阳离子型化合物及其作为抗真菌剂和抗微生物剂的用途的制作方法

本发明涉及阳离子型化合物及其作为抗真菌剂和抗微生物剂的用途，特别是可作为眼用制剂中的消毒剂和防腐剂的用途。

背景技术：

多用途化妆品和药物通常会受到微生物变质。为了保证这些产品在贮存和使用期间的微生物量，将防腐剂加入到这些产品中。对防腐剂的销售授权和使用的监管要求越来越严格。

至少有相当数量的经批准的防腐剂显示出重大的副作用。由于眼睛的敏感性，这在眼科领域显得尤其重要。

主要用于眼科的一种防腐剂是苯扎氯铵(bac)。苯扎氯铵在较宽的ph值范围内具有广谱的活性(可抗真菌和酵母菌)，同时具有低的过敏可能性。但是，bac会干扰眼睛的泪膜，可能会导致干眼症状。此外，bac可能具有细胞毒性作用。

替代的防腐剂，polyquad和亚氯酸钠的毒性比bac小，但是，具有降低的活性谱，尤其是对包括酵母菌在内的真菌，其中，polyquad为一种聚阳离子型聚合物，首先在us3,931,319中描述。因此，在牺牲相容性(无毒)为代价的条件下，使用与硼酸或硼酸盐的组合用于商品中。

其它聚阳离子型化合物或聚合物也用作抗微生物剂。例如，ep676437、wo02/080939和wo2004/046109(us2006/002887)公开了哌啶鎓紫罗烯(piperidiniumionenes)和吡啶鎓紫罗烯(pyridiniumionenes)，其用于治疗微生物感染以及用于医疗装置、植入物等的消毒。de19646726、ep1050304、us5,512,597、wo90/09405、wo91/09523和wo2013/138820描述了聚合物季铵盐，其可用作眼用装置如隐形眼镜的防腐剂或消毒剂。根据de2930865，使用具有季铵基团的聚合物作为消毒剂。

wo2013/064798描述了在木材防腐剂配方中使用聚阳离子型聚合物。z.naturforsch.39b，74～78(1984)和43b，778～784(1988)公开了1，1”-亚烷基-双-3，3’-二吡啶盐和1，1”-亚烷基-双-4，4’-二吡啶盐及其理化性质。

现有技术中已知的试剂具有其活性谱和/或相容性不能完全满足的缺点。因此，本发明的基本问题是提供如下所述的其他试剂，即所述其他试剂具有针对细菌和真菌的广谱活性并且具有可接受的相容性，因此也可以用于眼科制剂中。

技术实现要素：

以上问题通过以下实施方式中定义的式(i)的阳离子型化合物进行解决：

1.式(i)的阳离子型化合物：

其中，

a)：x为

y为c4-c6亚烯基；

z为c1-c6亚烷基；

cap¹为

cap²为

r¹、r²和r³彼此独立地为c1-c6烷基或c1-c6羟烷基，或者r¹、r²和r³中的一个为c8-c18烷基，另外两个彼此独立地为c1-c6烷基或c1-c6羟烷基；以及

n为1-250；

b)：x为

y为c2-c6亚烷基；或者

x-y为一个键；

cap¹为

cap²为或卤素原子；

r¹和r²彼此独立地为c1-c6烷基；

r³为c8-c18烷基；和

n为0-20；以及

c)：x为

y为c2-c6亚烷基；

z为不同于y的c1-c6亚烷基；

cap¹为

cap²为

r¹、r²和r³彼此独立地为c1-c6烷基；以及

n为30-150；

d)：x为

y为c2-c6亚烷基；

cap¹为

cap²为

r¹和r²彼此独立地为c1-c6烷基；

r³为c9-c18烷基；以及

n为10-500；

a是阴离子；

u是阴离子的化合价；以及

r是化合物中正电荷的数量。

2.实施方式1的阳离子型化合物，对应于(d)组的具有下式(id)的化合物：

其中，n、r、u、a、y、r¹、r²和r³如实施方式1中所定义。

3.实施方式2的阳离子型化合物，其中，r¹和r²为甲基。

4.实施方式2或3的阳离子型化合物，其中，r³为c12-c16烷基。

5.实施方式2-4任一项的阳离子型化合物，其中，y为c3-c4亚烷基。

6.实施方式2-5任一项的阳离子型化合物，其中，n为100-400，特别为90-140。

7.实施方式1的阳离子型化合物，对应于(a)组的具有下式(ia)的化合物：

其中，n、r、u、a、y、z、r1、r2和r3如实施方式1中所定义。

8.实施方式7的阳离子型化合物，其中，r¹、r²和r³为甲基或乙基。

9.实施方式7或8的阳离子型化合物，其中，y为c4-亚烯基。

10.实施方式7-9任一项的阳离子型化合物，其中，z为c2-c4亚烷基。

11.实施方式7-10任一项的阳离子型化合物，其中，n为170-220。

12.实施方式1的阳离子型化合物，对应于(b)组的具有下式(ib)的化合物：

其中，n、r、u、a、y和cap²如实施方式1中所定义。

13.实施方式12的阳离子型化合物，其中，cap²为并且r¹和r²为甲基，以及r³如实施方式1中所定义。

14.实施方式13的阳离子型化合物，其中，r³为c10-c16烷基，特别为c10-c12烷基，优选为c10烷基或c11烷基。

15.实施方式12-14任一项的阳离子型化合物，其中，y为c2-c4亚烷基。

16.实施方式12-15任一项的阳离子型化合物，其中，n为0-2，特别为0。

17.实施方式12的阳离子型化合物，其中，n为0并且cap²为卤素原子，特别为氯原子或溴原子。

18.实施方式1的阳离子型化合物，对应于(c)组的具有下式(ic)的化合物：

其中，n、r、u、a、y、r¹、r²和r³如实施方式1中所定义。

19.实施方式18的阳离子型化合物，其中，r¹、r²和r³为甲基。

20.实施方式18或19的阳离子型化合物，其中，z为c1-c3亚烷基。

21.实施方式18-20任一项的阳离子型化合物，其中，y为c4-c6亚烷基。

22.实施方式18-21任一项的阳离子型化合物，其中，n为90-140。

23.一种组合物，其含有实施方式1-22任一项的阳离子型化合物。

24.实施方式23的组合物，其为用于医疗装置特别是隐形眼镜的消毒剂制剂形式。

25.实施方式23的组合物，其为用于液体、半固体或固体药物制剂、眼用制剂或化妆品的防腐剂制剂形式。

26.一种眼用组合物，其含有实施方式1-22任一项的阳离子型化合物。

27.实施方式23-26任一项的组合物，其包含0.001-1.0wt.-％的实施方式1-22任一项的阳离子型化合物。

28.实施方式23-27任一项的组合物，其包含另外的消毒剂或防腐剂。

29.实施方式1-22中任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为消毒剂或防腐剂的用途。

30.一种液体、半固体或固体药物制剂、医疗装置特别是隐形眼镜、或化妆品的消毒或保存方法，包括：将实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物加入到该药物制剂或化妆品中，或使该医疗装置特别是隐形眼镜与实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物接触。

31.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为抗真菌剂的用途。

32.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物，其用作抗真菌剂。

33.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为抗细菌剂的用途。

34.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物，其用作抗细菌剂。

附图说明

图1是根据本发明实施例2的化合物的teer值的过程。

图2是根据本发明实施例3的化合物的teer值的过程。

图3是根据本发明对比例1的化合物的teer值的过程。

图4是根据本发明对比例2的化合物的teer值的过程。

图5是根据本发明实施例5的化合物的teer值的过程。

图6是根据本发明实施例4的化合物的teer值的过程。

图7是根据本发明实施例1.2的化合物的teer值的过程。

具体实施方式

本发明所用的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。其它实例是正壬基、异壬基、正癸基、正十二烷基、正十三烷基、异三癸基、正十四烷基、正十六烷基和正十八烷基。

本发明所用的术语“亚烷基”是指通过从母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子除去两个氢原子而衍生的饱和的、直链或支链的烃基。碳原子的数目如指定。“亚烷基”的实例是亚甲基(-ch2-)、1，2-亚乙基(-ch2ch2-)、1，1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1，2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1，3-亚丙基(-ch2ch2ch2-)、1，4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、异亚丁基(-ch(ch3)ch2ch2-))、2-甲基亚丙基(-ch2ch(ch3)ch2-)、正亚戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)或正亚己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)。

本发明所用的术语“亚烯基”是指通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子除去两个氢原子得到的不饱和的直链或支链烃基。本发明所用的亚烯基具有4-6个碳原子和一个双键。双键不在末端，并且该术语包括e和z异构体。“亚烯基”的实例是2-亚丁烯基(-ch2ch＝chch2-)、2-甲基-2-亚丁烯基(-ch2c(ch3)＝chch2-)、2-亚戊烯基(-ch2ch＝chch2ch2-)、2-甲基-2-亚戊烯基(-ch2c(ch3)＝chch2ch2-)或2-甲基-3-亚戊烯基(-ch2ch(ch3)ch＝chch2-)。

术语“阴离子”的实例是无机阴离子如cl^-、br^-、i^-、so4^2-、hso4^-、co3^2-、hco3^-、po4^3-、hpo4^2-或h2po4^-，或衍生自羧酸或磺酸的有机离子如乙酸根、山梨酸根或甲基磺酸根。优选br^-。

本发明的阳离子型化合物可以按如下制备：

(a)组的化合物：

在加热条件下，α，ω-亚烷基二吡啶化合物与α，ω-二卤代-c4-c6-烯烃在非质子或质子极性溶剂中并且在三c1-c6烷基胺存在下进行反应，所述非非质子或质子极性溶剂，例如酮如丙酮；乙腈；乙酸乙酯；c1-c4链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；二甲基甲酰胺或水或其混合物。α，ω-二卤代-c4-c6-烯烃优选为α，ω-二氯-c4-c6-烯烃或α，ω-二溴-c4-c6-烯烃。

(b)组的化合物：

在加热条件下，4，4’-联吡啶与α，ω-二卤代-c1-c6烷烃在非质子或质子极性溶剂中并且在二-c1-c6-烷基-c8-c18烷胺存在下进行反应，其中所述非质子或质子极性溶剂如上述(a)中所给出。作为二卤代-c1-c6烷烃，使用二氯代-c1-c6烷烃或二溴代-c1-c6烷烃。

(c)组的化合物：

在加热条件下，α，ω-c2-c6-亚烷基-n，n’-二-c1-c6烷基二哌啶与α，ω-二卤代-c1-c6烷烃在非质子或质子极性溶剂中并且在三-c1-c6-烷基胺存在下进行反应，其中所述非质子或质子极性溶剂如上述(a)中所给出。作为二卤代-c1-c6烷烃，使用二氯代-c1-c6烷烃或二溴代-c1-c6烷烃。

(d)组的化合物：

在加热条件下，n，n，n’，n’-四-c1-c6烷基-α，ω-c1-c6-烷二胺与α，ω-二卤代-c1-c6烷烃在非质子或质子极性溶剂中并且在二-c1-c6-烷基-c9-c18-烷基胺存在下进行反应，其中所述非质子或质子极性溶剂如上述(a)中所给出。作为二卤代-c1-c6烷烃，使用二氯代-c1-c6烷烃或二溴代-c1-c6烷烃。

本发明的化合物是对细菌和尤其是包括酵母菌的真菌具有抗微生物和抗真菌活性的阳离子型化合物，包括聚阳离子型化合物在内。最令人出乎意料的是，本发明的化合物对巴曲霉(aspergillusbrasiliensis)(黑曲霉(aspergillusniger))也具有活性。此外，本发明的化合物与敏感组织具有高度的相容性并且不刺激。因此，本发明的化合物可用作由于遭受细菌、酵母菌或真菌而变质的制剂(组合物)的防腐剂。这些制剂尤其是用于多种用途的制剂，例如液体药物制剂如水性或非水性溶液或悬浮液，用于局部治疗的半固体药物制剂如霜剂或软膏剂，用于医疗装置的消毒液，或化妆品。优选地，本发明的化合物用于眼用制剂，例如直接施用于眼组织或与眼组织接触的溶液，或用于处理眼科装置如隐形眼镜或其它眼科装置的溶液。该溶液包括例如滴眼液、洗眼液和用于隐形眼镜护理的溶液例如清洁溶液或储存溶液，以及用于消毒其他眼科装置的溶液。

本发明的化合物还可用作其它药物制剂例如用于治疗的眼用溶液、滴鼻液或抗真菌组合物中或消毒制剂中的活性化合物。

本发明的化合物还可用作木材、皮革或食品以及化妆品如洗发剂、手和身体乳液、保湿乳液和清洁乳液、止汗剂、除臭剂等的防腐剂。

包含本发明化合物的本文组合物或制剂可以配制成例如消毒组合物、清洁组合物、润湿组合物、调理组合物、浸渍组合物，特别是眼用组合物。此外，本发明的组合物可以配制成可用于进行两种或更多种隐形眼镜的护理操作，例如消毒/清洁组合物，或清洁/调理组合物或甚至万能镜片护理组合物。

本发明的化合物通常包含在本发明的制剂或组合物中，其浓度范围为0.0001至1.0w/v％(制剂或组合物的单位体积的重量)，优选为0.001至0.1w/v％。例如，用于眼科装置的消毒剂使用浓度通常为0.0001至1.0w/v％、优选0.001至0.1w/v％的化合物进行配制。滴眼液、洗眼液，或用于隐形眼镜护理的清洁溶液、储存溶液或清洁储存溶液使用浓度范围通常为0.0001至0.01w/v％、优选0.0005至0.005w/v％的化合物进行配制。

只要ph值在生理可接受的范围内，特别是在眼科学上可接受的范围内，对本发明的组合物或制剂的ph值没有限制；ph值的范围通常为约5.0至9.0，优选为5.5至8.5。眼用配方的渗透压比(眼用溶液的渗透压与生理盐水的渗透压的比)通常调整为约0.5-5.0，优选为约0.8-2.0。

除了本发明的化合物外，本发明的眼用溶液还可以与多种成分配制。对该溶液中所包含的这些成分没有限制。例如，该制剂可以与多种添加剂配制，所述添加剂例如缓冲剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、粘弹剂、螯合剂和ph调节剂，以及活性成分例如用于去除充血的药剂、抗炎剂、收敛剂、抗组胺剂、抗微生物剂、青光眼制剂(glaucomatosa)、类固醇、维生素、氨基酸、无机盐和糖类。缓冲剂包括例如硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、ε-氨基己酸、谷氨酸及其盐、天冬氨酸及其盐。等渗剂包括例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、氨基乙磺酸、天冬氨酸、天冬氨酸钾、天冬氨酸钠和天冬氨酸镁钾。特别地，优选的等渗剂是天冬氨酸和/或其盐；优选的盐是天冬氨酸钠、天冬氨酸钾和天冬氨酸镁。眼用溶液用与0.5至2.0％氯化钠溶液等渗的天冬氨酸和/或其盐的溶液配制。

本发明的组合物可以包括其它(例如互补型和/或增强型)抗微生物剂。这些其它抗微生物剂的实例包括硫柳汞、山梨酸、1，5-戊二醛、烷基三乙醇胺、硼酸、其它聚阳离子型化合物如苯扎氯铵、上述任何一种的生理学上可接受的盐、3-氯烯丙基-3，5，7-三氮杂-1-氮鎓金刚烷氯化物，苯汞盐及其混合物。

因此，本发明组合物可以配制成例如消毒组合物、清洁组合物、润湿组合物、调理组合物和浸渍组合物。此外，本发明的组合物可以配制成可用于进行两种或更多种隐形眼镜的护理操作，例如消毒/清洁组合物，或清洁/调理组合物或甚至万能镜片护理组合物。

以下实施例说明本发明，但不对其进行限定。

给出的聚合物的摩尔质量mw通过如下gpc(凝胶渗透色谱法)测量。合适的柱是那些装有通过nh-官能化进行了表面改性的聚丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯珠粒的柱，如novemamax系列的柱，该柱可从德国美因茨的psspolymerstandardsservicegmbh商业购买。将两个柱(novemamax，10μm和或)串联使用并洗脱，如下述。

测量条件：

溶剂：比例为90：10v/v的缓冲液a(0.1％三氟乙酸，0.05％nan3水溶液)和缓冲液b(乙腈)。

流速：在约80巴时为1ml/min。

检测：折光率检测器(rid)。

浓度：5g/l。

注射体积：100μl。

校准：从pss获得的普鲁兰多糖(pullulan)(摩尔峰从342da到708000da的10个标准品)。

实施例1

聚阳离子型化合物(3a)和(3b)的合成

1.1聚阳离子型化合物(3a)

向装有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶中加入1.26ml在40ml丙酮(hplc级)中的n，n，n’，n’-四甲基-1，4-丁烷二胺(1.0g，6.9mmol)。然后，依次加入1.2ml的n，n-二甲基十四烷基胺(0.96g，4.0mmol，0.57当量)和0.91ml的1，4-二溴丁烷(1.65g，7.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在回流状态下搅拌15小时。由此形成白色沉淀。将冷却的悬浮液快速过滤，滤液用40ml丙酮(hplc级)洗涤，并在50℃真空干燥30分钟，得到化合物3a，为白色固体(2.85g，产率为95％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝0.84-0.94(br，烷基封端)，1.25-1.45(br，烷基封端)，1.73-1.84(br，烷基封端)，1.85-195(br，4h)，3.08-3.18(br，6h)，3.40-3.48(br，4h)；根据凝胶渗透色谱法，mw～42000g·mol^-1。

1.2聚阳离子型化合物(3b)

使用4.0mmol的n，n-二甲基十二烷基胺代替n，n-二甲基十四烷基胺重复上述步骤1.1，得到化合物3b，为白色固体。

实施例2

聚阳离子型化合物(6)的合成：

向装有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶中加入2.0g在40ml丙酮(hplc级)中的4，4′-三亚甲基二吡啶(10.1mmol，1.0当量)溶液。然后，一次性加入2.37g的反式-1，4-二溴-2-丁烯(11.1mmol，1.1当量)，将反应混合物在回流下搅拌30分钟。随后，加入0.85ml的三乙胺(0.61g，6.1mmol，0.6当量)，将混合物在回流下再搅拌5小时。形成白色沉淀，将其快速过滤，用50ml丙酮(hplc级)洗涤，在50℃真空干燥30分钟。

得到化合物6，为绿色粉末(3.12g，产率为70％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝1.32(t，ch3)，2.20(m，2h，ch2)，3.06(m，4h，ch2)，3.32(q，ch2)，5.28(d，4h，ch2)，6.28(m，2h，ch)，7.98(d，4h，ar-h)，8.72(d，4h，ar-h)；根据凝胶渗透色谱法，mw～91.000g·mol^-1。

对比例1和2

以与实施例2类似的方法制备下列化合物：

对比例1：

根据凝胶渗透色谱法，mw～75.000g·mol^-1。

对比例2：

根据凝胶渗透色谱法，mw～82.000g·mol^-1。

实施例3

二聚化合物(9)的合成：

中心区部分结构(7)的合成：

向装有磁力搅拌器的100ml烧瓶中加入4.63g在30ml丙酮(hplc级)中的4，4′三亚甲基二吡啶(23.4mmol，10.0当量)。然后，一次性加入0.5g的反式-1，4-二溴-2-丁烯(99％，2.3mmol，1.0当量)，将澄清溶液在20℃搅拌过夜。从而使溶液变得混浊。滤出沉淀物，用20ml的丙酮洗涤，在50℃真空干燥。得到化合物7，为绿色固体(1.43g，定量)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝1.99(m，4h)，2.62(t，4h)，2.84(t，4h)，5.14(d，4h)，6.10(m，2h)，7.16(d，4h)，7.77(dd，4h)，8.24(dd，4h)，8.53(d，4h)；esi-ms：c30h34n4²⁺的m/z计算值＝450.63对于[m²⁺-2br^-]，实测值：225(m/2)。

端区部分结构(8)的合成：

向装有磁力搅拌器的100ml烧瓶中加入3.2g的在40ml丙酮(hplc级)中的反式-1，4-二溴-2-丁烯(99％，15mmol，2.1当量)。然后，滴加1ml的三乙胺(0.72g，7.1mmol，1.0当量)，将澄清溶液在20℃搅拌过夜。从而使得溶液变混浊。滤出沉淀物，用20ml的丙酮洗涤，并用旋转蒸发器在50℃真空干燥。得到化合物8，为白色固体(2.0g，产率为89％)。¹h-nmr(dmso-d6，500mhz)：δ(ppm)＝1.20(t，9h)，2.21(q，6h)，3.94(d，2h)，4.19(d，2h)，6.04(m，1h)，6.33(m，1h)；esi-ms：c10h21brn3⁺的m/z计算值＝235.19对于[m²⁺-2br^-]，实测值为234，236。

化合物(9)的合成：

向烧瓶中加入在25ml甲醇(hplc级)中的600mg化合物7(1mmol，1.0当量)和650mg化合物8(2.1mmol，2.1当量)，混合物在回流温度下搅拌15小时。然后，用旋转蒸发器除去溶剂，残留物用乙醚(3×50ml)洗涤。弃去有机萃取液，将残渣冷冻干燥，得到浅黄色泡沫状化合物9(810mg，收率65％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝1.35(t，18h)，2.26(m，4h)，3.10(m，8h)，3.37(q，12h)，4.00(d，2h)，5.34(d，8h)，6.21(m，2h)，6.31(q，2h)，6.50(m，2h)，8.02(t，8h)，8.76(t，8h)。

实施例4

聚阳离子型化合物(11)的合成：

起始原料10根据a.p.phillipsinj.amer.chem.soc.，1955，76，6396描述的方案由市售的4，4′三亚甲基二哌啶合成。

向装有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶中加入1.0g的在40ml丙酮(hplc级)中的化合物10(4.2mmol，1.0当量)。向该溶液中依次加入0.35ml的三乙胺(0.26g，2.5mmol，0.6当量)和0.55ml的二溴丁烷(1.0g，4.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在回流搅拌15小时。由此形成白色沉淀，快速过滤，用50ml丙酮(hplc)洗涤，并在50℃真空干燥30分钟。得到化合物11，为米色固体(1.87g，产率为71％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝1.25(ch3(tea))，1.3-1.4(br，6h)，1.5-1.7(br，6h)，1.7-1.8(br，2h)，1.8-2.0(br，6h)，2.42(ch2(tea))，3.02(s，3h)，3.05(s，3h)，3.2-3.3(m，4h)，3.3-3.5(m，8h)；根据凝胶渗透色谱法，mw～59.000g·mol^-1。

实施例5

化合物13的合成：

向装有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶加入1.0g的在30ml丙酮(hplc级)中的4，4′-联吡啶(6.4mmol，1.0当量)。向该溶液中一次加入0.77ml的1，4-二溴丁烷(1.38g，6.4mmol，1.0当量)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。由此形成的沉淀，快速过滤，用50ml的丙酮(hplc级)洗涤两次，并在50℃真空干燥30分钟，得到化合物13，为黄色固体(1.87g，产率为79％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝1.97(m，2h)，2.23(m，2h)，3.55(t，2h)，4.73(t，2h)，7.91(dd，2h)，8.42(d，2h)，8.76(dd，2h)，9.00(d，2h)；esi-ms：c14h16brn2的m/z计算值＝292.2对于[m⁺-br^-]，实测值为：291；293。

对比例3

二聚化合物13a的合成：

在配有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶中加入1.0g在30ml丙酮(hplc级)中的4，4′-联吡啶(6.4mmol，1.0当量)。向该溶液中连续地加入0.68ml的1，4-二溴丁烷(1.23g，5.7mmol，0.89当量)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。从而形成黄色沉淀物，将其快速过滤，用50ml的丙酮(hplc级)洗涤，并在50℃真空干燥30分钟。得到化合物13，为橙色固体(860mg)。

实施例6.1

化合物14a的合成：

向装有回流冷凝器、磁力搅拌器和吸附管的100ml烧瓶加入1.0g的在30ml丙酮(hplc级)中的4，4′-联吡啶(6.4mmol，1.0当量)。向该溶液中依次加入0.84ml的1，4-二溴丁烷(1.52g，7.0mmol，1.1当量)和1.0ml的n，n-二甲基十四烷基胺(0.8g，3.3mmol，0.52当量)。将反应混合物在回流下搅拌15小时。由此形成黄色沉淀，将其快速过滤，用50ml的丙酮(hplc级)洗涤，并在50℃真空干燥30分钟。得到化合物14a，为橙色固体(2.46g，63％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝0.88(t，3h)，1.29-1.48(m，24h)，1.79(m，2h)，2.01(m，2h)，2.27(s，6h)，3.24(t，2h)，3.59(t，2h)，4.88(t，2h)，7.95(m，2h)，8.46(dd，2h)，8.81(m，2h)，9.02(d，2h)。

实施例6.2

化合物14b的合成：

根据14a的合成方法，使用在30ml丙酮(hplc级)中的1.0g4，4′-联吡啶(6.4mmol，1.0当量)、0.84ml的1，4-二溴丁烷(1.52g，7.0mmol，1.1当量)和0.85ml的n，n-二甲基十二烷基胺(0.67g，3.15mmol，0.49当量)制备化合物14b，得到橙色固体(1.83g，49％)。¹h-nmr(d2o，500mhz)：δ(ppm)＝0.88(t，3h)，1.1-1.4(m，20h)，1.77(m，2h)，2.01(m，2h)，2.27(s，6h)，3.11(t，2h)，3.59(t，2h)，4.87(t，2h)，7.95(m，2h)，8.47(dd，2h)，8.81(m，2h)，9.02(d，2h)；esi-ms：c28h47n3²⁺的m/z计算值＝425.7对于[m²⁺-2br^-]，实测值为：212(m/2)。

实施例6.3

化合物14c的制备方法类似于实施例6.2中的方法，但是用n，n-二甲基癸基胺代替n，n-二甲基十二烷基胺。

也使用1∶1(v/v)的甲醇：二甲基甲酰胺作为溶剂进行上述反应。在所述条件下，将产物冷冻干燥，获得油状或泡沫状的化合物。

测定实施例1～5的化合物的最小抑制浓度(mic)，并在下表1中给出。使用以下细菌和真菌菌株和方法：

巴曲霉(2d)和(9d)：根据欧洲抗微生物敏感性测试委员会的方法(eucaste.def9.1，2008年7月，“用于分生孢子形成型霉菌的抗真菌剂的肉汤稀释最小抑制浓度的测定方法”，可在www.eucast-网站获得)测定mic。

白色念珠菌(candidaalbicans)：根据eucastdefinitivedocumentedef7.2中描述的方法(“用于酵母菌的抗真菌剂的肉汤稀释最小抑制浓度的测定方法”，可在www.eucast.org-网站获得)测定mic。

铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)和大肠杆菌(escherichiacoli)：根据dineniso20776-1：2006测定mic。

可以看出，本发明的化合物对真菌和细菌甚至针对诸如巴曲霉菌等有问题的真菌和诸如铜绿假单胞菌的细菌具有高度的活性。对比例1和2的化合物具有可接受的活性，但是不适合实际使用，因为其会损坏细胞屏障，参见下面的teer值，图3和图4。

根据常规mtt试验测定本发明化合物的毒性。将人角膜上皮细胞(hce-t细胞系)在5％的sasaki细胞培养基中培养，该培养基由250ml的dmem(dulbecco′smodifiedeagle′smedium)、250ml的ham′sf12培养基、27.17ml的胎牛血清、543.4μl的浓度为5mg/ml的胰岛素、1.086ml的浓度为5μg/ml的egf原液、2.717ml的dmso和5.43ml的抗生素/抗真菌溶液组成。将细胞接种到96孔细胞培养板(18000个细胞/孔)中，并在培养箱中培养约24小时(37℃，5％co2)。除去培养基，并施用溶解在krb(krebsringer缓冲液)中的测试化合物。使用100μl的krb作为阳性对照，而使用0.5％的tritonx溶液作为阴性对照。

培养10分钟后，在轻度保护下除去测试化合物，并将板用每孔100μl磷酸盐缓冲盐水(pbs，不含mg和ca)冲洗一次。除去pbs后，将100μl的mtt试剂(0.05％)加入每个孔中，然后在37℃在轻度保护下孵育3小时。然后，除去试剂，并替换为100μl的溶解溶液。将深蓝色染料通过摇动从细胞中溶解。30分钟后，通过紫外光谱在570nm评估板。

结果如下表2所示：

表2

¹⁾浓度为0.01％的所使用的化合物。

²⁾在用测试化合物处理10分钟后测量的人角膜上皮细胞的存活力，参照krb(krebs-ringer缓冲液，100％存活力)和tritonx(0％存活力)。

该表可知本发明的化合物显示出了低毒性水平，因此具有高度相容性。

teer值(teer：跨上皮电阻值)

teer是测定上皮细胞屏障强度的方法。通过测定屏障强度，可以评估测试物质对上皮细胞的影响。teer值通过如下确定：

使用24孔形式的thincert^tm细胞培养插入物(greinerbio-oneinternationalgmbh)并采用mdck-1细胞系进行测试，每孔加入100,000个细胞。在thincert^tm下面加入1.5ml细胞培养基，并在thincert^tm上面加入0.6ml细胞培养基(mdck-1培养基，含有500ml的mem、10％的胎牛血清、2mm的l-谷氨酰胺和1％的抗生素)。将细胞在第1天接种，然后在37℃和5％co2培养。在第3天和第4天，改变细胞培养基。在第5天，使用stx电极和evom测量装置测定teer值。确定初始teer值(时间0)。此后，将细胞培养基从thincerts^tm中取出，并置换为ph7.4的预热krb(6.8g的nacl、0.4g的kcl、0.14g的nah2po4×h2o、2.1g的nahco3、3.575g的hepes、1.1g的d-葡萄糖一水合物、0.2g的mgso4×7h2o、0.26g的cacl2×2h2o，中和(aquabidest)，补足至1000ml)。30分钟后，再次测定teer值。随后，将溶解在krb中的测试物质(0.01％和0.1％)置于thincerts^tm的上侧。然后在4小时里间隔地(5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、1小时30分钟、2小时、2小时30分钟、3小时、3小时30分钟、4小时)测定teer值。使用仅将krb加入细胞层的thincerts^tm作为对照。以0.01％的浓度测试化合物。实施例1.2、2、3、4、5、6.2、6.3和对比例1-2的化合物的结果示于图1-7。可以看出，本发明化合物的teer值仅在很小程度上降低，特别是在最初的90分钟内。这意味着本发明的化合物基本上不会损害细胞屏障，因此可使得细胞保持完整，并且它们对杂质等的渗透性不降低。这对化合物安全性具有重要贡献。

本发明的其它实施方式：

1.式(i)的阳离子化合物：

其中，

a)x为

y为c2-c6亚烷基；

cap¹为

cap²为

r¹和r²彼此独立地为c1-c6烷基；

r³为c9-c18烷基；和

n为10-500，优选为50-400；

b)：x为

y为c4-c6亚烯基；

z为c1-c6亚烷基；

cap¹为

r¹、r²和r³彼此独立地为c1-c6烷基；

cap²为和

n为1-250；

c)：x为

y为c2-c6亚烷基；

cap¹为

cap²为

r¹和r²彼此独立地为c1-c6烷基；

r³为c8-c18烷基；和

n为0-20；以及

d)：x为

y为c2-c6亚烷基；

z为不同于y的c1-c6亚烷基；

cap¹为

r¹、r²和r³彼此独立地为c1-c6烷基；

cap²为和

n为5-200；以及

a是阴离子；

u是阴离子的化合价；以及

r是该化合物中正电荷的数量(组(a)中正电荷数n+2、组(b)中正电荷数2n+2、组(c)中正电荷数2n+2、组(d)中正电荷数2n+2)。

2.根据实施方式1的阳离子型化合物，对应于(a)组的具有下式(ia)的化合物：

其中，n、y、z、r¹、r²和r³如实施方式1中所定义。

3.根据实施方式2的阳离子型化合物，其中，r¹和r²为甲基。

4.根据实施方式2或3的阳离子型化合物，其中，r³为c12-c16烷基。

5.根据实施方式2-4任意一项的阳离子型化合物，其中，y为c2-c4亚烷基。

6.根据实施方式2-5任意一项的阳离子型化合物，其中，n为100-400，特别为90-140。

7.根据实施方式1的阳离子型化合物，其中，对应于(b)组的具有下式(ib)的化合物：

其中，n、y、z、r¹、r²和r³如实施方式1中所定义。

8.根据实施方式7的阳离子型化合物，其中，r¹、r²和r³为甲基或乙基。

9.根据实施方式7或8的阳离子型化合物，其中，y为c4亚烯基。

10.根据实施方式7-9任意一项的阳离子型化合物，其中，z为c2-c4亚烷基。

11.根据实施方式7-10任意一项的阳离子型化合物，其中，n为170-220。

12.根据实施方式1的阳离子型化合物，其中，对应于(c)组的具有下式(ic)的化合物：

其中，n、y和cap²如实施方式1中所定义。

13.根据实施方式12的阳离子型化合物，其中，cap²为并且r¹和r²是甲基，以及r³如实施方式1所定义。

14.根据实施方式13的阳离子型化合物，其中，r³为c10-c16烷基。

15.根据实施方式12的阳离子型化合物，其中，cap²为

16.根据实施方式12-15任意一项的阳离子型化合物，其中，y为c2-c4亚烷基。

17.根据实施方式12-16任意一项的阳离子型化合物，其中，n为0-2。

18.根据实施方式1的阳离子型化合物，其中，对应于(d)组的具有下式(id)的化合物：

其中，n、y、z、r¹、r²和r³如实施方式1中所定义。

19.根据实施方式18的阳离子型化合物，其中，r¹、r²和r³为甲基。

20.根据实施方式18或19的阳离子型化合物，其中，z为c1-c3亚烷基。

21.根据实施方式18-20任意一项的阳离子型化合物，其中，y为c4-c6亚烷基。

22.根据实施方式18-21任意一项的阳离子型化合物，其中，n为90-140。

23.一种组合物，其含有实施方式1-22中任一项所述的阳离子型化合物。

24.实施方式23的组合物，其为用于医疗装置特别是隐形眼镜的消毒剂制剂形式。

25.实施方式23的组合物，其为用于液体、半固体或固体药物、眼用制剂或化妆品的防腐剂制剂形式。

26.一种眼用组合物，其含有实施方式1-22中任一项所述的阳离子型化合物。

27.实施方式23-16所述的组合物，其包含0.001wt.-％-1.0wt.-％的实施方式1-22任一项的阳离子型化合物。

28.实施方式23-27任一项的组合物，其包含另外的消毒剂或防腐剂。

29.实施方式1-22中任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为消毒剂或防腐剂的用途。

30.一种液体、半固体或固体药物制剂、医疗装置尤其是隐形眼镜或化妆品的消毒或保存方法，包括：将实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物加入到该药物制剂或化妆品中，或将该医疗装置特别是隐形眼镜与实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物接触。

31.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为抗真菌剂的用途。

32.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物，其用作抗真菌剂。

33.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物作为抗细菌剂的用途。

34.实施方式1-22任一项的阳离子型化合物或实施方式23-28中任一项的组合物，其用作抗细菌剂。