新的三氟甲基丙酰胺衍生物的制作方法

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及丝氨酸蛋白酶htra1抑制剂，其用于治疗或预防htra1介导的眼病如湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。

本发明提供新的式(i)的化合物

其中

r¹是烷基，卤代烷基或环烷基；

r²是h，烷基，卤代烷基或环烷基；

r³是h，烷基或环烷基；

r⁴是取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基和卤代烷氧基；

r⁵是h，烷基，卤代烷基或环烷基；

r⁶是h，烷基或环烷基；

r⁷是取代的金刚烷基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的二环烷基烷基，取代的杂环烷基芳基烷基，取代的芳基氧基环烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的杂芳基，取代的杂芳基烷基，取代的杂芳基烯基，取代的芳基杂芳基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的二环烷基烷基，取代的杂环烷基芳基烷基，取代的芳基氧基环烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的杂芳基，取代的杂芳基烷基，取代的杂芳基烯基，取代的芳基杂芳基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和苯基；

或药用盐。

属于在进化上保守的htra蛋白家族的丝氨酸蛋白酶htra1的抑制具有用于保护和治疗由人眼中的视网膜或光感受器细胞的退化而引起的组织损伤的潜能。htra1在年龄相关性黄斑变性的进展中的病理生理学相关性已被人遗传学研究有力地确认，其中htra1启动子区中的snp导致htra1转录本和蛋白水平增加。年龄相关性黄斑变性是发达国家中年龄超过65岁的个体中严重的不可逆的中心视力丧失和失明的主要病因。存在两种形式的amd：干性amd和湿性amd。湿性amd(也被称为渗出性amd)，与限定布鲁赫膜(bruch’smembrane)的分裂后的在病理学上较后的脉络膜新生血管形成相关。由于自异常血管的渗漏所致的组织水肿损伤黄斑并且有损视力，最终导致失明。在干性amd中，眼黄斑中已经报道了玻璃疣，黄斑中的细胞死于玻璃疣的进行性累积，导致进行性视力丧失。干性amd在临床上被描述为在三个阶段出现：1)早期，2)中期，和3)晚期干性amd。干性amd也可以在疾病的任何阶段期间进展成为湿性amd。湿性amd的治疗策略存在并且目前的护理标准是lucentis(genentech/罗氏(roche))和eylea(regeneron)，即在玻璃体内分别注射的抗-vegf抗体和抗-vegf陷阱。目前没有治疗用于预防干性形式的视力丧失和用于预防干性amd至视网膜组织的局部萎缩的进展。如上所述，htra1风险等位基因以高的统计学显著性与amd发作相关联并且所述蛋白已被报道存在于玻璃疣中。这些研究和进一步的证据给出了htra1是涉及amd的病理生理学和进展的基础性因子的相关性。此概念在不同的amd疾病模型中被进一步确认，其中已证明视网膜组织中增加的htra1蛋白水平是造成胞外基质(ecm)蛋白如纤连蛋白，纤蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ecm组分的制备和分解之间的生理学平衡允许产生和保持合适的视网膜组织结构两者。据报道，此种平衡在年龄相关性黄斑变性的进展中丧失。特别地，据报道，在保持弹性层的完整性和视网膜组织的整体组织方面，纤蛋白(主要是-3，-5，-6)是布鲁赫膜的重要组分。纤蛋白5和纤蛋白3的若干变体已被报道与amd相关。纤蛋白5基因的错义突变与纤蛋白5减少的分泌相关。不同研究报道了，htra1蛋白酶活性是针对作为底物的纤蛋白的切割。预期htra1蛋白酶活性的直接抑制提供减少胞外基质(特别是纤蛋白和纤连蛋白)降解的保护，由此保护视网膜组织结构。对引起家族性缺血性脑小血管病的人功能丧失性突变的鉴定有力地给出了htra1的作用在保持ecm组分的生理学内稳态中的相关性。所述分子机制构成导致增加的信号水平的通过htra1的不足的tgfβ抑制的基础，其连同不足的htra1介导的多种胞外基质组分的降解确定：内膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在调节胞内信号转导途径(例如tgfβ)和调节ecm蛋白更新中的基础性作用，htra1涉及若干病理学，如眼病，类风湿性关节炎，骨关节炎，阿尔茨海默病和一些类型的癌症。

本发明的目的是式(i)的化合物及其前述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体的方法，含有所述化合物、其药用盐或酯的药物组合物、药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与htra1的活性相关的疾病或病症的用途，特别是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的用途。

术语“金刚烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成金刚烷基。特别的金刚烷基烷基是金刚烷基甲基。

术语“烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子并且具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。

术语“烷氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。特别的烷基是异丙基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或二环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“芳基烯基”表示这样的烯基，其中烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基。特别的芳基烯基是苯基烯基。芳基烯基的特别的实例是苯基乙烯基。

术语“芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基。特别的芳基烷基是苯基烷基。芳基烷基的特别的实例是苯基甲基和苯基乙基。

术语“芳基芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成芳基氧基。特别的芳基芳基氧基烷基是苯基苯氧基烷基。芳基芳基氧基烷基的特别的实例是苯基苯氧基甲基和苯基苯氧基乙基。

术语“芳基氧基环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基氧基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成环烷基。特别的芳基氧基环烷基烷基是苯氧基环烷基烷基，更特别地是苯氧基己基烷基。

术语“芳基杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成杂芳基。

术语“芳基氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是芳基。芳基氧基的特别的实例是其中r’是苯基的基团。

术语“芳基氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基氧基。芳基氧基烷基的特别的实例是苯氧基烷基。进一步特别的实例是苯氧基甲基。

术语“芳基氧基杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成芳基氧基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成杂芳基。

术语“二环体系”表示这样的两个环，其经由共有的单键或双键(增环(annelated)的二环体系)，经由三个以上共有原子的序列(桥接的二环体系)或经由共有的单个原子(螺二环体系)彼此稠合。二环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳香性的。二环体系可以包含选自n，o和s的杂原子。

术语“氰基”表示-c≡n基团。

术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。二环表示由共有两个碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环己基。

术语“环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被替换成环烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基丙基，2-环丙基丁基，环戊基丁基，环己基甲基，环己基乙基，二环[4.1.0]庚基甲基，二环[4.1.0]庚基乙基，二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的特别的实例是环己基甲基，环己基乙基，二环[4.1.0]庚基甲基，二环[4.1.0]庚基乙基，二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的进一步特别的实例是环己基乙基。

术语“二芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的两个氢原子已被替换成两个独立选择的芳基。特别的二芳基烷基是二苯基烷基。二芳基烷基的实例是二苯基甲基和二苯基乙基。二芳基烷基的特别的实例是苯基乙基。进一步特别的实例是1，2-二苯基乙基和2，2，-二苯基乙基。

术语“二芳基氧基烷基”表示烷基其中所述烷基的两个氢原子已被替换成两个独立选择的芳基氧基。特别的二芳基氧基烷基是二苯氧基烷基。二芳基氧基乙基的特别的实例是1，2-二苯氧基乙基。

术语“二环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的两个氢原子已被替换成两个独立选择的环烷基。

术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已被替换成相同或不同的卤素原子。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子都被替换成相同或不同的卤素原子。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。

术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被替换成相同或不同的卤素原子。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的全部氢原子都已被替换成相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用并且表示氟，氯，溴或碘。特别的卤素是氯。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或二环环体系，所述环原子包含1，2，3或4个选自n，o和s的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基和苯并噻吩基。特别的杂芳基是吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，异唑基，异噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。更特别的杂芳基是咪唑基，唑基，噻唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，异唑基，异噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。进一步更特别的杂芳基包括吡啶基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。在取代基r⁷的情况中，特别的杂芳基烷基是苯并呋喃基和苯并噻吩基。

术语“杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成杂芳基。在取代基r⁴的情况中，特别的杂芳基烷基是吡啶基烷基。

术语“杂芳基烯基”表示这样的烯基，其中烷基的氢原子中的一个已被替换成杂芳基。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，所述环原子包含1，2或3个选自n，o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或两个以上环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-唑基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷-3-基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

术语“杂环烷基芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已被替换成杂环烷基并且所述烷基的氢原子中的另一个已被替换成芳基。在取代基r⁷的情况中，特别的杂环烷基芳基烷基是这样的烷基，其中所述杂环烷基是1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷基并且所述芳基是苯基。

术语“苯氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是苯基。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(i)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

″药用酯″表示通式(i)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(i)母体化合物的、通式(i)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

术语“保护基”(pg)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)，苄氧基羰基(cbz)，芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(boc)。

缩写um表示微摩尔并等同于符号μm。

缩写ul表示微升并等同于符号μl。

缩写ug表示微克并等同于符号μg。

式(i)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

按照cahn-ingold-prelog规则，不对称碳原子可以为“r”或“s”构型。

取决于个体化合物及其暴露的条件，化合物i中的cf3-酮部分部分地，主要地或完全以其水合物的形式存在。因此，任何对cf3-酮部分的描述都总是描述了酮和水合物形式两者。

同样，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文中所述的根据式(i)的化合物及其药用盐，更特别地是如本文中所述的根据式(i)的化合物。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中

r¹是烷基，卤代烷基或环烷基；

r²是h，烷基，卤代烷基或环烷基；

r³是h，烷基或环烷基；

r⁴是取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基或取代的杂芳基烷基，其中取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基和卤代烷氧基；

r⁵是h，烷基，卤代烷基或环烷基；

r⁶是h，烷基或环烷基；

r⁷是取代的金刚烷基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的二环烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的杂芳基，取代的杂芳基烷基，取代的杂芳基烯基，取代的芳基杂芳基烷基或取代的芳基氧基杂芳基烷基，其中取代的金刚烷基烷基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，取代的二环烷基烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的芳基烯基，取代的二芳基烷基，取代的芳基氧基烷基，取代的二芳基氧基烷基，取代的芳基芳基氧基烷基，取代的杂芳基，取代的杂芳基烷基，取代的杂芳基烯基，取代的芳基杂芳基烷基和取代的芳基氧基杂芳基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和苯基；

或药用盐。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹是烷基。

同样，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r²是h。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r³是h和烷基。

在本发明的一个进一步特别的实施方案中的是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r³是h。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁴是取代的苯基，取代的苯基烷基或取代的吡啶基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基和取代的吡啶基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，烷氧基或卤素。

本发明的一个进一步更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁴是苯基烷基，苯基，被一个烷氧基取代的苯基或被一个卤素取代的苯基烷基。

本发明的一个进一步更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁴是苯基甲基，苯基，甲氧基苯基或氯苯基甲基。

本发明还涉及如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁵是h。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁶是h。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁷是取代的环烷基烷基，取代的苯基烷基，取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基苯氧基烷基，取代的苯并呋喃基或取代的苯并噻吩基，其中取代的环烷基烷基，取代的苯基烷基，取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的苯基苯氧基烷基，取代的苯并呋喃基和取代的苯并噻吩基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h，卤素，烷氧基和苯基。

同样，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁷是取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h和卤素。

同样，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁷是2-氯苯基-2-苯基甲基，二氯苯氧基甲基，二氯苯基乙烯基或2-二氯苯氧基-2-苯基甲基。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中所述化合物具有式(ia)。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其由

r¹是烷基；

r²，r³，r⁵和r⁶是h；

r⁴是苯基烷基，苯基，被一个烷氧基取代的苯基或被一个卤素取代的苯基烷基；

r⁷是取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基或取代的苯基苯氧基烷基，其中取代的苯基烯基，取代的二苯基烷基，取代的苯氧基烷基和取代的苯基苯氧基烷基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：h和卤素；

或药用盐

如本文中所述的式(i)的化合物的特别的实例选自

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-(3，3-二苯基丙酰基氨基)-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(e)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-3-吡啶-2-基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[3-(3，5-二氯苯基)丙酰基氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[(e)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s)-2-[[2-(3-氯苯氧基)乙酰基]-甲基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

5-氯-n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s)-3-(3-氯苯基)-2-[[(3r/s)-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(e)-n-[(1s和1r)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯酰胺；

3-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]-(2r/s)-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；

(2s和2r)-2-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s和2r)-2-[[(2r/s)-(3，5-二氯苯氧基)-2-苯基乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

6-氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

7-溴-5-氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

3-环己基-n-[(1s和1r)2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

5，7-二氯-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(2-金刚烷基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s，3s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s，3s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-4-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-4-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丁酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(2s或2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2r或2s)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(3r/s)-(3-氯苯基)-n-[(1r或1s)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

及其药用盐。

如本文中所述的式(i)的化合物的特别的实例还选自

(2r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2r/s)-(3，4-二氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r或3s)-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3s或3r)-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3s或3r)-(3，4-二氯苯基)-3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(3r或3s)-(3，4-二氯苯基)-3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(s)-2-(3-(3，5-二氟苯基)丙酰胺基)-3-苯基-n-((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)丙酰胺；

(r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-氧代-3-苯基-1-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)丙-2-基)-3-苯基丙酰胺；

3-(3，5-二氟苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(r)-2-(3，5-二氟苯氧基)-n-((1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-苯基丙酰胺；

(3r/s)-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氟苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s)-2-[[(2s/r)-3-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡嗪-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡嗪-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

(s)-2-(2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺基)-2-(4-甲氧基苯基)-n-((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)乙酰胺；

及其药用盐。

如本文中所述的式(i)的化合物的进一步特别的实例选自

(2s)-2-[[(3r/s)-(3-氯苯基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(2s)-3-(4-氯苯基)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺；

(e)-3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙-2-烯酰胺；

(2s和2r)-2-[[2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

(2s和2r)-2-[[(2r/s)-(3，5-二氯苯氧基)-2-苯基乙酰基]氨基]-2-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]乙酰胺；

3-(3，4-二氯苯基)-n-[(1s或1r)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺；

及其药用盐。

如本文中所述的式(i)的化合物的进一步特别的实例选自

(2r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s和1r)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2r或2s)-(3，5-二氯苯氧基)-n-[(1s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-2-基丙酰胺；

(2s或2r)-(3，5-二氯苯氧基)-n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基)乙基)-3-(吡嗪-2-基)丙酰胺；

及其药用盐。

用于制备如本文中所述的式(i)的化合物是本发明的一个目的。

本发明式(i)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

acoh＝乙酸，boc＝叔丁基氧基羰基，buli＝丁基锂，cdi＝1，1-羰基二咪唑，dcm＝二氯甲烷，dbu＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂dce＝1，2-二氯乙烷，diad＝偶氮二甲酸二异丙酯，dibalh＝二异丁基氢化锂，dcc＝n，n’-二环己基碳二亚胺，dma＝n，n-二甲基乙酰胺，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dmf＝n，n-二甲基甲酰胺，edci＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐，etoac＝乙酸乙酯，etoh＝乙醇，et2o＝二乙醚，et3n＝三乙胺，eq＝当量，hatu＝o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，hplc＝高效液相色谱，hobt＝1-羟基苯并-三唑，huenig’s碱＝ipr2net＝n-乙基二异丙胺，ipc＝工序间控制，lah＝氢化铝锂，lda＝二异丙基氨基锂，libh4＝硼氢化锂，meoh＝甲醇，nabh3cn，氰基硼氢化钠，nabh4＝硼氢化钠，nai＝碘化钠，pg＝保护基，red-al＝氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠，rt＝室温，tbdmscl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，tbtu＝o-苯并三唑-1-基-n，n，n’，n’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，quant＝定量。

n-保护的-α-氨基酸化合物1(方案1)，如boc-l-苯丙氨酸，与衍生物2的酰胺偶联可以通过使用已知的偶联试剂中的一种如tbtu，hatu，edci/hobt等和碱如huenig’s碱或tea在溶剂如n，n-二甲基甲酰胺中，优选地在0℃至室温之间实现，从而提供化合物3(步骤a)。随后的在适当条件下(取决于保护基pg的性质)的去保护(步骤b)，提供化合物4(例如酸性条件如用在二烷中的4mhcl在溶剂如meoh中处理或用在dcm中的tfa在大约室温处理可以用于去除boc保护基，使用合适的催化剂如pd/c，pd(oh)2在溶剂如meoh，etoh或acoet中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除cbz保护基，用温和的碱如哌啶在溶剂如dcm中在大约室温的处理可以用于去除fmoc保护基等)。由多种偶联试剂如tbtu，hatu，edci/hobt等中的一种和碱如huenig’s碱或tea在溶剂如n，n-二甲基甲酰胺中优选地在0℃至室温之间活化的，化合物4与适当的羧酸衍生物5(对于5的具体实例的合成，参见方案5，6，7，8，9和10)的反应提供化合物6(步骤c)。化合物6在合适的条件如swern’s条件下或通过适当的氧化剂如dess-martinperiodinane在溶剂如dcm中在0℃至室温之间的氧化提供终产物i(步骤d)。

化合物2可以通过多种条件制备，所述条件可以是以下通用合成程序(方案4)示例的。已知的n-保护的-唑烷-5-酮衍生物52(优选地具有完全确定的立体化学)可以通过在路易斯酸催化剂如zncl2，alcl3，bf3的存在下，或优选地在布朗斯台德酸催化剂如ptsoh，csa，acoh，h2so4的存在下，在溶剂如甲苯中，并且在优选地75℃至约90℃的温度范围，将相应的对映异构纯的n-保护的-α-氨基酸衍生物51如cbz-l-缬氨酸用多聚甲醛甲酰化来制备(步骤a)。随后的三氟甲基化试剂如三氟甲基三甲基硅烷(ruppert’s试剂)在催化量的氟源如tbaf或csf的存在下，在溶剂如thf中，并且在优选地0℃至约10℃的温度范围的亲核加成，之后是通过在meoh中的处理的tms基团的去保护，提供化合物53(如果r²＝h，则其具有优先的如所示的立体化学)(步骤b)。使用合适的还原剂如nabh4，libh4，libhet3，dibalh，nabh4-cecl3，优选地nabh4-zncl2，在溶剂如meoh，etoh，ipa，tbuoh，thf，dmf中，优选地在叔丁基甲基醚中在大约室温，化合物53的立体选择性还原，之后是利用碱如含水或不含水的碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，氢氧化钠或氢氧化钾，在溶剂如meoh，etoh和水中在大约室温的碱性水解，提供化合物54(步骤c)。最后，在适当的条件下(取决于保护基pg的性质)的去保护(步骤d)，提供化合物55(例如酸性条件如用在二烷中的4mhcl在溶剂如meoh中处理或用在dcm中的tfa在大约室温处理可以用于去除boc保护基，使用合适的催化剂如pd/c，pd(oh)2在溶剂如meoh，etoh或acoet中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除cbz保护基，用温和的碱如哌啶在溶剂如dcm中在大约室温的处理可以用于去除fmoc保护基)。备选地，n-保护的-α-氨基三氟甲基醇衍生物54的羟基官能可以用合适的保护基如mom，mem，pmb或优选地thp使用本领域技术人员已知的适当的条件保护从而提供化合物56(步骤e)。随后的通过用适当的碱如nah，kh，nahmds，lihmds，lda在溶剂如thf，二烷，dmf中，在-78℃至0℃的温度范围处理化合物56的n-烷基化，之后是烷基或环烷基卤化物如mei，eti，ipri，cypri等的加成，提供化合物57(步骤f)。最后，在适当的条件下(取决于保护基的性质)去除保护基pg和pg’(步骤g)，提供化合物2(例如酸性条件如用在二烷中的4mhcl在溶剂如meoh中在大约室温的处理可以用于去除boc，mom，mem或thp保护基，使用合适的催化剂如pd/c，pd(oh)2在溶剂如meoh，etoh或acoet中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除cbz或pmb保护基)。

在羧酸衍生物5是来自α-苯基-取代的苯基丙酸衍生物103的家族的情况下，这些中间体可以根据perkin条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序(方案5)示例的。苯基乙酸衍生物100与芳族醛衍生物101在弱碱如所述酸的钠盐或钾盐，tea或huenig’s碱存在下，在溶剂如乙酸或乙酸酐中，并且在80℃至140℃的温度范围，优选地在所用溶剂的沸点附近反应，从而优先提供其中苯基处于顺式关系中的α-苯基肉桂酸立体异构体102(步骤a)。随后使用均相条件如wilkinson’s催化剂，在溶剂如meoh，etoh或acoet中，在优选地室温至所用溶剂沸点的温度范围，可能地在压力下或使用非均相条件如pd/c，在溶剂如meoh，etoh或acoet中在大约室温并且在环境压力下的催化氢化，提供α-苯基-取代的苯基丙酸衍生物103(步骤b)。

在羧酸衍生物5是来自β-苯基取代的苯基丙酸衍生物151，152，153的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序示例的，本文中被称为“格氏(grignard)路径”和“傅氏(friedel-craft)路径”(方案6)和“迈克尔(michael)缩合路径”(方案7)。本领域技术人员将理解化合物151，152，153也可以通过这些程序的变形制备。

苯基肉桂酸衍生物104与苯基溴化镁衍生物105任选地在催化量的cui的存在下，在溶剂如二乙醚或thf中，并且在优选地-10℃至0℃的温度范围反应，从而提供β-苯基取代的苯基丙酸化合物151(步骤a)。备选地，苯基肉桂酸衍生物104与茴香醚106在布朗斯台德酸如对甲苯磺酸存在下，在约50℃至150℃的温度范围，优选地在约80℃反应，从而提供β-苯基取代的甲氧基苯基丙酸衍生物152(步骤b)。

备选地，芳族醛衍生物107(方案7)与2-氰基乙酸乙酯108在碱如氢氧化钠或氢氧化钾小球的存在下，在溶剂如etoh中，并且在大约室温缩合，从而优先提供顺式氰基苯基肉桂酯109。随后的与苯基溴化镁衍生物105任选地在催化量的cui存在下，在溶剂如二乙醚或thf中，并且在优选地-10℃至0℃的温度范围的格式反应，提供化合物110(步骤b)。最后，在使用乙酸和硫酸在水中的混合物的酸性条件下，在100℃至120℃的温度范围，优选地在约回流的水解和脱羧化，提供β-苯基取代的苯基丙酸衍生物151(步骤c)。

在羧酸衍生物5是来自β-苯氧基苯基丙酸衍生物153的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序(方案8)示例的。苯基丁烯-醇衍生物111和合适的苯酚衍生物112如4-甲氧基苯酚之间，使用例如diad，三苯膦，在溶剂如thf中并且在0℃至室温之间的温度范围的mitsunobu反应提供醚衍生物113(步骤a)。使用例如高碘酸钠和高锰酸钾的混合物在碱如碳酸钾存在下，在溶剂混合物如tbuoh/水中，并且在优选地0℃至室温的温度范围的烯烃氧化最后提供合适的β取代的苯氧基苯基丙酸衍生物153(步骤b)。

在羧酸衍生物5属于α-芳基氧基取代的苯基或环己基丙酸衍生物154的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序(方案9)示例的。α-羟基取代的苯基或α-羟基取代的环己基丙酸酯衍生物114和合适的苯酚衍生物115如3，5-二氯苯酚之间，使用例如diad，三苯膦，在溶剂如thf中并且在0℃至室温的温度范围的mitsunobu反应提供醚衍生物116(步骤a)。利用适当的碱如含水或不含水的碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，氢氧化钠或氢氧化钾，优选地氢氧化锂，在溶剂如meoh，etoh，thf，二烷中，优选地在thf/水的混合物中并且在室温至溶剂回流温度的温度范围的酯官能团的碱性水解提供α-苯氧基取代的苯基或环己基丙酸衍生物154(步骤b)。

在羧酸衍生物5是来自α-苯氧基芳基或杂芳基丙酸衍生物155的家族的情况下，这些中间体可以通过多种条件制备，所述条件可以是由以下通用合成程序(方案10)示例的。合适的芳基或杂芳基醛117和α卤代酯化合物115如2-氯乙酸乙酯之间，使用强碱如nah，kh，naoet，lihmds，lda，优选地nahmds，在溶剂如thf中并且在-78℃至室温的温度范围的达曾斯(darzens)反应提供顺式和反式α，β-环氧酯衍生物118(步骤a)。使用适当的催化剂如pd/c，pd/fe2o3，优选地pd(oh)2在溶剂如acoet中在大约室温的选择性环氧化物氢解提供α-羟基芳基或杂芳基丙酸酯衍生物119(步骤b)。随后的通过使用例如diad，三苯膦，在溶剂如thf中并且在0℃至室温的温度范围，用合适的苯酚衍生物115如3，5-二氯苯酚处理化合物119的mitsunobu反应提供醚衍生物120(步骤c)。利用适当的碱如含水或不含水的碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，氢氧化钠或氢氧化钾，优选地氢氧化锂，在溶剂如meoh，etoh，thf，二烷中，优选地在thf/水的混合物中在室温至溶剂回流温度的温度范围的酯官能团的碱性水解最后提供α-苯氧基芳基或杂芳基丙酸衍生物155(步骤d)。

同样，本发明的一个实施方案是一种用于制备如以上所限定的式(i)的化合物的方法，所述方法包括式(ii)的化合物在氧化性条件下的反应；

其中r¹，r²，r³，r⁴，r⁵，r⁶和r⁷是如以上所限定的。

特别地，在1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1h)-酮(dess-martinperiodane)存在下，在溶剂如dcm中在0℃至室温之间。

同样，本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其用作治疗活性物质。

同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文中所述的根据式(i)的化合物和治疗惰性载体。

本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(i)的化合物用于治疗或预防眼病，尤其是htra1介导的眼病，更特别地是湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病或息肉样脉络膜血管病的用途。

在特别的实施方案中，式(i)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病或息肉样脉络膜血管病。

本发明还涉及如本文中所述的根据式(i)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病。

同样，本发明的一个目的是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性，地图样萎缩，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病和息肉样脉络膜血管病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文中所述的根据式(i)的化合物。

同样，本发明的一个实施方案是根据任一所述方法制备的如本文中所述的式(i)的化合物。

测定程序

用于酶测定的蛋白纯化

将包含来自氨基酸asp161至pro480的催化和pdz结构域的人htra1蛋白作为具有6xhis-sumo标签的n-端融合蛋白在bl21(de3)细胞中表达。将转化的细胞在lb培养基中在37℃培养，直至在600nm的光密度为0.6至0.8。然后，将温度降低至18℃并通过添加iptg至250mm的终浓度来诱导重组蛋白生产。发酵在18℃进行过夜。

遵循以下四步程序将蛋白纯化至均质。将40g细胞悬浮在50mmhepesph7.8，250mmnacl，10mmmgcl2，0.35％chaps，10％甘油(含20片/升的无edta完全蛋白酶抑制剂(罗氏)以及30mg/ldna酶和rna酶)中。通过在750巴单次通过匀浆机使细胞破裂，然后以20’000xg离心30分钟。将清澈的上清施用至在50mmhepesph7.8，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油中平衡的三重5mlhistrap柱(gehealthcare)上。在用逐步增加的浓度的咪唑(20mm，40mm，50mm)洗涤后，将htra1融合蛋白洗脱在含500mm咪唑的相同缓冲液的10至100％的线性梯度内。将含htra1的级分汇集，浓缩，然后施用至在50mm乙醇胺ph9.6，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油，0.02％叠氮化钠中平衡的superdexs200制备级(xk26/100-gehealthcare)柱上。为了切割sumo融合蛋白并释放活性htra1，将汇集的来自尺寸排阻色谱的级分与sumo蛋白酶(lifetechnologies)混合并在室温孵育约20小时。通过在50mm乙醇胺ph9.6，500mmnacl，0.35％chaps，10％甘油，0.02％叠氮化钠平衡的superdexs200制备级(xk26/100-gehealthcare)柱上的色谱法，将htra1从反应溶液中分离出。将含活性htra1的级分汇集并浓缩。在以上策略后，可以纯化150mg的htra1(催化结构域/pdz构建体)。如由rp-hplc和sds-page所示，获得＞98％纯的蛋白质。

htra1酶抑制测定

通过观察由含荧光团的肽底物的切割引起的荧光强度的增加来测量酶活性，荧光团的发射在完整的肽中被猝灭。

测定缓冲液：500mmtrisph8.0，200mmnacl，0.025％chaps，0.005％bsg

酶：人htra1cat-pdz，终浓度1nm

底物：mca-ile-arg-arg-val-ser-tyr-ser-phe-lys(dnp)-lys，终浓度500nm(来自innovagen，目录号：sp-5076-1，批号：89584.02)

mca＝(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基

dnp＝2，4-二硝基苯基

终体积：51μl

激发320nm，发射390nm

在将htra1蛋白酶与化合物预孵育30min后，将底物加入孔中并测量初始rfu。在室温孵育2小时后，酶活性切割底物，从而释放荧光mca-肽缀合物，并测量最终的rfu值。抑制剂的存在导致最终的rfu减小。

为了分析，将δrfu计算成rfu终-rfu始，然后利用下式计算百分比抑制：

pct_抑制＝100-100*(δrfu化合物-δrfu空白)/(δrfu阴性对照-δrfu空白)

其中

阴性对照是蛋白酶与底物和dmso

空白是没有蛋白酶的阴性对照

化合物是阴性对照加上所需浓度的测试化合物

使用4-点希尔(hill)-拟合等式确定ic50，其中

x＝测试化合物的浓度

a＝在效应物浓度等于0处的曲线的外推值

b＝在效应物浓度等于无穷处的曲线的外推值

c＝s形曲线的弯曲点的浓度(ic50)

d＝在拟合曲线的弯曲点处的斜率的希尔系数

作为相反筛选，仅在2h孵育后，在所有底物被周转时，将化合物加入至蛋白酶-底物反应混合物中，以确定给出假阳性命中的自发荧光或吸收化合物。

如本文所述的式(i)化合物及其药用盐或酯具有在0.00001um至1000um之间的ic50值，特别的化合物具有在0.0005um至500um之间的ic50值，更特别的化合物具有在0.0005um至50um之间的ic50值，再特别的化合物具有在0.0005um至5um之间的ic50值。这些结果已通过使用上述酶测定获得。

式(i)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)，经直肠(例如以栓剂形式)或局部经眼(例如以溶液剂，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物形式)。然而，给药还可以经肠胃外进行，如肌内，静脉内或眼内(例如以无菌注射液形式)。

式(i)化合物及其药用盐可以与用于药物惰性，无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬明胶胶囊，注射液或局部制剂；可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。

用于注射液的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油等。

用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇等。

用于局部眼制剂的合适的辅剂是例如，环糊精，甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。在局部给药的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每日或每周的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周的多剂量给药。在肠胃外给药(如肌肉内，静脉内或眼内)的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需的剂量(其可以为0.01至25mg)可以通过每日，每周或每月的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周或每月的多剂量给药。然而，清楚的是，当显示必要时，可以超过本文给出的上限或下限。

以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。

在制备实施例作为对映体的混合物得到的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶获得。

实施例

如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。

缩写：aq.＝含水；cas-rn＝化学文摘服务登记号(chemicalabstractsserviceregistrynumber)；hplc＝高效液相色谱；ms＝质谱；sat.＝饱和的。

中间体a-1

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]丙酰胺

[a]n-[(1s)-1-苄基-2-氧代-2-[[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯

在圆底烧瓶中，将(2s，3s)-3-氨基-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇xhcl(0.25g，1.2mmol)，(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.319g，1.2mmol)和hatu(0.687g，1.81mmol)在dmf(2ml)中混合。然后，加入hünig′s碱(0.63ml，3.61mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用etoac稀释，倒入1nhcl水溶液(10ml)中并将水层用etoac(20ml)萃取。将合并的有机物用饱和nahco3溶液(10ml)洗涤，然后盐水洗涤，之后用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物与二异丙醚一起研磨，将固体沉淀滤出并将滤液蒸发至干燥。然后将所得的物质通过利用0至60％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱来纯化，从而提供标题化合物(0.33g，65％)，为无色固体。ms：419.3(m+h+)。

[b](2s)-2-氨基-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]丙酰胺盐酸盐

向n-[(1s)-1-苄基-2-氧代-2-[[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.325g，0.777mmol)在meoh(5ml)中的溶液加入在二烷中的4mhcl溶液(0.97ml，3.88mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并将剩余物与二异丙醚一起研磨。将固体沉淀滤出并进一步在高真空下干燥，从而提供标题化合物(0.3g，98％)，为无色固体，hcl盐。ms：319.2(m+h⁺)。

[c](2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]丙酰胺

在圆底烧瓶中，将(2s)-2-氨基-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]丙酰胺盐酸盐(0.05g，0.141mmol)，hatu(0.064g，0.169mmol)和3-(3，4-二氯苯基)丙酸(0.031g，0.141mmol)在dmf(1ml)中混合。然后加入hünig′s碱(0.062ml，0.352mmol)并将反应混合物在室温搅拌4h。将混合物用etoac稀释，倒入1nhcl水溶液(5ml)中并将水层用etoac(10ml)萃取。将合并的有机物用饱和nahco3溶液(5ml)洗涤，然后盐水洗涤，之后用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物在dcm中研磨，将固体沉淀滤出并进一步在高真空下干燥，从而提供标题化合物(0.058g，79％)，为无色固体。ms：519.2(m+h⁺)。

中间体b-1

3-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

[a]1-氯-3-[1-(4-甲氧基苯氧基)丁-3-烯基]苯

在0℃在ar下，将diad(0.72g，3.56mmol)在thf(4ml)中的溶液逐滴加入至1-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇(0.5g，2.74mmol)，4-甲氧基苯酚(0.408g，3.29mmol)和三苯膦(0.862g，3.29mmol)在thf(8ml)中的混合物中。然后将混合物在室温搅拌6h。将混合物用etoac稀释，倒入水(25ml)中并将水层用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将黄色油状剩余物置于二异丙醚中并将白色固体沉淀滤出。将母液蒸发至干燥并将所得的物质通过利用0至20％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.523g，66％)，为无色油状物。ms：287.3(m-h^-)。

[b]3-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

将高碘酸钠(4.06g，19mmol)和高锰酸钾(0.178g，1.13mmol)在水(74ml)中的溶液用k2co3(3.75g，27.1mmol)在水(9ml)中的溶液处理，然后用tbuoh(5ml)处理。然后将1-氯-3-[1-(4-甲氧基苯氧基)丁-3-烯基]苯(0.522g，1.81mmol)在tbuoh(22ml)中的溶液缓慢加入至用冰浴冷却至0℃的混合物中并将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得的悬浮液用乙二醇(2.02ml，36.1mmol)处理，搅拌5h，然后用冰浴冷却至0℃并用25％浓hcl水溶液(10ml)缓慢酸化至ph2。将不溶的褐色固体剩余物滤出并将水溶液用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得的物质通过利用0％至40％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.498g，85％)，为浅褐色油状物。ms：305.2(m-h^-)

中间体b-2

3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

类似于对于中间体b-1的制备所述的程序，将1-(4-氯苯基)丁-3-烯-1-醇与4-甲氧基苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu偶联条件下反应(步骤[a])，之后利用高碘酸钠和高锰酸钾的混合物在k2co3存在下氧化(步骤[b])，从而提供标题化合物，为白色固体。ms：305.2(m-h^-)。

中间体b-3

3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

类似于对于中间体b-1的制备所述的程序，将1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-醇与4-甲氧基苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu偶联条件下反应(步骤[a])，之后利用高碘酸钠和高锰酸钾的混合物在k2co3存在下氧化(步骤[b])，从而提供标题化合物，为黄色油状物。ms：339.2(m-h^-)

中间体b-4

3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸

[a](e)-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸

将4-氯苯甲醛(0.5g，3.56mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.598g，3.6mmol)溶解在乙酸酐(5ml)中并在室温将三乙胺(1ml，7.17mmol)缓慢加入至搅拌的混合物中。然后将反应混合物加热至回流并搅拌过夜。将混合物用水(5ml)猝灭并进一步回流1小时。在冷却至室温后，将固体沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥，从而提供标题化合物(0.740g，72％)，为黄色固体。ms：289.2(m+h⁺)。

[b]3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸

向(e)-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸(0.38g，1.32mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的搅拌溶液中，加入威尔金森(wilkinson′s)催化剂酸(0.08g，0.084mmol)。将烧瓶用氩吹扫，之后用h2吹扫数次。将反应混合物在80℃在40巴的h2下搅拌8h。通过过滤除去威尔金森催化剂并将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过反相hplc纯化，从而提供标题化合物(0.107g，28％)，为灰白色固体。ms：289.2(m-h^-)

中间体b-5

3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

在密封管中，将(e)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.25g，1.37mmol)，茴香醚(0.163g，1.51mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.26g，1.37mmol)混合并加热至125℃达5h。在冷却后，将红色固体溶解在etoac中，倒入水(10ml)中并将水层用etoac(2x25ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过利用0至40％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供3-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸和3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸的2/1混合物。然后将该物质通过hplc色谱(reprosilchiralnr柱，梯度：0-30％乙醇-庚烷)再纯化，从而提供标题化合物(0.137g，34％)，为无色固体。ms：289.3(m-h^-)，还得到其异构体(0.06，15％)，为黄色固体。ms：289.3(m-h^-)。

中间体b-6

3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸

类似于对于中间体b-5的制备所述的程序，将(e)-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸与茴香醚和4-甲基苯磺酸水合物在135℃加热下反应过夜，从而提供标题化合物，为红色固体。ms：323.2(m-h^-)。

中间体b-7

3-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸

[a]3-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸甲酯

在0℃在ar下，将diad(0.375g，1.74mmol)在thf(1ml)中的溶液逐滴加入至3-环己基-2-羟基丙酸甲酯(0.25g，1.34mmol)，3，5-二氯苯酚(0.263g，1.61mmol)和三苯膦(0.422g，1.61mmol)在thf(1.5ml)中的混合物中。然后将混合物在室温搅拌20h。将混合物用etoac稀释，倒入水(7ml)中并将水层用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将黄色油状剩余物置于庚烷中并将白色固体沉淀滤出。将母液蒸发至干燥并将所得的物质通过用0至20％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.388g，85％)，为无色固体。

[b]3-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸

向3-环己基-2-(3，5-二氯苯氧基)丙酸甲酯(0.344g，1.04mmol)在thf(3ml)中的溶液加入lioh在h2o中的1m溶液(1.56ml，1.56mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1mhcl溶液(3ml)酸化并用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥，从而提供标题化合物(0.323g，96％)，为灰白色固体。ms：315.2(m-h^-)。

中间体b-8

(r)-2-(3，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸

类似于对于中间体b-7的制备所述的程序，将(2s)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯与3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu条件下反应(步骤[a])，之后用lioh的水溶液水解(步骤[b])，从而提供标题化合物，为灰白色固体。ms：309.1(m-h^-)。

中间体b-9

(r)-2-(3，5-二氟苯氧基)-3-苯基丙酸

类似于对于中间体b-7的制备所述的程序，将(2s)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯与3，5-二氟苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu条件下反应(步骤[a])，之后利用lioh的水溶液水解(步骤[b])，从而提供标题化合物，为无色油状物。ms：277.2(m-h^-)。

中间体b-10

2-(3，4-二氯苯氧基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酸

类似于对于中间体b-7的制备所述的程序，将3-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-丙酸甲酯与3，4-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu条件下反应(步骤[a])，之后用lioh的水溶液水解(步骤[b])，从而提供标题化合物，为橙色固体。

中间体b-11

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸

[a]3-(吡嗪-2-基)氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯

将2-氯乙酸乙酯(0.38g，3.1mmol)和吡嗪-2-甲醛(0.335g，3.1mmol)溶解在thf(5ml)中并将混合物冷却至-78℃。逐滴加入nahmds在thf中的溶液(3.1ml，3.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后升温至室温并继续搅拌1h。将深红色溶液用etoac稀释，倒入水(15ml)中并将水层用etoac(2x25ml)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥，从而提供标题化合物(0.526g，87％)，为红色油状物。将粗物质用于下一步骤。ms：195.0(m+h⁺)。

[b]2-羟基-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯

将3-(吡嗪-2-基)氧杂环丙烷-2-甲酸乙酯(0.52g，2.68mmol)在etoac(10ml)中的溶液用ar吹扫数次，然后加入碳载pd(oh)2(0.376g，0.536mmol)并将混合物在氢气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物通过沃特曼(whatman)滤器过滤，用etoac洗涤并将所得的溶液蒸发至干燥。将剩余物通过利用0至10％meoh-dcm梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.132g，25％)，为橙色油状物。ms：197.0(m+h⁺)。

[c]2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯

将diad(0.163g，0.807mmol)在thf(1ml)中的溶液逐滴加入至2-羟基-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯(0.132g，0.673mmol)，3，5-二氯苯酚(0.121g，0.740mmol)和三苯膦(0.194g，0.74mmol)在thf(2ml)中的用冰浴冷却至0℃的混合物中。然后将混合物在室温搅拌3h。然后将其用etoac稀释，倒入水(10ml)中并将水层用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过利用0至50％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.18g，78％)，为无色油状物。ms：341.0(m+h+)。

[d]2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸

向2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡嗪-2-基)丙酸乙酯(0.232g，0.68mmol)在thf(3ml)中的溶液中，加入lioh在h2o中的1m溶液(1.02ml，1.02mmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物用1mhcl溶液(2ml)酸化并用etoac(2x15ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥，从而提供标题化合物(0.202g，80％纯度，74％)，为浅褐色固体。将粗物质用于下一步骤。ms：313.0(m+h⁺)。

中间体b-12

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(2-吡啶基)丙酸

类似于对于中间体b-11的制备所述的程序，将2-氯乙酸乙酯与吡啶-2-甲醛和nahmds反应(步骤[a])，之后用碳载pd(oh)2在氢气氛下环氧化物还原(步骤[b])，从而提供2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯。然后将2-羟基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯与3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu条件下反应(步骤[c])，之后用lioh的水溶液酯水解(步骤[d])，从而提供标题化合物，为浅褐色固体。ms：312.0(m+h⁺)。

中间体b-13

2-(3，5-二氯苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙酸锂

类似于对于中间体b-11的制备所述的程序，将2-氯乙酸乙酯与烟醛和nahmds反应(步骤[a])，之后用碳载pd(oh)2在氢气氛下环氧化物还原(步骤[b])，从而提供2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯。然后将2-羟基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯与3，5-二氯苯酚，三苯膦和diad在mitsunobu条件下反应(步骤[c])，之后用lioh的水溶液酯水解(步骤[d])，从而提供标题化合物的锂盐(其在加热后在thf中沉淀)，为白色固体。ms：312.0(m+h⁺)。

实施例1

(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(3s)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]丙酰胺

向(2s)-2-[3-(3，4-二氯苯基)丙酰基氨基]-3-苯基-n-[(1s，2s)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]丙酰胺(中间体a-1)(0.058g，0.112mmol)在dcm(1ml)中的悬浮液加入中，在dcm中的15％dess-martinperiodinane溶液(0.348ml，0.168mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。加入一勺固体na2s2o3并继续搅拌5min。将所得的白色悬浮液用dcm/水稀释，倒入饱和nahco3溶液(5ml)中，然后用dcm(10ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过利用0-50％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，从而提供标题化合物(0.025g，43％)，为无色固体。ms：517.2(m+h⁺)。

表1中列出的以下实施例类似于对于实施例1和中间体a-1的制备所述的程序，通过使用所示的起始物料(苯基甘氨酸合成子可能在偶联期间进行可变程度的异构化，因此最终化合物的立体化学被描述为s和r，除非s和r异构体已经通过hplc色谱分离)来制备：

表1

类似于对于实施例1和中间体a-1的制备所述的程序通过使用所示的起始物料来制备表2中列出的以下实施例(苯基甘氨酸合成子可能在偶联期间进行不同程度的异构化，因此最终化合物的立体化学被描述为s和r，除非s和r异构体已经通过hplc色谱分离)：

表2

表3中列出的以下实施例类似于对于实施例1和中间体a-1的制备所述的程序，通过步骤[a]中使用(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸和步骤[c]中使用指示的起始物料来制备：

表3

实施例a

式(i)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：

实施例b

式(i)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：