制备取代的苯基酮的方法与流程

本发明涉及一种提供取代的苯基酮的方法。

此外，本发明涉及由本发明方法获得的取代的苯氧基苯基酮在制备三唑类中的用途。

由本发明方法提供的取代的苯基酮是合成具有农药活性，尤其是杀真菌活性的三唑化合物的有价值中间体化合物。wo2013/007767涉及杀真菌的取代的1-[4-苯氧基-2-(卤代烷基)苯基]-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇化合物，其可以经由相应的苯基酮中间体化合物合成。wo2014/108286(ep13150663.6；pct/ep2013/077083)，wo2015/091045(pct/ep2014/076839)和wo2016/005211(ep14176130.4；pct/ep2015/064550)描述了在合成某些杀真菌活性三唑化合物中的改进工艺步骤和方法。

由文献已知的方法有时不适合有效合成取代的苯基酮，因为产率或纯度不够和/或反应条件和参数如温度由于它们导致不想要的副产物和/或更低产率而不是最佳。因为所述取代的苯基酮对于合成具有有前景的杀真菌活性的三唑化合物是有价值的中间体，持续需要容易地使得该类中间体和化合物可得的改进方法。

本发明的目的是要提供一种合成为制备杀真菌活性三唑化合物的有价值中间体的取代的苯基酮(ii)的改进方法，避免了已知方法的缺点。

具体而言，现已发现在从化合物(iii)反应成化合物(ii)的过程中降低温度惊人地大幅降低了不希望的副产物并且同时反应时间保持使得该方法在工业上有价值。

因此，本发明涉及一种制备酮化合物的方法：

其中

x为f或cl，以及

r¹为c1-c6烷基或c3-c8环烷基；

包括下列步骤：

(i)使式(iii)化合物与r’-mg-hal(iv)或mg和r¹c(＝o)cl(v)反应：

其中在与(v)的反应过程中将温度保持为-20℃至10℃，

其中

r’为c1-c4烷基或c3-c6环烷基，以及

hal为卤素。

在本发明的工艺步骤(i)中，使用其中x为f或cl的式(iii)的取代苯基化合物。

使式(iii)的2-溴-5-氟/氯三氟甲苯与格利雅试剂r’-mg-hal(iv)或镁(mg)反应。

根据优选实施方案，在该方法中使用格利雅试剂r’-mg-hal(iv)。该格利雅试剂中的r’为c1-c4烷基或c3-c6环烷基，它尤其选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。具体而言，该格利雅试剂中的r’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个具体实施方案中，r’为异丙基。在另一实施方案中，r’为仲丁基。hal表示卤素，尤其是cl或br。在相同反应中也可以使用不止一种格利雅试剂，如其中hal为br的试剂(iv)与其中hal为cl的相应试剂(具有相同r’)一起使用。根据一个实施方案，hal为cl且该格利雅试剂中的r’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。根据另一实施方案，hal为br且该格利雅试剂中的r’选自异丙基、叔丁基、仲丁基和环丙基。在一个优选实施方案中，在本发明方法中该格利雅试剂为(异丙基)-mg-cl和/或(异丙基)-mg-br，尤其是(异丙基)-mg-cl或(异丙基)-mg-br。在另一实施方案中，该格利雅试剂含有(异丙基)-mg-cl和(异丙基)-mg-br二者。在另一优选实施方案中，在本发明方法中该格利雅试剂为(仲丁基)-mg-cl和/或(仲丁基)-mg-br，尤其是(仲丁基)-mg-cl或(仲丁基)-mg-br。在另一实施方案中，该格利雅试剂含有(仲丁基)-mg-cl和(仲丁基)-mg-br二者。

优选该格利雅试剂相对于1eq化合物(iii)以1-2eq，尤其是1.1-1.8eq，更具体为1.2-1.6eq的量使用。根据本发明尤其可能有利的是1.3-1.5eq，更具体为1.2-1.4eq/mol化合物(iii)的量。还可能有利的是该量为1-1.3eq，更具体为1.1-1.2eq/mol化合物(iii)。还可能优选该量为1.15-1.45eq，尤其是1.15-1.35eq/mol化合物(iii)。该格利雅试剂通常过量使用，优选轻微过量使用。

另一实施方案涉及其中使用mg的本发明方法，此时与化合物(iii)形成格利雅试剂并随后与化合物(v)反应。可能优选的是mg以轻微小于化合物(iii)的量使用。关于溶剂的相同详情在这里适用。

正如熟练技术人员通常已知的那样，格利雅试剂的结构可以由所谓的schlenck平衡描述。格利雅试剂在不同镁化合物之间发生溶剂依赖性平衡。本发明所用格利雅试剂的schlenck平衡可以示意性地按如下说明：

此外，已知溶剂分子，尤其是常用于与格利雅试剂的反应的醚类如乙醚或thf，可以加成于该格利雅试剂的镁，由此形成醚合物。

取决于本发明反应中所用溶剂，溶剂分子可以加成于该mg试剂，由此形成—在使用醚类的情况下—相应醚合物。对于有关格利雅试剂的结构的通用信息，还参见miltonorchin，journalofchemicaleducation，第66卷，第7期，1999，第586-588页。

根据本发明方法的实施方案，将licl加入步骤(i)的反应混合物中。根据替换方案，在使该格利雅试剂(iv)与本发明方法的试剂接触之前，使其与licl合并，由此形成加成产物r’mghal·licl((iv)·licl)。根据该替换方案，然后将((iv)·licl)用于步骤(i)中。将licl与格利雅试剂一起使用在本领域通常是已知的，例如参见angew.chem.int.ed.2004，43，3333和angew.chem.int.ed.2006，45，159。

格利雅试剂(iv)或其与licl的加成产物((iv)·licl)可市购或者可以根据熟练技术人员众所周知的方法制备(参见angew.chem.int.ed.2004，43，3333)。

在羰基氯(酰氯)r¹c(＝o)cl(v)中以及在具有该变量的其他化合物，如(ii)、(ia)、(ib)和(ic)中，r¹为c1-c6烷基或c3-c8环烷基，尤其选自ch3、ch(ch3)2和环丙基。

根据一个实施方案，r¹为c1-c6烷基，更具体为c1-c4烷基，尤其选自ch3、c2h5、n-c3h7、ch(ch3)2、正丁基、异丁基和叔丁基，更具体选自ch3、c2h5、ch(ch3)2和c(ch3)3，甚至更具体为ch3或ch(ch3)2。在一个特别优选的实施方案中，r¹为ch3。根据另一实施方案，r¹为c3-c8环烷基，尤其是c3-c6环烷基，如c3h5(环丙基)、c4h7(环丁基)、环戊基或环己基。另一实施方案涉及其中r¹为c3h5(环丙基)或c4h7(环丁基)，更具体为环丙基的化合物。

羰基氯(酰氯)r¹c(＝o)cl(v)优选以等摩尔量使用或者与式(iii)的试剂相比过量使用。具体而言，羰基氯(酰氯)相对于1eq化合物(iii)以1-3eq，尤其是1.1-2.5eq，更具体为1.2-2eq的量使用。根据本发明尤其可能有利的量是1.3-1.8eq，更具体为1.4-1.6eq/mol化合物(iii)。羰基氯(酰氯)通常过量使用，优选稍微过量使用。

该格利雅试剂以对熟练技术人员常见的方式加入。具体而言，它可以作为在合适溶剂如四氢呋喃(thf)、1,4-二烷、乙醚和2-甲基四氢呋喃中的溶液加入。

适合本发明方法的步骤(i)的溶剂实例是非质子有机溶剂如乙醚、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃(mtbe)、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其混合物。该格利雅试剂通常作为在thf、1,4-二烷、乙醚或2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)，尤其是thf或乙醚中的溶液加入含有试剂(iii)和溶剂如甲苯、mtbe、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、和/或二异丙醚，尤其是甲苯、mtbe和/或邻二甲苯的反应容器或烧瓶中。

该格利雅试剂在步骤(i)中的反应的温度可以为-20℃至70℃并且优选保持在最大为50℃，尤其是最大为40℃，更优选最大为35℃。通常优选反应温度为20-45℃，尤其是室温至45℃，特别是25-40℃。在另一实施方案中，该温度为20-35℃，具体为25-30℃。

在本发明的架构内，已经发现在与试剂r¹c(＝o)cl(v)反应的过程中最佳温度范围为-20℃至10℃。根据本发明的具体实施方案，该温度尤其保持为-15℃至5℃，更具体为-10℃至-5℃。

可能优选的是在步骤(i)中加入cu(i)催化剂。该cu(i)催化剂尤其可以优选对于与试剂(v)的反应存在。适合本发明方法的cu(i)催化剂为cu(i)盐或cu(i)氧化物，尤其是cu(i)盐如cu(i)cl或cu(i)br或其任意混合物。根据一个具体实施方案，使用cu(i)cl。

因此，根据一个实施方案，使式(iii)的2-溴-5-氟/氯-三氟甲苯与格利雅试剂r’-mg-hal(iv)或镁(mg)和酰氯r¹c(＝o)cl(v)在0.005-0.065摩尔当量/1摩尔化合物(iii)的量的cu(i)催化剂存在下反应。还参见wo2015/091045(pct/ep2014/076839)。

可能优选的是使用0.005-0.055摩尔当量/1摩尔化合物(iii)。尤其以0.005-0.045摩尔当量/1摩尔化合物(iii)的量加入该cu(i)催化剂。还可能优选的是使用0.055-0.045摩尔当量/1摩尔化合物(iii)，更具体为0.005-0.04摩尔当量/1摩尔化合物(iii)。cu(i)催化剂的量尤其为0.01-0.03摩尔当量/1摩尔化合物iii，更特别为0.015-0.025摩尔当量，甚至更特别为0.015-0.02摩尔当量/1摩尔化合物iii，尤其为0.018-0.023摩尔当量/1摩尔化合物(iii)。根据一个实施方案，将该cu(i)催化剂分几次加入反应混合物中，例如以总量的一半分两次加入。

反应的合适过程应使得该格利雅试剂首先与式(iii)化合物反应，然后将该反应混合物加入羰基氯(酰氯)和部分cu(i)催化剂，尤其是总量的一半的cu(i)催化剂中。在将约一半的格利雅混合物加入羰基氯(酰氯)反应混合物中之后，加入剩余量的cu(i)。根据另一实施方案，一次加入全部量的cu(i)催化剂。

根据再一优选实施方案，首先加入cu(i)催化剂、部分酰氯(如0.5-10％，更具体为2-6％，尤其是至多5％)和溶剂，然后同时加入剩余酰氯和格利雅混合物(由格利雅试剂和式(iii)化合物制备)。

根据另一实施方案，将酰氯逐渐加入cu(i)催化剂以及格利雅试剂和式(iii)化合物的反应混合物中。

在步骤(i)之后可以通过本领域熟练技术人员以常规方式已知的程序进行反应混合物的后处理。例如，在该反应完成之后加入水。有时实用的是在该反应完成之后将反应混合物加入水中，然后进行相应的进一步后处理。代替水，可以使用酸性水溶液并且可以将其加入反应混合物中或者从相反方向进行，其中优选将反应混合物加入该酸性溶液中。

然后将有机相用水洗涤并从分离的有机相除去溶剂。

此外，可能合适的是代替用水洗涤或者除了用水洗涤外用酸性或碱性水溶液洗涤有机相。

如此得到的粗产物可以直接用于下一工艺步骤，即本发明方法的步骤(ii)中。然而，粗产物还可以如熟练技术人员通常已知那样进一步后处理和/或提纯。若认为这是合适的，则将反应混合物用合适的有机溶剂(例如芳族烃类，如甲苯和二甲苯类)萃取并且合适的话通过重结晶和/或层析提纯残余物。借助本发明方法，可以避免不希望的副产物，如由所用溶剂得到的裂解产物和/或由其衍生的次级产物。例如，若将thf用作溶剂，则可能发生该类不希望的副产物。观察到的副产物种类进一步取决于所用mg化合物(iv)和酰化试剂(v)。因此，本发明方法的主要优点是出现更少的可能干扰接下来的合成步骤的副产物。总之，借助本发明方法提高了该反应的选择性。然而，反应时间同时也保持合适。根据本发明方法尤其避免了形成大量的同一种副产物。通常不利的是形成相对高百分比的一种特定的不希望副产物。该分离困难且因此副产物可能在接下来的工艺步骤中导致其他不希望的次级产物。当进行本发明工艺步骤(i)时，可能的是各副产物以不大于5％(5％或更少)，尤其等于或小于2％的量存在。

根据本发明的另一实施方案，在步骤(i)中没有将alcl3加入该反应中。因此，该反应在没有或者至少基本没有alcl3存在下进行。尤其至多存在痕量alcl3，如至多0.0065mol％alcl3，例如由于其他试剂的杂质而以痕量存在。

用于本发明方法的起始化合物(iii)可以类似于类似的已知合成如熟练技术人员已知那样合成，或者它们也可以部分市购。尤其参见wo2013/007767及其中的引用文献。在wo2014/108286中概述了有利的工艺详情。还参见jacs1965，87，第1353页及随后各页，heterocycles8，1977，第397页及随后各页，synth.communications，15，1985，第753页，j.agric.foodchem.2009，57，4854-4860和de3733755。

本发明方法得到为合成杀真菌三唑化合物的有价值中间体的化合物(ii)。下文描述使用所述中间体(ii)得到该类杀真菌剂的可能合成途径：

因此，本发明还涉及一种制备式(ic)的三唑化合物的方法：

其中r¹如本文或者权利要求1-7中任一项所定义和所优选定义，以及

r²为氢、c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c6烷基、苯基、苯基-c1-c4烷基、苯基-c2-c4链烯基或苯基-c2-c4炔基；

其中r²的脂族结构部分未被进一步取代或者带有1、2、3个或者至多最大可能数目的独立地选自如下的相同或不同基团r^12a：

r^12a：卤素、oh、cn、硝基、c1-c4烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基和c1-c4卤代烷氧基；

其中r²的环烷基和/或苯基结构部分未被进一步取代或者带有1、2、3、4、5个或者至多最大数目的独立地选自如下的相同或不同基团r^12b：

r^12b：卤素、oh、cn、硝基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基和c1-c4卤代烷氧基；以及

r⁴为f或cl；

包括下列步骤：

(i)根据如上文和权利要求1-9中任一项所述的发明；

(ii)若r”为氢，则使如步骤(i)所定义的化合物(ii)与式(vi)的苯酚衍生物在碱存在下反应：

其中

r”为氢或碱金属阳离子，例如li⁺、na⁺或k⁺，尤其是na⁺；

得到式(ia)的酮：

(iii)使如步骤(ii)所定义的式(ia)的酮反应得到环氧乙烷(ib)；

以及

(iv)使如步骤(iii)所定义的环氧乙烷(ib)与1h-1,2,4-三唑在碱存在下反应而得到其中r²为氢的化合物(ic)(化合物ic-1)；

以及为了得到其中r²不为氢的化合物(化合物ic-2)：

(v)在碱性条件下用r²-lg衍生如步骤(iv)所定义的式(ic-1)化合物，其中lg为可亲核置换的离去基团；得到化合物(ic-2)。

根据步骤(ii)，使化合物(ii)与式(vi)的苯酚在碱存在下反应。

式(vi)中的r”为氢((vi)为取代苯酚)或碱金属阳离子((vi)为取代的酚盐)。式(vi)以及式(ia)、(ib)和(ic)中的r⁴分别为f或cl，尤其是cl。

如上所述，化合物(ii)可以直接由步骤(i)使用而不进一步提纯，或者可以以提纯形式使用。

适合本发明方法的步骤(ii)的溶剂实例为非质子有机溶剂如二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基咪唑烷酮(dmi)、甲苯、邻二甲苯、二甲基乙酰胺(dma)及其任意混合物。具体而言，特别合适的是dmf、nmp、甲苯和dma或任意混合物，更具体为dmf。

根据一个实施方案，步骤(ii)中所用溶剂相对于1eq式(vi)的苯酚含有不大于8eq的dmf，尤其是不大于7eq/1eq式(vi)的苯酚，更具体为不大于6eq/1eq式(vi)的苯酚。可能优选的是在本发明方法中使用不大于7.5eq，具体为不大于6.5eq的dmf。

可能优选的是步骤(ii)中所用溶剂相对于1eq式(vi)的苯酚含有不大于3eq的dmf，尤其是不大于2.8eq/1eq式(vi)的苯酚，更具体为不大于2.6eq/1eq式(vi)的苯酚。可能优选的是在本发明方法中使用不大于2.4eq，具体为不大于2.2eq的dmf。

步骤(ii)中所用碱优选为无机碱，根据一个实施方案选自naoh、koh、na2co3和k2co3，更具体选自na2co3和k2co3。根据一个特定实施方案，使用na2co3。根据另一特定实施方案，使用k2co3。

该碱可以以固体形式或者作为溶液，例如作为水溶液使用。

用于步骤(ii)的试剂优选在环境温度下加入并且随后升高反应温度，其中反应温度在加入试剂之后优选保持最大为150℃，尤其是最大为140℃，更优选最大为130℃。通常优选反应温度为20-135℃，尤其是50-135℃，更具体为100-130℃。例如，当使用4-氯苯酚作为式(vi)的酚衍生物时，可能有利的是作为在溶剂如dmf中的溶液处理(vi)。

根据另一实施方案，式(vi)的苯酚衍生物(如4-氯苯酚)作为熔体加入，其中随后在加入试剂之后如上所详述提高反应温度。

在步骤(ii)之后可以通过本领域熟练技术人员以常规方式已知的程序进行反应混合物的后处理。通常加入水并用合适的溶剂如甲苯或邻二甲苯萃取水相。需要的话，在蒸发溶剂之后得到的粗产物可以直接用于另外的步骤中。然而，也可以将粗产物如熟练技术人员通常已知那样进一步后处理和/或提纯。

根据一个实施方案，在该反应完成之后将大部分溶剂(例如dmf或甲苯)从反应混合物中除去，优选在减压下除去。然后与水一起加入合适的有机溶剂，如甲苯或邻二甲苯。根据本发明方法，可能有利的是进行该水相的1-3次萃取，优选2次萃取。

在用于由酮基得到环氧乙烷的工艺步骤(iii)中，优选使化合物(ia)与三甲基(氧化)锍卤化物((ch3)3s⁺(o)hal^-)(vii)或式(viii)(ch3)3s⁺ch3so4^-的三甲基锍甲基硫酸盐反应。

根据一个实施方案，在工艺步骤(iii)中使酮(ia)与式viii(ch3)3s⁺ch3so4^-的三甲基锍甲基硫酸盐反应，优选在水溶液中在碱存在下反应。

用于制备环氧乙烷(ib)的步骤(iii)特别是按如下进行：

(iii)使式(ia)的氧代化合物与式viii的三甲基锍甲基硫酸盐在水溶液中在碱存在下反应：

(ch3)3s⁺ch3so4^-viii

其中变量r¹、r⁴如本文对化合物(ia)所给和优选所述那样定义。

在使用式viii的三甲基锍甲基硫酸盐的该工艺步骤(iii)中，优选相对于1eq化合物(ia)使用1-4eq，尤其是1.2-3.5eq，更具体为1.5-3.3eq水。可能有利的是使用大于1.5eq水，尤其是大于1.5eq至4eq水，更具体为大于1.5eq至3.5eq水，甚至更具体为大于1.5eq至2.5eq水/mol化合物(ia)。根据本发明尤其可能有利的是1.6-3.8eq，更具体为1.7-3.3eq，更具体为1.8-2.8eq或1.9-2.5eq水/mol化合物(ia)的比例。根据另一实施方案，使用大于1.5eq水，尤其大于2eq水，更具体大于2.5eq水/mol化合物(ia)。根据本发明尤其可能有利的是1.6-5eq，更具体为1.7-4eq，更具体为1.8-3.5eq水/mol化合物(ia)。

试剂viii优选以1.1-2.5，尤其是1.2-2eq，更具体为1.3-1.6eqviii/1eq(mol)化合物(ia)的量使用。

式viii的试剂通常可以由二甲硫醚和硫酸二甲酯制备。根据一个实施方案，试剂viii通过将硫酸二甲酯加入含有二甲硫醚的反应混合物中就地制备。根据另一实施方案，首先加入二甲硫醚或硫酸二甲酯，然后加入另一试剂，其中可能优选将二甲硫醚加入含有硫酸二甲酯的反应混合物中。二甲硫醚通常过量使用。具体而言，二甲硫醚通常以使得在该反应过程中充分形成试剂viii的量使用。用于形成试剂viii的二甲硫醚和硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-2:1。优选二甲硫醚和硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-1.5:1，更优选1:1-1.4:1。还可以相对于1eq硫酸二甲酯优选使用1-1.3，尤其是1-1.25，更具体为1-1.1eq二甲硫醚。

作为试剂viii优选使用含有33-37重量％，优选34-36重量％，更具体为34-35.3重量％，还更具体为34.3-35.9重量％三甲基锍阳离子的三甲基锍甲基硫酸盐水溶液。

试剂viii的溶液尤其含有33-37重量％，优选34-36重量％，更具体为34-35.3重量％，还更具体为34.3-35.9重量％的三甲基锍阳离子。因此，三甲基锍甲基硫酸盐在该试剂中的量以三甲基锍阳离子和甲基硫酸盐阴离子的总和测量为约80-90重量％，优选约83-88重量％，更具体为约83-86重量％。量化例如可以借助定量nmr光谱法完成。

试剂viii的水溶液的粘度较低。该溶液在室温下，尤其是在25℃下稳定且可以储存更长时间。该试剂溶液尤其不会在10-25℃的温度下在更长时间内，如几周，例如高达12周内储存的过程中结晶出来。

该试剂可以通过将硫酸二甲酯加入水和二甲硫醚中而制备。二甲硫醚通常过量使用，通常以2-8eq，更优选4-6eq，更具体为4.5-5.5eq使用。

在试剂viii的水溶液的制备中，相对于硫酸二甲酯尤其使用0.8-2.2eq，更优选0.9-1.2eq水。还可能优选的是在试剂viii的水溶液的制备中，优选相对于硫酸二甲酯使用1.3-2.2eq，更优选1.45-2.0eq水。

优选反应混合物的温度在加入硫酸二甲酯时为室温，尤其是25-40℃。

含水试剂作为下层相分离并且可以直接进一步使用。

使用试剂viii的水溶液已经证明对于放大的反应条件也是非常有效的，因为它稳定且含有限定量的试剂，从而可以将试剂viii容易和准确地投料到反应混合物中。

因此，优选的实施方案是将试剂viii作为含有33-37重量％，优选34-36重量％，更具体为34-35.3重量％，还更具体为34.3-35.9重量％三甲基锍阳离子的三甲基锍甲基硫酸盐水溶液加入。

根据本发明方法的一个实施方案，二甲硫醚也在步骤(iii)中用作溶剂。根据另一实施方案，使用额外的溶剂。尤其合适的是非质子有机溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、氯苯、二甲苯或甲苯。

可以用于步骤(iii)中的碱优选选自koh和naoh。在优选实施方案中使用koh，优选作为固体粒料或薄片。优选使用至少3eq，优选至少3.2eq，更具体为至少3.4eq碱/1eq化合物(ia)。可能优选的是碱的量为3-6eq，更具体为3-5eq/mol化合物(ia)。

在步骤(iii)中加入koh时的反应温度优选保持最大为60℃，更具体最大为50℃。通常还优选在加入koh时具有至少20℃，尤其是至少室温，特别是至少25℃的反应温度。在另一实施方案中，该温度为至少30℃。可能优选的是该温度为至少35℃或至少45℃。反应混合物的温度例如可以通过分批加入koh保持在这些范围内。

步骤(iii)中的总体反应温度优选保持最大为70℃，尤其是最大为60℃，更优选最大为50℃。通常还优选具有至少20℃，尤其是至少室温，特别是至少25℃的反应温度。在另一实施方案中，该温度为至少30℃。可能优选的是该温度为至少35℃。

在反应混合物的后处理在步骤(iii)之后是合适的情况下，可以通过本领域熟练技术人员以常规方式已知的程序进行。可能优选的是在步骤(iii)完成之后将水加入反应混合物中并在搅拌的同时取决于有机溶剂的熔点加热所得混合物。在该加热过程中的温度优选保持为30-70℃，更具体为40-60℃，甚至更具体为50-60℃。该有机相例如可以分离并溶于合适溶剂如二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲亚砜(dmso)或二甲基乙酰胺(dmac)中。二甲硫醚，若存在的话，优选在溶剂加料之前或之后通过蒸馏除去。然后可以将反应混合物直接用于下一步骤或者合适的话例如通过重结晶和/或层析进一步后处理和/或提纯。

根据另一具体实施方案，在步骤(iii)中使式(ia)的氧代化合物与二甲硫醚(ch3)2s和硫酸二甲酯(ch3)2so4在水溶液中在氢氧化钾(koh)存在下反应，形成试剂viii，三甲基锍甲基硫酸盐[(ch3)3s⁺ch3so4^-]，其中二甲硫醚和硫酸二甲酯以1:1-2:1的摩尔比使用且其中相对于化合物(ia)的量加入至多10重量％有机溶剂。详情也参见wo2016/005211(pct/ep2015/064550；ep14176130.4)。在该实施方案中，由二甲硫醚和硫酸二甲酯形成式viii的试剂。尤其就地制备试剂viii。首先加入二甲硫醚或硫酸二甲酯，然后加入另一试剂。可能优选的是将二甲硫醚加入含有硫酸二甲酯的反应混合物中。

二甲硫醚和硫酸二甲酯优选以使得试剂viii以1.1-2.5eq，尤其是1.2-2eq，更具体为1.3-1.6eqviii/1eq(mol)化合物(ia)的量存在于反应混合物中的量使用。

二甲硫醚以使得在反应过程中充分形成试剂viii的量使用。用于形成试剂viii的二甲硫醚和硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-2:1。优选二甲硫醚和硫酸二甲酯之间的摩尔比为1:1-1.5:1，更优选1:1-1.4:1。还可能优选相对于1eq硫酸二甲酯使用1-1.3eq，尤其是1-1.25eq，更具体为1-1.1eq二甲硫醚。

该反应步骤可以相对于化合物(ia)的量用至多10重量％有机溶剂进行[溶剂的量:(溶剂的量+化合物iii的量)]。该反应尤其可以相对于化合物(ia)的量使用至多8重量％，更具体为至多5重量％，甚至更具体为至多3重量％有机溶剂进行。更具体而言，在反应混合物中相对于化合物(ia)的量加入至多2重量％，更具体为至多1重量％的有机溶剂。

在具体实施方案中，在该步骤(iii)中基本不加入有机溶剂。在步骤(iii)中除了所用试剂外尤其不加入有机溶剂。

有机溶剂是稀释反应物而不参与反应或催化反应的液体有机化合物。有机合成领域的熟练技术人员熟知“有机溶剂”且何种溶剂为“有机溶剂”对该熟练技术人员而言是清楚的。有机溶剂的实例例如为醇类、腈类和芳族烃类。醇类例如为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇(例如叔丁醇)。芳族烃类例如为甲苯或二甲苯类。腈的实例是乙腈。

反应步骤(iii)优选在水溶液中进行。优选相对于1eq化合物(ia)以0.5-4eq，尤其是0.9-4eq的量使用水。根据一个实施方案，使用相对低量的水，例如相对于1eq化合物(ia)为0.5-0.95eq，更具体为0.6-0.94，甚至更具体为0.7-0.93eq。还可能有利的是在本发明方法中相对于1eq化合物(ia)使用0.8-0.92eq，更具体为0.85-0.91eq，甚至更具体为0.85-0.9eq。根据另一实施方案，相对于1eq化合物(ia)使用0.9-4eq，更具体为1-4eq，尤其是1.2-3.5eq，更具体为1.5-3.3eq水。可能有利的是大于1.5eq水，尤其大于1.5eq至4eq水，更具体为大于1.5eq至3.5eq水，甚至更具体为大于1.5eq至2.5eq水/mol化合物(ia)。1.6-3.8eq，更具体为1.7-3.3eq，更具体为1.8-2.8eq或1.9-2.5水/mol化合物(ia)的比例根据本发明尤其可能有利。在另一特定实施方案中，步骤(iii)中所用水的量为0.5-0.95eq或大于1.5eq至4eq/mol化合物(ia)可以获得优势。

在步骤(iii)中优选使用koh。优选使用至少2eq碱，更具体为至少2.5eq碱，甚至更具体为至少3eq碱/1eq化合物(ia)。可能优选的是使用至少3.2eq，更具体为至少3.4eq/1eq化合物(ia)。此外，可能有利的是碱的量为2-6eq，尤其是2.5-5.5eq，更具体为2.5-5eq，甚至更具体为3-5eq/mol化合物(ia)。

koh尤其以固体形式使用，优选作为固体粒料、薄片、微丸和/或粉末使用。

尤其使用该碱，尤其是固体koh，以使水在该反应中存在的优选范围得到保持。此时将一些碱溶于反应溶液中并且一些在反应过程中仍以固体形式存在。

可以将koh一次或分多次，例如2-8次加入反应混合物中。还可以以连续方式加入koh。优选在将化合物(ia)加入反应容器中之后加入koh。然而，该顺序也可以改变且将化合物(ia)加入已经含有koh的反应混合物中。

将反应物加入反应混合物中的顺序是可变的。在一个实施方案中，首先将碱加入化合物(ia)和溶剂的溶液中，然后加入试剂viii。根据另一实施方案，首先将试剂viii加入化合物(ia)的溶液中，然后加入碱。根据另一实施方案，将化合物(ia)和试剂viii的溶液同时加入碱中。在后一实施方案中，优选将碱悬浮于足够溶剂中并在加入试剂的过程中搅拌。

环氧乙烷(ib)可以进一步反应成如上所定义的式(ic)的三唑。

lg表示可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴。

根据一个实施方案，r²选自c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c4烷基、苯基、苯基-c1-c4烷基、苯基-c2-c4链烯基和苯基-c2-c4炔基，其中r²在每种情况下未被取代或者如本文所定义和所优选定义那样被r^12a和/或r^12b取代。

根据另一实施方案，r²为c1-c6烷基，尤其是c1-c4烷基，如ch3、c2h5、ch(ch3)2、ch2ch2ch3、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2。另一实施方案涉及如下化合物，其中r²为被1、2或3个或者至多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团r^12a取代的c1-c6烷基，尤其是c1-c4烷基。根据再一实施方案，r²为c3-c8环烷基-c1-c6烷基，尤其是c3-c6环烷基-c1-c4烷基。另一实施方案涉及如下化合物，其中r²为在烷基结构部分中被1、2或3个或者至多最大可能数目的相同或不同基团r^12a取代和/或在环烷基结构部分中被1、2、3、4或5个或者至多最大可能数目的相同或不同基团r^12b取代的c3-c8环烷基-c1-c6烷基，尤其是c3-c6环烷基-c1-c4烷基，更具体为c3-c6环烷基-c1-c2烷基。r^12a和r^12b在每种情况下如本文所定义和所优选定义。

根据另一实施方案，r²为c2-c6链烯基，尤其是c2-c4链烯基，如ch2ch＝ch2、ch2c(ch3)＝ch2或ch2ch＝chch3。另一实施方案涉及如下化合物，其中r²为被1、2或3个或者至多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团r^12a取代的c2-c6链烯基，尤其是c2-c4链烯基。根据其具体实施方案，r²为c2-c6卤代链烯基，尤其是c2-c4卤代链烯基，如ch2c(cl)＝ch2和ch2c(h)＝chcl。根据再一实施方案，r²为c2-c6炔基，尤其是c2-c4炔基，如ch2c≡ch或ch2c≡cch3。另一实施方案涉及如下化合物，其中r²为被1、2或3个或者至多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团r^12a取代的c2-c6炔基，尤其是c2-c4炔基。

根据再一实施方案，r²为c3-c8环烷基，尤其是c3-c6环烷基，如c3h5(环丙基)、c4h7(环丁基)、环戊基或环己基。另一实施方案涉及如下化合物，其中r²为被1、2、3、4或5个或者至多最大可能数目的如本文所定义和所优选定义的相同或不同基团r^12b取代的c3-c8环烷基，尤其是c3-c6环烷基，如c3h5(环丙基)或c4h7(环丁基)。在本发明的另一实施方案中，r²选自c1-c6烷基、c2-c6链烯基和c2-c6炔基，其中r²在每种情况下未被取代或者被如本文所定义和所优选定义的r^12a和/或r^12b取代。在每种情况下，取代基还可以具有如上所定义的相应取代基的优选含义。

r^12a根据本发明优选独立地选自f、cl、oh、cn、c1-c2烷氧基、环丙基、1-f-环丙基、1-cl-环丙基和c1-c2卤代烷氧基。

r^12b根据本发明优选独立地选自f、cl、oh、cn、硝基、ch3、och3、环丙基、1-f-环丙基、1-cl-环丙基和卤代甲氧基。

在本发明的一个实施方案中，在工艺步骤(iv)中使用无机碱。

可以用于步骤(iv)中的无机碱优选选自naoh、koh、na2co3和k2co3，更具体选自naoh和koh。根据一个实施方案，使用naoh。根据另一实施方案，使用koh。

根据具体实施方案，将1h-1,2,4-三唑的钠盐用作碱，其中所述钠盐使用三唑以及优选选自naoh、nah和na醇盐的碱制备。还参见de3042302。

步骤(iv)中所用碱的量优选等于或小于1eq，尤其是小于1eq，更优选等于或小于0.8eq，甚至更优选等于或小于0.6eq/1eq化合物(ib)。还优选碱的量等于或小于0.4eq，尤其是等于或小于0.2eq，具体等于或小于0.1eq/1eq化合物(ib)。优选使用至少0.1eq，更优选至少0.2eq，尤其是至少0.3eq，更具体至少0.4eq碱/1eq化合物(ib)。

可能有利的是在(ic-1)的合成中相对于化合物(ib)使用小于1eq的碱。在其具体实施方案中，将naoh用作碱，优选以上面所给量，尤其是相对于式(ib)的环氧乙烷以0.1-0.55eq的量使用。

为了具有优选短的反应时间，至少100℃，更优选至少110℃，尤其至少120℃的温度是有利的。还一实施方案是回流反应混合物。优选反应温度不高于150℃，尤其不高于140℃。具体使用120-140℃的反应温度。

1h-1,2,4-三唑在步骤(iv)中的用量通常为至少1eq/mol环氧乙烷(ib)。根据一个实施方案，该1h-1,2,4-三唑相对于环氧乙烷(ib)过量使用。优选大于1eq至2eq，更优选大于1eq至1.8eq，甚至更优选大于1eq至1.6eq。大多数情况下由于经济原因，可能优选相对于环氧乙烷(ib)使用至少1.1eq，具体为1.15-1.5eq三唑。

步骤(iv)中所用溶剂优选选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮。最优选二甲基甲酰胺。

根据一个优选实施方案，将由步骤(iv)得到的化合物(ic-1)从合适溶剂如甲苯、脂族醇、乙腈、乙酸乙酯和/或环己烷，尤其是甲苯和/或脂族醇结晶。

在化合物ic-1的合成中可能以不希望的量出现的一种不希望的副产物通常是对称三唑ics-1，其与式ic-1的所需三唑一起形成，因此导致所需产物的产率更低。

因此，根据本发明的一个优选实施方案，将由步骤(iv)得到的产物由合适溶剂结晶。该步骤称为最终后处理步骤(iv-1)。合适的溶剂例如选自甲苯、脂族醇、乙腈、碳酸酯和环己烷或其任意混合物，尤其选自甲苯、脂族醇和碳酸酯及其任意混合物。

脂族醇尤其选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇及其任意混合物。脂族醇尤其选自甲醇和乙醇及其任意混合物。

合适碳酸酯的实例是乙酸正丁酯或乙酸乙酯及其任意混合物。

对于结晶步骤，通常首先大量蒸发，优选在减压下蒸发反应溶剂，尤其是如上所述的二甲基甲酰胺。优选除去至少55％的溶剂，更优选至少60％的溶剂，更具体为至少70％的溶剂。具体而言，可能优选的是除去至少80％，更具体为至少90％的溶剂，如dmf。然后可以将该溶剂再循环而再次用于工艺步骤(ii)中，必要的话在事先进一步精馏之后。

然后加入水和相应的合适溶剂，如醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二氯甲烷和/或甲苯，尤其是甲苯。乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯可能也适合作为溶剂。然后优选通过直接由浓缩的，例如甲苯-反应混合物结晶而得到产物i。根据本发明还优选且合适的是对于产物的结晶将溶剂改变为例如甲醇或乙醇(见上文)。

根据一个实施方案，对于结晶步骤加入种晶。

通过使用结晶步骤，尤其当进行工艺步骤(iv)时，可以将如上所述不希望的对称三唑(ics-1)的形成降至等于或小于10％，更优选等于或小于8％，甚至更优选等于或小于5％，甚至更优选等于或小于2％。

离析的化合物(ic-1)与该对称三唑(ics-1)之比优选为至少20:1，更优选至少30:1，甚至更优选50:1，更具体为70:1。化合物(ic-1)与(ics-1)的比例尤其为至少30:1。

也可以进行使环氧乙烷(ib)进一步反应成终产物(ic)的其他方法。

例如，化合物(ib)的环氧环可以通过与醇r²oh优选在酸性条件下反应而裂解，得到化合物ix：

然后使所得化合物ix与卤化剂或磺化剂如pbr3、pcl3、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或亚硫酰氯反应，得到化合物x，其中lg’为可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴或烷基磺酰基。然后使化合物x与1h-1,2,4-三唑如本领域已知和/或如上所述反应而得到化合物ic：

为了得到其中将醇基衍生成醚基而得到其中各变量如上所定义的式ic-2化合物的式ic化合物，可以进行下列步骤：

(v)在碱性条件下用r²-lg衍生如步骤(iv)所定义的式(ic-1)化合物，其中

lg为可亲核置换的离去基团；得到化合物(ic-2)。

lg表示可亲核置换的离去基团，如卤素、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，优选氯、溴或碘，特别优选溴。优选将碱如nah用于步骤(iii)中。

合适的溶剂例如为醚类，尤其是环醚。可能的溶剂例如为四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、乙醚、tbme(叔丁基甲基醚)、cpme(环戊基甲基醚)、dme(1,2-二甲氧基乙烷)和1,4-二烷。可能合适的其他溶剂例如为二异丙基醚、二正丁基醚和/或二甘醇二甲醚。thf或2-甲基-thf的使用通常特别合适。此外，还可能合适的是使用两种或更多种不同溶剂的组合，如上面所列溶剂的任意组合或所列醚中任一种与脂族烃类如正己烷、庚烷或芳族烃类如甲苯或二甲苯类的组合。

熟练技术人员熟知步骤(v)中的反应并且可以类似于已知的合成改变反应条件。

在一个实施方案中，式ic的三唑化合物按如下得到：

(iv-a)使如本文所定义的式(ib)的环氧乙烷与1h-1,2,4-三唑和无机碱反应，

其中每1eq化合物(ib)使用小于1eq的所述碱，得到式(ic)化合物。

为了得到其中衍生醇基(得到“or²”，见上文)的式(ic-2)化合物，可以进行上述衍生步骤。

在本文所给变量的定义中，使用通常为所述取代基的代表的集合性术语。术语“cn-cm”表示在每种情况下在所述取代基或取代基结构部分中可能的碳原子数。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“c1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。同样，术语“c1-c4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，如甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

术语“c3-c8环烷基”是指具有3-8个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。同样，术语“c3-c6环烷基”是指具有3-6个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

本文对变量r¹、r²、r⁴、x、r’和r”所述含义和优选含义适用于所有化合物以及本文详述的任意工艺步骤中的化合物和副产物的前体。

r⁴根据本发明独立地选自f和cl。具体而言，可以使用本发明方法有利地制备下列化合物ic.1-ic.7：

化合物ic.12-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；

化合物ic.21-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-环丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇；

化合物ic.32-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-3-甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇；

化合物ic.42-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇；

化合物ic.51-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑；

化合物ic.61-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-环丙基-2-甲氧基乙基]-1,2,4-三唑；

化合物ic.71-[2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲氧基丁基]1,2,4-三唑。

化合物(ic)包含手性中心且它们通常以外消旋体形式得到。这些化合物的r-和s-对映体可以用熟练技术人员已知的方法，例如通过使用手性hplc以纯净形式分离和离析。此外，组分i可以以生物学活性可能不同的不同晶型存在。这些化合物可以以各种晶型存在。它们同样由本发明提供。

实施例

下列实施例进一步说明本发明但不以任何方式限制本发明。

实施例#1-#4：

由其中x＝f的化合物(iii)制备其中x＝f，r¹＝ch3的化合物(ii)：

在约50℃下在1小时内将异丙基氯(32.5g)和异丙基溴(232g)的混合物加入新鲜mg屑(55.9g)、新鲜thf(1415g)和来自上一批的少量滞留(9.7gmg屑和一些异丙基格利雅试剂)的搅拌悬浮液中。将所得悬浮液在约60℃下再搅拌1小时。在冷却至约25℃之后使剩余mg屑沉降并在约20-32℃下在45分钟内将大部分上层格利雅溶液(1735g)转移到化合物(iii)(490g)在甲苯(144g)中的溶液中。将所得溶液在约25℃下再搅拌1小时，然后在t酰基min的时间内在大约t酰基(见下表)的温度下转移到乙酰氯(196g)和氯化铜(i)(6.1g)在甲苯(737g)中的悬浮液中。将所得悬浮液在相同温度下再搅拌1小时，然后通过在约0℃下加入新鲜水以及上一批的第二和第三水相(合并982g)而小心水解。尽管在后处理过程中允许温度升高，但不允许超过25℃。在相分离之后，丢弃水相并并将有机相用新鲜水(544g)和hcl水溶液(32％，10g)洗涤。在相分离之后，将水相保持用于下一批并将有机相用naoh水溶液(50％，5g)和水(15g)的混合物洗涤。在相分离之后将水相再次保持用于下一批并在真空(750-120毫巴，槽温至多约115℃)下蒸馏有机相。将所得粗化合物(ii)称重并根据下表1分析，其中列出了观察到的不希望的副产物乙酸4-氯丁基酯、乙酸4-溴丁基酯和“其他”(未进一步说明)的量。可见在本发明反应条件下操作得到更高纯度的反应产物，即更高含量的所需产物(ii)：

^a由所得重量和纯度计算

^b重量％，来自定量分析方法1(hplc)

^c重量％，来自定量分析方法2(gc)

^d由该表中所示三种已知杂质的纯度和含量计算

^e未检测

定量分析方法1(hplc)：

具有agilentzorbaxeclipsexdb-c18的agilent装置，含0.1体积％磷酸的1.4ml/min乙腈/水，在210nm下uv检测。

定量分析方法2(gc)：

具有agilentcp7667的agilent6890n，3ml/minh2，在280℃下注入，60℃下8min，以15℃/min升至280℃，在320℃下检测(fid)。