧基甲苯(1.88g，12.35mmol)，升温至100℃，回流7h。反应完全后浓缩旋干，经硅胶色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯(2.06g，60％)。

谱图检测结果及分析如下

对实施例1所得产物进行核磁共振检测，如图1和图2所示，其中图1代表实施例1所得产物的氢谱图，图2代表实施例1所得产物的碳谱图，图1和图2分别得出具体检测数据为：¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝1.34(s，12H)，2.27(s，3H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，7.19(s，1H)，7.28(s，1H)ppm；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)：δ＝15.7，24.9，55.8，60.1，83.8，115.7，130.0，131.5，150.2，152.1ppm，通过检测数据可以看出该方法制备得到的3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯中不同化学环境中的H原子和C原子出峰位置稳定，无杂质峰，纯度高，分离性好，产率高。

由于实施例2至实施例7任一所得产物的检测数据与实施例1所得产物的检测数据相同，因此，不再对实施2至实施例7任一所得产物进行数据分析。

同现有技术相比，本发明采用商业易得的2，3-二甲氧基甲苯和联硼酸频哪醇酯作为起始原料，并在铱试剂和配体的催化下合成3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯，制备方法简单，操作步骤相比有所减少，合成成本低；分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。