简介本发明涉及通式(a-i)的新的化合物、包含其的药学组合物以及其作为医药品的用途，特别是其作为膜铁转运蛋白抑制剂的用途，更特别地是用于预防和/或治疗由缺乏铁调素(hepcidin)导致的疾病或铁代谢障碍(例如尤其是铁过载状态，例如尤其是地中海贫血(thalassemia)和血色素沉着症(hemochromatosis))的用途。
背景技术：
：铁是几乎所有生物的必需微量元素，尤其与生长和血液形成相关。铁代谢的平衡在此情况下主要以从老化的红细胞中的血红蛋白回收铁的水平和十二指肠对膳食中铁的吸收来调节。释放的铁通过肠，尤其通过特定的运输系统(dmt-1，膜铁转运蛋白)来摄取，被转运到血液循环中，并由此输送到适当的组织和器官(转铁蛋白，转铁蛋白受体)。在人体中，元素铁是非常重要的，特别是对于氧运输、氧摄取、细胞功能，例如粒线体电子传递、认知功能等等以及最终对于整个能量代谢都是很重要的。平均来说，人体含有4至5g铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，而且以铁蛋白(ferritin)和含铁血黄素(hemosiderin)的形式贮存或储存铁。大约一半的此类铁，约2g，是以血红素铁存在的，其结合在红细胞的血红蛋白中。由于这些红细胞仅具有有限的寿命(75-150天)，因此必须连续形成新的红细胞且老的红血球降解(每秒形成超过两百万个红细胞)。这种高的再生能力通过巨噬细胞吞噬老化的红细胞，并将它们裂解，并因此将由此获得的铁再循环用于铁代谢而实现。红细胞生成所需的铁，每天约25mg，大部分以这种方式提供。成人的每日铁需求介于0.5至1.5mg之间，婴儿和怀孕期间的妇女则每日需要2至5mg铁。每日铁损耗，例如通过皮肤和上皮细胞的脱落是极低的。铁损耗的增加发生在，举例来说，女性月经出血期间。一般而言，失血会显著地减少铁水平，因为每2ml血液流失约1mg铁。在健康成人中，约1mg铁的正常每日损耗通常通过每日的食物摄取替代，从而使每日铁需求再次平衡至适当的水平。铁水平由吸收存在于食物中的铁来调节，吸收率在介于6和12％之间，在缺铁的情况下至多25％。吸收率由生物根据铁需求和铁储存的规模来调节。在该过程中，人的机体既利用二价铁离子也利用三价铁离子。通常，铁(iii)化合物在足够酸的ph值下溶解于胃中，从而可供吸收。铁的吸收通过小肠上部的黏膜细胞来进行。在该过程中，三价非血红素铁首先在肠细胞膜中，举例来说，通过铁还原酶(膜结合的十二指肠细胞色素b)被还原为fe(ii)以供吸收，从而使其随后能够通过转运蛋白dmt1(二价金属转运体1)的方式被转运至肠细胞中。相对地，血红素铁穿过细胞膜进入肠上皮细胞而无任何改变。在肠上皮细胞中，铁或者作为贮存铁储存在于铁蛋白中，或者通过转运蛋白膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素(hepcidin)在此过程中扮演核心角色，因为它是铁吸收的关键调节因子。通过膜铁转运蛋白转运到血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)、膜铁转运辅助蛋白(hephaestin))转换成三价铁，三价铁随后通过转铁蛋白被转运到机体中的相关位置(见，举例来说，"balancingacts:molecularcontrolofmammalianironmetabolism".m.w.hentze,cell117,2004,285-297.)。哺乳动物机体不能主动排出铁。铁代谢基本上由铁调素通过从巨噬细胞、肝细胞和肠上皮细胞中铁的细胞释放来控制。铁调素是肝中产生的肽类激素。尽管已发现氨基端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20，但是主要的活性形式具有25个氨基酸(见，举例来说：“hepcidin,akeyregulatorofironmetabolismandmediatorofanaemiaofinflammation”.t.ganz,blood,102,2003,783-8)。铁调素对通过肠和通过胎盘吸收的铁以及从网状内皮系统释放的铁起作用。在体内，铁调素在肝中由所谓的前铁调素所合成，前铁调素由所谓的hamp基因所编码。调节铁调素的形成与机体铁水平直接相关，即假使机体有足够的铁和氧供应，则形成较多的铁调素，假使铁和氧的水平低，或者在红细胞生成增加的情况下，则形成较少的铁调素。在小肠黏膜细胞和巨噬细胞中，铁调素和转运蛋白膜铁转运蛋白结合，其通常将吞噬回收的铁从细胞内部运输至血液中。转运蛋白膜铁转运蛋白是由571个氨基酸组成的跨膜蛋白，其形成于肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中。特别是，膜铁转运蛋白定位于肠上皮细胞的基底外侧膜中。以这种方式结合的膜铁转运蛋白于是将铁输出至血液中。在此情况下，膜铁转运蛋白最有可能转运作为fe2+的铁。假使铁调素结合至膜铁转运蛋白，则膜铁转运蛋白被转运至细胞内部，在该处其发生分解，使得从细胞中吞噬回收的铁的释放随后几乎完全被阻断。假使该膜铁转运蛋白，举例来说，由铁调素失活，使得不能输出储存在黏膜细胞中的铁，所储存的铁就经由粪便随着细胞的自然脱落而损失。当膜铁转运蛋白，举例来说，由铁调素失活或抑制时，在肠中的铁吸收因此减少。此外，膜铁转运蛋白显著地定位在网状内皮系统(res)，巨噬细胞也属于该系统。当铁代谢受到慢性炎症损害时，铁调素在此扮演重要角色。在发炎的情况下，尤其是增加白细胞介素-6，会引发铁调素水平的增加。结果，更多铁调素结合至巨噬细胞的膜铁转运蛋白，于是阻断储存铁的释放，最终导致炎症性贫血(acd或ai)。另一方面，假使血清铁水平降低，则肝脏的肝细胞中的铁调素生成减少，使得释放更少的铁调素，据此更少的膜铁转运蛋白被失活，而容许更大量的储存铁运输到血清中。由此显而易见的是，铁调素-膜铁转运蛋白系统直接调节铁代谢，铁调素调节机制的紊乱因此对机体的铁代谢具有直接效应。原则上，铁调素-膜铁转运蛋白调节机制通过两个以下相反的原理起作用：一方面，铁调素的增加导致膜铁转运蛋白的失活，于是阻断了储存铁从细胞释放到血清中，于是降低了血清铁水平。在病理情况下，血清铁水平降低导致血红素水平降低，红细胞生成降低，于是导致缺铁性贫血。另一方面，铁调素的减少导致活性膜铁转运蛋白的增加，于是容许储存铁加强释放并加强，譬如从食物中，铁的摄取，于是增加了血清铁水平。在病理情况下，铁水平的增加导致铁过载。铁的过载状态和疾病的特征在于铁水平过量。当中，问题出在导致非转铁蛋白结合铁(ntbi)的血清铁水平过量。ntbi被器官迅速地非特异性摄取，导致铁在组织和器官中积累。铁过载导致许多疾病和不需要的医疗状况，包括心脏、肝脏和内分泌的损害。再者，在罹患神经退化性疾病中，例如，举例来说，在阿兹海默症和帕金森氏症的患者中观察到铁在脑中的积累。作为过量游离铁的尤其有害的方面，必须提到不需要的自由基形成。特别是，铁(ii)离子催化形成活性氧族(ros)(特别是通过芬顿反应(fentonreaction)。这些ros导致dna、脂质、蛋白质和碳水化合物的损害，其在细胞、组织和器官中具有深远的效应。ros的形成是众所周知的并在文献中描述为是导致所谓的氧化应激的原因。用于治疗铁过载的迄今建立良好的现有方法是基于增加的铁从体内移除来减少血清中铁的量的概念。在其他方面健康的人体上的最早已知且仍然常规的治疗方法包括定期的静脉切开术(phlebotomies)(放血(bloodletting))。当首次诊断时，静脉切开术通常安排得相当频繁，譬如每周一次，直到铁水平达到正常范围为止，接着取决于患者的铁负载速率，随后安排每月或每三个月一次进行静脉切开术。对于无法耐受常规抽血的患者，有螯合剂可供使用。举例来说，去铁胺(deferoxamine)(也被称之为去铁敏b(desferrioxamineb)，n'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-n-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-n-羟基琥珀酰胺或)，其为细菌载铁体(siderophore)，其是已建立的用于螯合疗法的药物。作为螯合剂的去铁胺在血流中结合铁，并通过尿和粪便增加了排除。慢性铁过载的典型治疗需要每天8-12小时的皮下注射。去铁敏b盐的肠胃外可注射组合物描述于，举例来说，wo1998/25887中。两种较新的药物─许可用于在患者中接受常规输血以治疗地中海贫血，而导致发展为铁过载的是地拉罗司(deferasirox)和去铁酮(deferiprone)。描述于，举例来说，wo1997/49395中的地拉罗司(deferasirox)(4-(3,5-双(2-羟基苯基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苄酸)以及去铁酮(deferiprone)(3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4(1h)-酮)同样起到铁螯合剂的作用，于是适宜作为铁螯合疗法的药物。已有描述起到用于治疗铁过载的铁螯合物作用的另外的化合物。举例来说，wo2013/142258涉及二亚乙基三胺五乙酸酯(dtpa)和锌盐的囊封颗粒。wo2003/041709涉及作为铁螯合物的4-羟基-2-烷基喹啉，例如4-羟基-2-壬基喹啉。wo1998/09626涉及以含有二硫代氨基甲酸酯的组合物为基础的用于治疗铁过载状态的螯合剂。wo2015/077655涉及用治疗铁过载疾病的式(a)或(j)的去铁硫素(desferrithiocin)衍生物根据wo2015/077655，已发现该去铁硫素衍生物起到铁螯合剂的作用。wo2005/051411涉及基于根据下式的欧沙切林(oxachelin)及其衍生物的新的抗生素或抗真菌剂其被描述起到铁螯合物的作用并用于治疗铁过载疾病。由螯合疗法治疗铁过载的缺点是在已发生铁过载时，从身体移除螯合的铁，而非预防该病症的发生。再者，已知已建立的用于铁螯合疗法的药物显示出毒性潜在性。可以预期现代方式会日益取代此方法，尤其是随着基础机制知识的增多和基于此类知识发展的适当的治疗方法。对铁代谢中的生化调节途径具有抑制或支持效果的铁调素激动剂或化合物基本上可以从现有技术中获知。举例来说，假使铁调素表达被阻断，举例来说，由于遗传缺陷，铁过载可发生例如已知的铁过载疾病血色素沉着症(haemochromatosis)。血色素沉着症是由控制铁调素合成的基因或铁调素基因本身的突变所导致的铁过载疾病。在这类患者中铁调素的水平低或没有会会导致活性膜铁转运蛋白的量增强，使得膳食铁的吸收增加，导致严重的铁过载，其导致心脏、肝脏和内分泌损害。在铁调素敲除小鼠(一种2型(幼年)血色素沉着症模型)中，已显示出铁调素模拟肽，即同样地结合并失活膜铁转运蛋白的肽，有效地逆转组织铁的累积(ramosetal.,blood2012)。在已知的铁过载疾病β-地中海贫血中，β珠蛋白基因的突变导致血红素生成减少以及无效红细胞生成(ineffectiveerythropoiesis)，由于骨髓中发育的红细胞的损伤和死亡而不能产生足够数量的红细胞。这导致红细胞生成速率上调和铁调素水平的降低，使得更多的铁可用于增加红细胞生成活性。由于铁调素水平降低，这种不良反应导致铁过载，这导致活性膜铁转运蛋白的量提高，使得膳食铁的吸收增加，如上文所述。由于α-和β-血红蛋白亚基的比例不平衡的毒性，地中海贫血的红细胞具有缩短的半衰期。再者，在β-地中海贫血的治疗中，已经描述了铁调素模拟肽的使用，基于铁调素活性增加使铁受限和铁降低的治疗原理介导了红细胞的损害。将铁调素模拟肽向th3/+小鼠(一种非输血依赖性β-地中海贫血模型)给药，致使无效红细胞生成得以缓解，增加了红细胞的存活时间并改善了贫血。在此模型中，由于减少膳食铁的吸收而预防铁过载成为铁调素模模拟疗法的额外益处(gardenghietal,2010；casuetal,2013)。所述的治疗方式基于通过提供铁调素模拟物或铁调素激动剂的铁调素初级调节直接作用直接参与干扰铁代谢途径，即起到一种铁调素替代物或供应物的意义上的作用。该方式是基于通过铁调素-失活机制抑制膜铁运输蛋白，从而阻断过量铁吸收来治疗铁过载(即过量血清铁水平)的治疗原理。另外的已知铁过载相关疾病为与无效红细胞生成有关联的疾病，例如骨髓发育不良综合征(还已知为mds或骨髓增生异常(myelodysplasia))、真性红细胞增多症(polycythemiavera)等等。再者，涉及感知全身性铁储存的基因(例如铁调素(hamp1)、血色素沉着症蛋白(hfe)、铁调素调节蛋白(hemojuvelin，hjv)和转铁蛋白受体2(tfr2))的突变可导致小鼠和人类的铁过载。据此，可述及与hfe和基因突变相关的疾病、慢性溶血相关疾病、镰状细胞疾病、红细胞膜病症，以及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(g6pd缺乏症)、红细胞生成性卟啉病(erythrpoieticporphyria)和瑞克氏运动失调症(friedrich’sataxia)。再者，铁过载亚群包含输血铁过载、铁中毒、肺含铁血黄素沉着症(pulmonaryhemosiderosis)、骨质缺乏、胰岛素抵抗(insulinresistense)、非洲型铁过载、哈勒沃登-施帕茨病(hallervordanspatzdisease)、高铁蛋白血症(hyperferritinemia)、血浆铜蓝蛋白缺乏症(ceruloplasmindeficiency)、新生儿血色素沉着症，以及包含地中海贫血、α地中海贫血、中间型地中海贫血(thalassemiaintermedia)、镰状细胞疾病和骨髓增生异常综合征(myelodyplasticsyndrome)的红细胞病症包括在内。与升高的铁水平有关的另外的疾病和/或病症和/或罹病状况包括，但不限于，带有升高铁水平的疾病，包含运动失调、瑞克氏运动失调症、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性白内障、年龄相关性视网膜疾病和神经退行性疾病，据此，此类神经退行性疾病包含阿兹海默症、帕金森氏症、泛酸激酶依赖型神经退行性疾病、不宁腿综合征(restlesslegsyndrom)和亨廷顿舞蹈病(huntington’sdisease)。铁调素是宿主防御肽，代表了响应侵入机体的先天免疫统的组分。已描述许多细菌高度依赖于来自宿主的铁供应(所谓的嗜铁性生物)，并具有从局部组织捕获铁的演化机制。由膜铁转运蛋白-抑制剂限制此类生物可获取铁量的能力可代表有效的辅助疗法。一种此类的嗜铁性生物是创伤弧菌(vibriovulnificus)，其导致沿海社区罕见但极严重的传染病，通常发生在具有未确诊铁过载的主体中。对已接种致死剂量的创伤弧菌的动物的研究已经证实用铁调素模拟肽治疗使膜铁转运蛋白失活的响应接近100％存活，无论治疗是在感染启动之前或之后开始(arezesetal2015)。作为已知的铁调素模拟物，可提到所谓的微型铁调素(minihepcidins)，其描述于，举例来说，wo2013/086143中。微型铁调素是铁调素n-端的小型合成肽类似物，其对与膜铁转运蛋白相互作用的铁调素至关重要。微型铁调素基于发现到铁调素的前9个氨基酸(dthfpicif)有足够的体外活性(以膜铁转运蛋白-gfp的降解进行测量)而开发。微型铁调素具有经修饰的铁调素-9氨基酸序列，以展现出改良的蛋白水解抗性及加强的与膜铁转运蛋白的生物物理相互作用。微型铁调素被描述为可用于治疗铁调素缺乏所导致的人铁过载病况。wo2015/069660描述了增加铁调素表达以治疗铁过载病症的方法，其通过施用经修饰的铁结合/释放转铁蛋白来减少非转铁蛋白结合铁(ntbi)。作用为铁调素激动剂、铁调素模拟物或膜铁转运蛋白抑制剂等等的所有已述的化合物皆为相对高分子量的化合物，尤其是主要由基因工程可获得的该类化合物。已描述了以分生相互作用和生物分子为基础的各种另外的方式。缺点是此类生物分子化合物制备复杂以及敏感性高。尤其以膜铁转运蛋白抗体为基础的方法不够有效，因为被抗体抑制的膜铁转运蛋白可由机体永久再生，于是这种抑制不足以持续达到所希望的治疗效果。还已知在铁代谢中发挥作用并可具有抑制或促进效果的低分子量化合物。举例来说，wo2008/151288、wo2008/118790、wo2008/115999、及wo2008/109840描述了作用为二价金属转运体-1(dmt1)抑制剂的化合物及其用于治疗铁病症，例如地中海贫血或血色素沉着症的用途。wo2008/123093涉及预防或治疗铁过载病症的药剂，包含22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇。ep1074254和ep1072265涉及儿茶酚-和类黄酮结构的植物多酚用于治疗铁过载的用途。wo2011/029832涉及作用为铁调素拮抗剂的噻唑和恶唑化合物，于是被描述为适用于治疗缺铁性疾病。当中，铁调素拮抗的活性被描述为抑制由铁调素引起的膜铁转运蛋白的抑制，其具有与本发明的发明人发现的在此描述的所述新的噻唑和恶唑化合物相反的效果。迄今尚未揭示基于本发明的通式结构的化学化合物与膜铁转运蛋白抑制剂的活性相关，或在预防和治疗与铁水平增加(例如铁过载)相关的铁代谢障碍中的用途。us2004/0138268a1、us2011/0224136a1、cn103508957、wo2006/062224a1、wo2015/051362a1、ep1953145a1、wo2009/154739a2、gb937878a、wo2011/023722a1、wo2010/020556a1、wo2005/011685a1、wo00/56724a1、wo2010/036632a1、wo2005/014576a1、wo2013/067578a1、wo2005/116355a1或zouyiquanetal."discoveryofpyrazoleasc-terminusofselectivebace1inhibitors"；eur.j.ofmedicinalchemistry68(2013)270-283,tussing-humphreysetal."rethinkingironregulationandassessmentinirondeficiency,anemiaofchronicdisease,andobesity:introducinghepcidin”j.academyofnutritionanddietetics(2012),vol.122,no.3,391-400,riordanetal.“bleomycinanalogs.synthesisandprotonnmrspectralassignmentsofthiazoleamidesrelatedtobleomycina2(1)”；j.heterocyclicchem.18,1213(1981),hideakisasaki“synthesisofanovelbis(2,4’-bithiazole)derivativeasaco(ii)-activateddnacleavingagent”；chem.pharm.bull.42(8)1685-1687(1994)，以及ballelletal.“fuelingopen-sourcedrugdiscovery.177small-moleculeleadsagainsttuberculosis”；chemmedchem2013,8,313-321描述用于不同医学用途与作用机制的化合物。技术实现要素：目的本发明的目的尤其是提供新的治疗上有效的化合物，该化合物可用于预防和治疗与铁水平增加相关的铁代谢障碍，例如尤其是铁过载的有效治疗。在再一目的中，该新的化合物应显示出副作用少且具有极低的毒性以及良好的生物利用度和兼容性。再者，这些新的化合物与已知的铁螯合化合物相反，其应适用于预防铁水平增加以及因此与之相关的病症的发生，而非在已发生铁过载时，从体内移除过量铁。在再一目的中，该新的化合物应具有经定义的结构(化学计量)并应可通过简单合成方法制备，与已知的生物分子化合物相比，例如抗体，其显示出较低的敏感性及提高的长效效率。此目标通过发展根据本案定义的化学式，例如尤其是式(a-i)的新的化合物来实现，已发现该化合物起到膜铁转运蛋白抑制剂的作用，于是适用于抑制铁运输，并因此在预防和治疗与铁水平增加(例如尤其是铁过载)有关的铁代谢障碍，以及在预防和治疗由于缺乏铁调素所导致的疾病、由铁水平增加或铁过载相关或导致的疾病以及与无效红细胞生成有关的疾病中是有效的。附图说明图1：在小鼠巨噬细胞细胞系中fpn抑制剂触发表达的fpn的泛素化和降解。j774细胞系与fe(iii)-nta培育过夜，以诱导fpn表达。随后细胞用约10倍的铁调素内化试验(参阅表1)所测定的铁调素(铁调素，150nm)或fpn抑制剂实施例化合物编号208(210nm)、实施例化合物编号167(1.5μm)、实施例化合物编号127(120nm)、实施例化合物编号152(40nm)的ic50浓度处理10或120min，之后收获并用抗fpn抗体f308进行免疫沉淀。模拟处理细胞在120min后收获(对照组)。图2：铁调素(ic50：0.086μm)和实施例化合物编号127(ic50：0.080μm)的代表性铁外流抑制。图3：由铁调素和根据实施例化合物94(实施例化合物编号94)的膜铁转运蛋白抑制剂引致的血清铁降低。a以腹膜内(i.p.)注射合成的铁调素(5mg/kg)在规定时间的空白c57bl/6小鼠的血清铁动力学。*-***-表示与pbs-处理的小鼠相比统计学上血清铁显著降低。b以指定量的铁调素(i.p.)或实施例化合物94(实施例化合物编号94)(p.o.)处理空白c57bl/6小鼠达3h的血清铁水平。图4：在贫血大鼠中通过fpn抑制剂实施例化合物编号55的铁吸收的剂量依赖性阻断。图5：在b2m-/-小鼠中以膜铁转运蛋白抑制剂实施例化合物编号40/甲基纤维素(a.)和实施例化合物编号94/聚氧乙烯蓖麻油el(b.)处理3h完全纠正的升高血清铁水平。实施方式发明说明发明人已出乎意料地发现具有本案定义的通用结构式(a-i)的作用为膜铁转运蛋白抑制剂的特定化合物，因此能有效地抑制铁运输，因此尤其适宜用作医药品使用，尤其是适合用于治疗和/或预防由铁调素缺乏所引起的疾病、和无效红细胞生成或导致铁水平增加的铁代谢障碍(例如尤其是铁过载状态，例如尤其是地中海贫血和血色素沉着症)有关的疾病。极为特别的是，该新的化合物证实适用于治疗地中海贫血和血色素沉着症。该新的化合物还适用于治疗由病理性低铁调素水平所导致的疾病并适合用于铁运输的抑制。据此，本发明涉及通式(a-i)的新的化合物其中het-2为下式任选地取代双环杂芳基其中*表示连接至a2的结合位点以及r4表示1、2或3个任选的取代基，其可独立地选自由下列构成的群组-卤素，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代烷氧基，及-羧基；x1为c、n、s或o；x2为c或n；x3为c、n、s或o；及x4为c、n、或s前提是存在1至3个杂原子x，且其中x1、x3和x4，当具有c或n的意义时，可携带进一步的取代基，例如优选地为氢或如上文所定义用于取代杂芳基的取代基；r1选自由下列构成的群组-氢以及-任选地取代烷基；cycl选自由下列构成的群组-取代芳基以及-取代或未取代的杂芳基；q为-氢或-c1-c4-烷基，其可与cycl形成稠合的5-或6-元环；n为0或1至8的整数，优选地n为0或1至4，优选地n为0、1、2或3；a1为-任选地取代烷二基；a2为-任选地取代烷二基或-一直接键；r3为-氢，或-任选地取代烷基；或a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元单-或双环；或r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元环；以及y2为c或n，其中-两个y2可为c或-一个y2可为n及一个y2可为c；或其药学上可接受的盐。其中在本发明通篇，上文提及的取代基基团如下定义：任选地取代烷基优选地包括：直链或支链烷基，其优选地含有1至8个，更佳地1至6个，尤其优选地1至4个，甚至更佳地1、2或3个碳原子。任选地取代烷基进一步包括含有优选的3至8个，更佳的5或6个碳原子的环烷基。含有1至8个碳原子的烷基残基的例子包括：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、sec-戊基、t-戊基、2-甲基丁基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、n-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等等。含有1至6个，优选的1至4个碳原子的这些，例如尤其是甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、和t-丁基是优选的。c1-c3烷基，尤其是甲基、乙基和i-丙基是更佳的。最佳的是c1和c2烷基，例如甲基和乙基。含有3至8个碳原子的环烷基残基优选地包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。环戊基和环己基是尤其优选的。上文定义的任选地取代烷基的取代基优选地包括1至3个相同或不同的取代基，更佳地为1或2个相同或不同的取代基，其选自，举例来说，由下列构成的群组：如上文所定义的任选地取代环烷基、羟基、氧代基(＝o)、羧基、如下文所定义的卤素、氰基、如下文所定义的烷氧基、如下文所定义的任选地取代酰基、如下文所定义的任选地取代酰氧基、如下文所定义的任选地取代芳基、如下文所定义的任选地取代杂芳基、如下文所定义的任选地取代杂环基、如下文所定义的任选地取代氨基、如下文所定义的任选地取代烷基、芳基或杂环基磺酰基(r-so2-)，还有亚烷基，例如尤其是亚甲基，形成了，举例来说，亚甲基取代的乙基基团(ch3-(c＝ch2)-或其中*表示结合位点)。优选地，烷基的1至3个取代基选自任选地取代环烷基、羟基、氧代基(＝o)、羧基、任选地取代酰氧基、卤素、任选地取代芳基、任选地取代杂芳基、任选地取代杂环基、任选地取代氨基、任选地取代烷基、芳基或杂环基磺酰基(r-so2-)以及亚烷基，例如尤其是亚甲基基团。更佳的是烷基的1至3个取代基，其选自任选地取代芳基、任选地取代杂芳基、及任选地取代杂环基和亚烷基，例如尤其是亚甲基基团。更佳的是烷基的一个取代基。最佳的是烷基的一个取代基，其为如下文所定义的任选地取代芳基或任选地取代杂芳基。在本发明意义中，卤素包括氟、氯、溴和碘，优选地为氟或氯，最佳地为氟。经卤素取代并含有1至8个碳原子的直链或支链烷基残基的例子包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、二氟乙基，例如1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基等等。氟烷基、二氟烷基和三氟烷基尤其被提及，三氟甲基以及单-和二-氟乙基是优选的。尤其优选的是三氟甲基和2,2-二氟乙基。经卤素取代并含有3至8个碳原子的环烷基残基的例子包括：2-氟环戊基、2-氯环戊基、2-溴环戊基、3-氟环戊基、3-氯环戊基、3-溴环戊基、2-氟环己基、2-氯环己基、2-溴环己基、3-氟环己基、3-氯环己基、3-溴环己基、4-氟环己基、4-氯环己基、4-溴环己基、二-氟环戊基、二-氯环戊基、二-溴环戊基、二-氟环己基、二-氯环己基、二-溴环己基、三-氟环己基、三-氯环己基、三-溴环己基等等。羟基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个羟基残基，例如，举例来说，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等等。羟基甲基是优选的。氧代基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，其中至少一个碳原子被氧代基基团取代，形成烷基链中的羰基[–(c＝o)-]或烷酰基基团[烷基-(c＝o)-)]，例如c1至c6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等等。优选的是烷基残基的氧代基取代，其呈羰基基团[–(c＝o)-]或乙酰基基团，像是[–(c＝o)-ch3]或[–(c＝o)-ch2–]的形式。烷氧基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有如下文定义的1至3个烷氧基残基，例如，举例来说，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基亚乙基等等。酰基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有如下文定义的1至3酰基残基。酰氧基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个，优选地1个酰氧基残基[–o-(c＝o)-]。环烷基取代烷基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个，优选地1个(任选地取代)环烷基，例如，举例来说：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-或3-环丙基丙基、2-或3-环丁基丙基、2-或3-环戊基丙基、2-或3-环己基丙基等等。优选地为环丙基甲基和环己基甲基。芳基取代烷基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个，优选地1个(任选地取代)芳基，如下文所定义，例如，举例来说，苯基甲基、1-或2-苯基乙基、2-或3-苯基丙基等等，苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、和2-苯基丙基是优选的。尤其优选的是如上文定义的烷基，其被如下文定义的取代芳基取代，尤其是被取代有1至3个，优选为1或2个相同或不同的取代基的苯基取代，优选地选自卤素，例如优选地为f和cl、氰基、任选地取代烷基，例如优选地为甲基、乙基、卤素取代烷基，例如三氟甲基、任选地取代烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、卤素取代烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、任选地取代氨基，例如氨基(nh2-)或单-或二-烷基氨基，例如优选地为二甲基氨基、任选地取代杂环基，例如吡咯烷基、烷基取代哌嗪基、或吗啉基、或任选地取代杂环基磺酰基，例如n-吗啉基-磺酰基，尤其形成根据下式的烷基基团，其被取代芳基取代其尤其优选地用于r1和/或r2。杂环基取代烷基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个，优选地1个(任选地取代)杂环基，如下文所定义，其可被1至3个、优选地被1个取代基取代。优选地，作为烷基取代基的杂环基为，举例来说，吗啉基、哌嗪基、哌啶基等等。如上文所定义，该杂环基可被取代且优选的取代基为任选地取代烷基，优选地为甲基或乙基或三氟甲基。尤其优选地为哌啶基和甲基取代吗啉基。杂芳基取代烷基的例子包括上文提及的烷基残基，其含有1至3个，优选地1个(任选地取代)杂芳基，如下文所定义，例如，举例来说，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、或恶唑基，例如吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-1-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、哒嗪-3-基-甲基、嘧啶-2-基-甲基、嘧啶-4-基-甲基、吡嗪-2-基-甲基、吡唑-3-基-甲基、吡唑-4-基-甲基、吡唑-5-基-甲基、咪唑-2-基-甲基、咪唑-5-基-甲基、苯并咪唑-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、1,3-恶唑-2-基-甲基。优选的为烷基被下列取代：任选地取代哒嗪基，例如尤其是哒嗪-3-基-甲基和哒嗪-3-基-乙基、任选地取代吡啶基，例如尤其是任选地取代吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-1-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、及特别的是任选地取代吡啶-2-基-甲基和2-吡啶-2-基-乙基、任选地取代吡唑-3-基-甲基、吡唑-4-基-甲基、吡唑-5-基-甲基、吡唑-3-基-乙基、吡唑-4-基-乙基、吡唑-5-基-乙基。尤其优选地为取代吡啶基烷基，例如取代吡啶基甲基或取代吡啶基乙基，其中1、2或3个取代基选自卤素(例如氟)、c1-c3-烷基(例如甲基)、和三氟甲基。尤其优选地为氟取代吡啶基烷基，例如氟取代吡啶基甲基或氟取代吡啶基乙基。最佳的为根据下式的氟取代吡啶基甲基杂芳基取代烷基的例子进一步包括特别是如上文定义的环烷基残基，其通过与如上文定义的杂芳基取代基形成稠环而结合至杂芳基取代基，优选地，稠合环烷基残基为环戊基或环己基。再者，优选地，稠合杂芳基取代基为吡啶基，形成了，举例来说，根据下式的稠环，例如环戊二烯并-吡啶基和环己-吡啶基，其尤其优选地用于r2或基团cycl-[cq]n，其中q为c1-c4-烷基，其与cycl形成稠合的5-或6-元环。在各情况下，如本案定义的烷基残基的杂环基取代基可被1至3个，优选地1或2个相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选地选自卤素，例如优选地为f和cl、氰基、任选地取代烷基，例如优选地为甲基、乙基、卤素取代烷基，例如三氟甲基和羟基取代烷基，例如羟基甲基、任选地取代烷氧基，例如优选地为甲氧基和乙氧基、氧代基基团(＝o)、如下文定义的杂环基，例如n-吗啉基、氨基羰基、任选地取代氨基，例如优选为氨基(nh2-)或单-或二-烷氨基，例如优选为二甲氨基。氨基取代烷基残基的例子包括上文提及的烷基残基，所述烷基残基含有1至3个，优选地1个(任选地取代)氨基，如下文所定义，例如，举例来说，氨烷基(nh2-烷基)或单-或二烷基氨基-烷基，例如氨甲基、2-氨乙基、2-或3-氨丙基、甲基氨甲基、甲基氨乙基、甲基氨丙基、2-乙基氨基甲基、3-乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基乙基等等或可为取代任选地被烷氧基羰基氨基的基团(例如根据下式的基团)所取代的烷基，其中r定义为如上文定义的烷基取代基，优选地为苯基，该基团尤其优选地用于r3。在本发明通篇中，任选地取代芳基优选包括：含有6至14个碳原子(排除可能取代基的碳原子)的芳香烃残基，其可为单环或双环，包括，举例来说：苯基、萘基、菲基和蒽基，其可任选地被优选的1至3个相同或不同的取代基(譬如表示为r6)所取代，该1至3个相同或不同的取代基选自羟基、如上文定义的卤素、氰基、如下文定义的任选地取代氨基、如上文定义的任选地取代烷基、如下文定义的任选地取代酰基、和如下文定义的任选地取代烷氧基、如下文定义的任选地取代芳氧基、如下文定义的任选地取代杂环基氧基、如本案定义的任选地取代芳基、如下文定义的任选地取代杂环基。任选地取代苯基是优选的，例如未取代的苯基和被1至3个、更佳地被1或2个取代基r6所取代的苯基，r6可相同或不同。该1至3个苯基取代基(譬如表示为r6)尤其选自由下列构成的群组：如下文定义的杂环基、如上文定义的卤素(例如尤其是f)、如下文定义的任选地取代氨基(例如尤其是(-nh2)或单-或二烷基氨基(二甲基氨基是优选的))、氰基、如下文定义的任选地取代烷氧基(例如尤其是二-氟甲氧基和三氟甲氧基)，及任选地取代磺酰基基团(其可形成尤其是以下基团)其中，*表示取代苯基取代基的结合位点。最佳的是卤素取代苯基、烷氧基取代苯基和羟基取代苯基。苯基的前述取代基特别优选用于在本申请中定义的式中的“cycl”基团，被取代芳基的意思是取代苯基。烷基取代芳基的例子优选地包括：如上文所述的芳基，其被含有1至8个，优选的1至4个碳原子的直链或支链烷基所取代，如上文所述。甲苯酰基(toluoyl)优选地为烷基芳基。羟基取代芳基的例子优选地包括：如上文所述的芳基，其被1至3个羟基残基取代，例如，举例来说，2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2,4-二-羟基苯基、2,5-二-羟基苯基、2,6-二-羟基苯基、3,5-二-羟基苯基、3,6-二-羟基苯基、2,4,6-三-羟基苯基等等。卤素取代芳基的例子优选地包括：芳基，如同上文所述，其被1至3个卤素原子取代，例如，举例来说，2-氯-或氟苯基、3-氯-或氟苯基、4-氯-或氟苯基、2,4-二-(氯-和/或氟)苯基、2,5-二-(氯-和/或氟)苯基、2,6-二-(氯-和/或氟)苯基、3,5-二-(氯-和/或氟)苯基、3,6-二-(氯-和/或氟)苯基、2,4,6-三-(氯-和/或氟)苯基等等。烷氧基取代芳基的例子优选地包括：如上文所述的芳基，其被1至3个烷氧基残基取代，如同上文所述，例如优选地为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯基等等，以及二-氟甲氧基苯基和三氟甲氧基苯基。在本发明通篇中，任选地取代杂环基优选地为包括：饱和或不饱和单-或双环4-至8-元杂环残基，其含有选自n、o和s的1至3个，优选的1至2个相同或不同的杂原子，且其可任选地被优选的1至3个取代基所取代，其中可参照任选地取代杂环基的可能取代基的定义。任选地被杂环残基取代的4-、5-和6-元饱和或不饱和、单-或双环是优选的，例子包含吖啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基等等，例如吖啶-1-基、吖啶-2-基、吖啶-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-噻吩-2-基、四氢-噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基等等，其可任选地与芳香环缩合。尤其优选为吖啶基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基残基。尤其优选地为下列杂环残基，其可被如同上文定义的所取代：(其中，x为n、o或s，优选地为s)，其尤其优选地用于a1，及尤其优选地用于r1和/或r2，及其尤其优选地作为用于芳基的取代基。杂环基残基的优选的取代基包含烷基基团，例如优选地为甲基和乙基、羟基基团、及氧代基基团(＝o)。在本发明通篇中，任选地取代杂芳基包括：含有4至9个环碳原子的杂芳香烃残基，其另优选地在环中含有来自s、o、n系列的1至3个相同或不同杂原子，因此优选地形成5-至12-元杂芳香残基，其优选地可为单环，但也可为双环。优选的芳香杂环残基包括：氮苯基(吡啶基)、吡啶基-n-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(苯硫基)、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、恶唑基或异恶唑基、氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基。5-或6-元芳香杂环是优选的，例如来自5-元杂芳基群组(举例来说，噻唑基，例如噻唑-2-基、2-噻唑-2-基、2-噻唑-4-基、噻吩基(苯硫基)，例如噻吩-3-基、吡唑基，例如1-吡唑-4-基、3-吡唑-5-基、咪唑基，例如咪唑-2-基、2-咪唑-4-基、1-咪唑-4-基、三唑基，例如1-三唑-3-基、1-三唑-4-基，例如1,2,4-三唑-3-基或1,2,3-三唑-4-基，恶唑基，例如2-恶唑-4-基、2-恶唑-5-基、恶二唑基，例如1,2,4-恶二唑-3-基)及来自6-元杂芳基群组(举例来说，氮苯基(吡啶基)，例如吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡啶-4-基、2-吡啶-6-基、3-吡啶-5-基(吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-吡啶-4-基、2-吡啶-6-基、3-吡啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，及来自双环杂芳香残基群组，尤其是苯并咪唑基，例如苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基，以及根据下式的苯并咪唑-吡啶基或根据下式的苯并恶唑-2-基或，如上文所定义与杂环基残基形成稠环的苯并咪唑。前述杂芳基可具有一或多个，优选的1至3个，更佳的1或2个相同或不同的取代基，其尤其选自卤素，例如优选地为f和cl、氰基、如上文定义的任选地取代烷基(例如优选地为甲基、乙基、n-丙基、i-丙基)、卤素取代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、羟基取代烷基(例如羟基甲基)、氨基羰基取代烷基(例如氨基羰基甲基)、羧基取代烷基(例如羧基甲基)、烯基(例如丙烯基)，任选地取代烷氧基(例如优选地为甲氧基和乙氧基)、羟基(-oh)、氧代基(＝o)、羧基[-(c＝o)-oh]，如上文定义的杂环基(例如n-吗啉基)、氨基羰基(例如nh2-(c＝o)-)、任选地取代氨基(例如优选地为氨基(nh2-)或单-或二-烷氨基，例如优选地为二甲基氨基)。特别是，烷基取代杂芳基的例子优选地包括：如上文所定义的被直链或支链取代的杂芳基，如上文所定义的含有1至8个，优选地含有1至4个碳原子的任选地取代烷基，例如尤其是甲基咪唑基(例如尤其是n-甲基咪唑基)、甲基苯并咪唑基(例如尤其是n-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、4-三氟甲基苯并咪唑基、5-三氟甲基苯并咪唑基、n-氨基羰基甲基苯并咪唑基)、n-羧基甲基氨基羰基、n-甲基吡唑基、1(n),5-二甲基吡唑基、甲基吡啶基(例如2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-3-基、3-甲基吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基等等)、二甲基吡啶基(例如3,5-二甲基吡啶-2-基、4,6-二甲基吡啶-3-基)、三氟甲基吡啶基(尤其是3-或4-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基)、3-羟基甲基吡啶-2-基、5-甲基嘧啶-2-基等等。卤素取代杂芳基的例子优选地包括：被1至3个，优选地被1或2个卤素原子(例如优选地被f和/或cl)取代的上述的杂芳基，尤其包括氟吡啶基例如3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、5-氟-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-4-基、6-氯-吡啶-4-基等等，二-氟吡啶基例如3,5-二-氟吡啶-2-基，氟-氯-吡啶基例如3-氯-5-氟-吡啶-2-基等等。卤素和烷基取代杂芳基的例子优选地包括：如上文定义的杂芳基，被1至3个卤素原子，例如优选地被f及/或cl，以及如上文定义的1至3个直链或支链、任选地取代烷基残基取代，例如尤其是3-氟-6-甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。被取代的杂芳基的另外优选的例子包括：甲氧基吡啶基(例如3-、4-、5-或6-甲氧基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-甲氧基吡啶-3-基，2-、3-、5-或6-甲氧基吡啶-4-基等等)、羟基吡啶基(例如3-、4-、5-或6-羟基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-羟基吡啶-3-基，2-、3-、5-或6-羟基吡啶-4-基等等)、氧代基-吡啶基(例如6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基、2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基等等)、氨基吡啶基(例如6-二甲基氨基吡啶-3-基)、氨基羰基吡啶基(例如6-氨基羰基吡啶-3-基)、氰基吡啶基(例如3-、4-、5-或6-氰基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-氰基吡啶-3-基，2-、3-、5-或6-氰基吡啶-4-基等等)、以及2-吗啉-4-基-吡啶-4-基。关于r4作为根据本案定义的任意一式的双环杂芳基het-2的1至3个，优选的1或2个相同或不同的取代基的意义，该杂芳基取代基优选地选自卤素(例如优选地为f和cl)、氰基、如上文定义的任选地取代烷基(例如优选地为甲基、乙基、n-丙基、i-丙基)、卤素取代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、氨基羰基取代烷基(例如氨基羰基甲基)、羧基取代烷基(例如羧基甲基)、任选地取代烷氧基(例如优选地为甲氧基和乙氧基)以及羧基[-(c＝o)-oh]。最佳地，r4表示1或2个相同或不同取代基，其选自f、cl、氰基、任选地取代烷基(例如甲基和三氟甲基)、氨基羰基取代烷基(例如氨基羰基甲基)、羧基取代烷基(例如羧基甲基)、任选地取代烷氧基(例如甲氧基和羧基[-(c＝o)-oh])。关于r5作为根据本案定义的任意一式的杂芳基cycl的1至4个、优选地1至3个、更佳地1或2个相同或不同的取代基的意义，该杂芳基取代基优选地选自卤素(例如优选地为f和cl)、氰基、如上文定义的任选地取代烷基(例如优选地为甲基、乙基、n-丙基、i-丙基)、卤素取代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、羟基取代烷基(例如羟基甲基)、任选地取代烷氧基(例如优选地为甲氧基和乙氧基)、氧代基(＝o)、如上文定义的杂环基(例如n-吗啉基)、氨基羰基(例如nh2-(c＝o)-)、任选地取代氨基(例如优选为氨基(nh2-)，或单-或二-烷基氨基(例如优选为二甲基氨基))。最佳地，r5表示1或2个相同或不同的取代基(选自f、cl、氰基、任选地取代烷基(例如甲基、三氟甲基、和羟基甲基)、任选地取代烷氧基(例如甲氧基)、氧代基(＝o))形成，举例来说，具下式的氧代基取代的杂芳基杂环基(例如n-吗啉基)、氨基羰基(例如nh2-(c＝o)-)、任选地取代氨基(例如二-烷氨基，例如二甲氨基)。在此和此后的任选地取代酰基包括：甲酰基(-ch(＝o))、任选地取代脂族酰基(烷酰基＝烷基-co，其中关于烷基，可参照任选地取代烷基的前述定义)、任选地取代芳香酰基(芳酰基＝芳基-co-，其中关于芳基，可参照任选地取代芳基的前述定义)、任选地取代杂芳香酰基(杂芳酰基＝杂芳基-co-，其中关于杂芳基，可参照任选地取代杂芳基的前述定义)、或杂环酰基(杂环酰基＝杂环基-co-，其中关于杂环基，可参照任选地取代杂环基的前述定义)。脂族酰基＝烷酰基＝烷基-co-是优选的。根据本发明的任选地取代氨基优选地包括：氨基(-nh2)、任选地取代单-或二烷基氨基(烷基-nh-、(烷基)2n-)，其中关于“烷基”，可参照以上任选地取代烷基的定义。进一步包括任选地取代单-或二芳基氨基、单-或二杂芳基氨基以及单-或二杂环基氨基或混合的任选地取代烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基和烷基杂环基氨基，其中可参照任选地取代烷基、芳基、杂芳基和杂环基的以上定义。根据本发明，氨基进一步包括–nh-基团。任选地取代氨基优选地为任选地取代单-或二烷基氨基(烷基-nh-、(烷基)2n-)，尤其是含有1至8个，优选的1至6个，更佳的1至3个碳原子，如前所述。最佳的任选地取代氨基为单-或二甲基氨基和单-或二乙氨基。最佳地为氨基(-nh2)或(-nh-)和二甲氨基。在本发明通篇中，任选地取代烷二基优选地为具有1至7个，优选的1至6个，更佳的1至4个碳原子的二价直链或支链烷二基，其可任选地携带1至3个，优选的1或2个取代基(选自由下列构成的群组：卤素、羟基、氧代基(形成羰基或酰基)和氨基)，如上文所定义。以下可以述及优选的例子：亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-2,3-二基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、丁烷-3,3-二基、戊烷-1,5-二基等等。尤其优选地为亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、和丁烷-2,2-二基。最佳地为亚甲基和乙烷-1,2-二基。优选的取代烷二基为羟基取代烷二基(例如羟基取代乙二基)、氧代基取代烷二基(例如氧代基取代亚甲基或乙二基)(其形成羰基或酰基(乙酰基))、卤素取代烷二基(例如由选自f和cl的一或两个卤素原子取代的烷二基，优选地为2,2-二-氟-乙二基)，或由氧代基和氨基取代的烷二基(形成氨基羰基，例如优选地为基团[–(c＝o)-nh-])。根据本发明，取代基r1和r2或单个的基团-[cq]n-，其中q为c1-c4-烷基，可与所键合的氮原子共同形成任选地取代3-至6-元环，其可任选地含有进一步的杂原子。当中，r1和r2(或基团-[cq]n-，其中q为c1-c4-烷基)可优选的与其所键合的氮原子共同形成5-或6-元环，其可含有进一步的杂原子，优选的含有一个选自n和o的进一步的杂原子。其中，最佳的是r1和r2(或基团-[cq]n-，其中q为c1-c4-烷基)与其所键合进一步的氮原子共同形成不含进一步杂原子的6-元环(形成n-哌啶基环)或含有一个进一步的杂原子o的6-元环(形成n-吗啉基环)。尤其是此类n-哌啶基环可如上文定义被芳基或杂芳基取代，优选地被苯基或哌啶基取代，从而形成根据下式的双环根据本发明，其进一步有可能的是a1(具有如上文定义的直链或支链烷二基的意义)和r3(具有如上文定义的任选地取代烷基的意义)，与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元脂族单-或双环，其可被如上文定义的1至3个取代基取代，例如，举例来说，根据下式以及(其中x为n、o或s，优选地为s)，其中是优选的。在本发明上下文中，进一步可能的是r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元环，其中任选的取代基优选地选自如上文定义的杂芳基和氧代基。杂芳基取代基随后还可形成含有由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的4-至7-元环的稠环。例子包括根据下式的残基：另一方面，本发明涉及通式(i)的新的化合物其中r1和r2相同或不同且独立地选自由下列构成的群组-氢，-任选地取代烷基，-任选地取代芳基，-任选地取代杂芳基，-任选地取代杂环基，或-r1和r2与其所键合的氮原子共同形成可任选地含有进一步的杂原子的任选地取代3-至6-元环；x1为o或s，y1为氢、任选地取代烷基或卤素，优选地为氢或c1-c3-烷基，优选地为氢或甲基；a1为任选地取代烷二基；a2为-任选地取代烷二基，-一直接键，或-磺酰基(-so2-)；r3为-氢，或-任选地取代烷基；或a1和r3以及与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元单-或双环；或r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元环；以及ar为-任选地取代芳基，-任选地取代单环杂芳基，或-任选地取代双环杂芳基，其可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合；或其药学上可接受的盐。尤其优选的是上述式(i)中的取代基具有以下意义：r1和r2相同或不同且独立地选自由下列构成的群组-氢，-任选地取代烷基，或-r1和r2与其所键合的氮原子共同形成可任选地含有进一步的杂原子的任选地取代3-至6-元环；x1为o或s；y1为氢或c1-c3-烷基，例如优选地为氢或甲基；a1为任选地取代烷二基；a2为-任选地取代烷二基，或-一直接键；r3为-氢，或-c1-c3-烷基；或a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环；或r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元环；及ar为任选地取代双环杂芳基。优选的实施方式：实施方式a-2：本发明进一步优选的实施方式涉及根据式(a-ii)的新的化合物其中cycl、q、r1、x1、x2、x3、x4、r3、a1、a2、r4和n具有如上式(a-i)定义的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式a-3：本发明进一步优选的实施方式涉及如根据上定义的式(a-i)和(a-ii)的新的化合物，其中cycl为如上文所定义的取代或未取代的杂芳基。当中，该杂芳基可被1至4个，优选地被1至3个，更佳地被1或2个取代基r5取代，其定义如上以及定义为上下文中如下根据式(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)、(a-ivb)、(a-ivc)和(a-ivd)的化合物中的任意一种。实施方式a-3a和a-3b：本发明进一步优选的实施方式涉及根据如上式(a-i)和(a-ii)定义的新的化合物，其中cycl为取代或未取代的杂芳基，其选自取代或未取代的吡啶基，以分别形成根据式(a-iiia)或(a-iiib)的化合物：其中q、r1、x1、x2、x3、x4、r3、a1、a2、y2、r4和n具有如上式(a-i)或(a-ii)定义的意义，以及其中r5表示可独立地选自由下列构成的群组的1至4个，优选的1至3个，更佳的1或2个任选的取代基-卤素，优选地为f和cl，-任选地取代烷基，优选地为甲基、三氟甲基、羟基甲基，-羟基，-烷氧基，优选地为甲氧基，-氧代基(＝o)，以形成具下式的取代吡啶基基团-氨基，例如–nh2、单-或二烷氨基，优选地为二烷氨基-氨基羰基，优选地为nh2-(c＝o)-，-氰基，及-杂环基，优选地为吗啉基，或其药学上可接受的盐。实施方式a-4a和a-4b：本发明进一步优选的实施方式涉及根据式(a-iva)和(a-ivb)的新的化合物：其中q、r1、x1、x2、x3、x4、r3、a1、a2、y2、r4和n具有如上式(a-i)、(a-ii)或(a-iiia)和(a-iiib)定义的意义且其中r5具有如上分别为式(a-iiia)和(a-iiib)定义的意义；或其药学上可接受的盐。尤其优选的是在式(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)或(a-ivb)中的任意一种中，r5表示1至3个，更佳的1或2个取代基，甚至更佳的1个取代基，其可独立地具有如上文定义的意义。实施方式a-4c和a-4d：本发明进一步优选的实施方式涉及根据式(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)或(a-ivb)的新的化合物，其中r5表示1个取代基，以分别形成根据式(a-ivc)和(a-ivd)的化合物：其中q、r1、x1、x2、x3、x4、r3、a1、a2、y2、r4和n具有如上文式(a-i)、(a-ii)、(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)和(a-ivb)定义的意义且其中r5具有如上文分别为式(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)和(a-ivb)定义的意义；或其药学上可接受的盐。优选地在任一前述实施方式中，该一或多个取代基r5独立地选自由下列构成的群组-卤素，优选地为f和cl，-任选地取代烷基，优选地为甲基，三氟甲基、羟甲基，-羟基，及-烷氧基，优选地为甲氧基。更佳地在任一前述实施方式中，该一或多个取代基r5独立地选自由下列构成的群组-卤素，优选地为f和cl，及-任选地取代烷基，优选地为甲基、三氟甲基、羟甲基。甚至更佳地在任一前述实施方式中，该一或多个取代基r5独立地选自由下列构成的群组-卤素，优选地为f和cl，最佳地为f。实施方式a-5：本发明进一步优选的实施方式涉及根据上文所定义式(a-i)和(a-ii)的新的化合物，其中cycl为如上文定义的取代芳基，其由选自由下列构成的群组的1至3个，优选的1或2个取代基取代-羟基，-卤素，优选地为f和cl，优选地为f，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，例如(-nh2)或单-或二烷氨基，优选地为二甲氨基，-任选地取代酰基，-任选地取代烷氧基，优选地为甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代芳氧基，-任选地取代杂环氧基，-任选地取代芳基，及-任选地取代杂环基，优选地为任选地取代吡咯烷基、吗啉基、及哌嗪基，-任选地取代磺酰基，例如优选地为杂环基取代磺酰基，优选地为下式例如优选地含有1至3个(优选的含有1或2个)取代基r6，其如上文定义及在上下文中定义如下的根据式(a-va)和(a-vb)任一化合物；或其药学上可接受的盐。实施方式a-5a和a-5b：本发明进一步优选的实施方式涉及根据上文所定义的式(a-i)和(a-ii)的新的化合物，其中cycl为取代芳基，其选自取代苯基，以分别形成根据式(a-va)或(a-vb)的化合物：其中q、r1、x1、x2、x3、x4、r3、a1、a2、y2、r4和n具有如上文式(a-i)和(a-ii)定义的意义且其中r6具有如上文定义的意义，尤其表示选自由下列构成的群组的1至3个，优选的1或2个取代基，更佳的1个取代基-羟基，-卤素，优选地为f和cl，优选地为f，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，例如(-nh2)或单-或二烷氨基，优选地为二甲氨基，-任选地取代酰基，-任选地取代烷氧基，优选地为甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代芳氧基，-任选地取代杂环氧基，-任选地取代芳基，及-任选地取代杂环基，优选地为任选地取代吡咯烷基、吗啉基、及哌嗪基，-任选地取代磺酰基，例如优选地为杂环基取代磺酰基，优选地为下式-或其药学上可接受的盐。更佳地，r6具有1或2个取代基的意义，优选地r6表示选自由下列构成的群组的1个取代基-羟基，-卤素，优选地为f和cl，优选地为f，-氰基，-任选地取代烷基，-任选地取代氨基，例如(-nh2)或单-或二烷氨基，优选地为二甲氨基，-任选地取代烷氧基，优选地为甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代杂环基，优选地为任选地取代吡咯烷基、吗啉基、及哌嗪基，及-任选地取代磺酰基，例如优选地为杂环基取代磺酰基，优选地为下式甚至更佳地，r6表示选自由下列构成的群组的1个取代基-卤素，优选地为f和cl，优选为f，-氰基，-任选地取代氨基，例如(-nh2)或单-或二烷氨基，优选地为二甲氨基，-任选地取代烷氧基，优选地为甲氧基、二-氟甲氧基和三氟甲氧基，-任选地取代杂环基，优选地为任选地取代吡咯烷基、吗啉基、及哌嗪基，及-任选地取代磺酰基，例如优选地为杂环基取代磺酰基，优选地为下式另外的实施方式a-6：本发明进一步优选的实施方式涉及根据任一前述实施方式或根据如上文定义的任一式(a-i)、(a-ii)、(a-iiia)、(a-iiib)、(a-iva)、(a-ivb)、(a-ivc)、(a-ivd)、(a-va)和(a-vb)的新的化合物，或其药学上可接受的盐，其中实施方式(a-6a)：x1为n且其中存在一或两个进一步的杂原子x(x2、x3、x4)，及其中x2为c或n；x3为c、n、s或o；及x4为c或n，以形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；前提是在两个进一步的杂原子的情况中两者皆选自n或一个为n而一个(x2除外)为o；且其中x3和x4，当具有c或n的意义时，可携带进一步的取代基，例如优选地为氢(x4＝c)或如上文所定义取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6b)：x1为n，x2为n及x3为o；及x4为c或n，以形成基团例如优选为基团(实施方式(a-6b-1)或基团(实施方式(a-6b-2)其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；及其中x4(为c或n)可携带进一步的取代基，例如优选地为氢(与x4＝c)或如上文所定义用于取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6c)：x1为n，x2为n及x3为s；及x4为c或n，优选地为c，以形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；且其中x4可携带进一步的取代基，例如优选地为氢(与x4＝c)或如上文所定义用于取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6d)：x2和x3皆为n，以形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；及其中x1和x4为c；且其中x1和/或x4独立地可携带氢或进一步的取代基，例如优选地为如上文所定义用于取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6e)：x1为c，及x2、x3和x4为n，以形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；及其中x1可携带氢或进一步的取代基，例如优选地为如上文所定义用于取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6f)：x1、x2和x4为n，及x3为c，以形成基团其中*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；及其中x3可携带氢或进一步的取代基，例如上文所定义用于取代杂芳基的取代基。实施方式(a-6g)：x1为o，x2为c，x3为n，及x4为c，以形成基团其中y1表示-氢或-接至x4的任选的取代基；及*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；实施方式(a-6h)：x1为s，x2为c，x3为n，及x4为c，以形成基团其中y1表示-氢或-接至x4的任选的取代基；及*表示接至氨基羰基基团的结合位点而**表示接至a1基团的结合位点；尤其优选的是在本案所述的任一实施方式中，如本案所用的x1、x3和x4的任选的进一步的取代基还表示为y1或相当于取代基y1，并选自由下列构成的群组-卤素，优选地为cl和f，更佳地为cl，及-任选地取代烷基，例如直链或支链c1-c3烷基，其可由1至3个卤素或由亚甲基基团；例如优选的甲基基团、异丙基基团、cf3基团或亚甲基取代的乙基基团取代其中*表示结合位点。以前述实施方式a-6g和a-6h为基础的进一步的优选的实施方式：进一步优选的实施方式2a：本发明进一步优选的实施方式涉及根据前述实施方式a-6g和如上文定义的式(i)的新的化合物，其中x为o，以形成根据式(iia)的化合物：其中r1、r2、y1、r3、a1、a2和ar具有如上文定义的意义；或其药学上可接受的盐。另外的实施方式2b：本发明进一步优选的实施方式涉及根据前述实施方式a-6h和如上文定义的式(i)的新的化合物，其中x为s，以形成根据式(iib)的化合物：其中r1、r2、y1、r3、a1、a2和ar具有如上文式(i)所定义和如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。另外的实施方式3：本发明进一步优选的实施方式涉及如上文实施方式a-6g和a-6h、实施方式2a和实施方式2b定义的任一化合物，其中r1和r2的至少一种为如上文所定义的直链烷基，其被环状基团“cycl”取代，指名为r2*；以形成根据式(iii)的化合物：其中“cycl”选自-如上文所定义的任选地取代芳基，-如上文所定义的任选地取代杂芳基，及-如上文所定义的任选地取代杂环基，优选地为如上文所定义的任选地取代芳基或杂芳基；n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)选自-氢，-如上文所定义的任选地取代烷基，优选地为氢和如上文所定义的任选地取代烷基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义的意义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3a：本发明另一特别优选的实施方式(3a)涉及本案实施方式a-6g和a-6h、实施方式2a、实施方式2b和实施方式3定义的化合物且尤其涉及根据上式(iii)的化合物，其中r1和r2的至少一种为如上文所定义的直链烷基，其由环状基团“cycl”取代，指名为r2*；其选自如上文所定义的任选地取代芳基，例如尤其是任选地取代苯基以形成根据式(iiia)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及该苯基环可任选地被如上文定义的1至3个，优选的1或2个，优选的1个取代基取代，优选地该苯基环的取代基选自卤素和羟基；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义以及如以上实施方式3上下文中所定义；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义的意义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b：本发明的另一优选的实施方式(3b)涉及本案实施方式a-6g和a-6h、实施方式2a、实施方式2b、实施方式3和实施方式3a定义的化合物且尤其涉及根据上式(iii)的化合物，其中r1和r2中的至少一个为如上文所定义的直链烷基，其被为如上文定义的任选地取代杂环基“het-1”的环状基团“cycl”取代，以形成根据式(iiib)的化合物且het-1选自-任选地取代任选地稠合的5-至6-元杂芳基，如上文所定义，或-任选地取代5-或6-元脂族杂环基，优选地为6-元脂族杂环基，分别如上文所定义，其中该het-1基团含有1或2个相同或不同的杂原子，其选自n、o和s，优选地选自n和o，更佳地为n；及该het-1基团可携带如上文定义的1至3个，优选的1或2，优选的1个取代基，优选地选自卤素、氰基、如上文定义的任选地取代烷基、任选地取代烷氧基、羟基(-oh)、氧代基基团(＝o)、羧基[-(c＝o)-oh]、如上文定义的杂环基、氨基羰基、任选地取代氨基；n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义以及如以上实施方式3上下文中所定义及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义的意义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-a：本发明的另一优选的实施方式(3b-a)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自如上文所定义的任选地取代5-元杂芳基，优选地为任选地取代吡唑基，以形成，举例来说，根据式(iiib-a)的化合物其中r5为氢或如上文定义的烷基，优选地为c1-c3-烷基，n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义以及如以上实施方式3和3b上下文中所定义，并且其中该吡唑基环可携带如上文定义的1或2个进一步的取代基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-b：本发明的另一优选的实施方式(3b-b)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自如上文定义的任选地取代5-元杂芳基，优选地为任选地取代咪唑基，以形成，举例来说，根据式(iiib-b)的化合物其中r4为如上文定义的氢或烷基，优选地为c1-c3-烷基，n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义和如以上实施方式3和3b上下文中所定义，并且其中该咪唑基环可携带如上文定义的1或2个进一步的取代基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-c：本发明的另一优选的实施方式(3b-c)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自如上文所定义的任选地取代6-元杂芳基，优选地为任选地取代嘧啶基，以形成，举例来说，根据式(iiib-c)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义和如以上实施方式3和3b上下文中所定义，并且其中该嘧啶基环可携带如上文定义的1至3个，优选的1或2个进一步的取代基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义和如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-d：本发明的另一优选的实施方式(3b-d)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自如上文定义的任选地取代6-元杂芳基，优选地为任选地取代哒嗪基，以形成，举例来说，根据式(iiib-d)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义和如以上实施方式3和3b上下文中所定义，并且其中该哒嗪基环可携带如上文定义的1至3个，优选的1或2个进一步的取代基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义以及如本案所述任一实施方式上下文中定义的的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-e：本发明的另一尤其优选的实施方式(3b-e)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自如上文定义的任选地取代6-元杂芳基，优选地为任选地取代吡啶基，以形成，举例来说，根据式(iiib-e)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义和如以上实施方式3和3b上下文中所定义，并且其中该吡啶基环可携带如上文定义的1至3个，优选地为1或2个进一步的取代基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义和如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-f：本发明的另一尤其优选的实施方式(3b-f)涉及根据实施方式3b和根据上式(iiib)的化合物，其中het-1选自取代吡啶基，以形成根据式(iiib-f)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有如上文定义的意义，尤其是如式(i)所定义和如以上实施方式3和3b上下文中所定义，及其中r5表示1至4，优选地为1至3，优选地为1或2，更佳地为1个任选的取代基，其可独立地选自-氢-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，-任选地取代烷基，优选地为c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基-羟基，及-烷氧基，优选地为甲氧基；更佳地r5表示1至3个，优选的1或2个，更佳的1个取代基，其可独立地选自-氢，-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，及-任选地取代烷基，优选地为c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如式(i)定义和如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义；或其药学上可接受的盐。实施方式3b-g：本发明的另一尤其优选的实施方式(3b-g)涉及根据实施方式3b和根据式(iiib)，尤其是根据实施方式3b-f和式(iiib-f)的化合物，以形成根据式(iiib-g)的化合物其中n、其余的r1或r2(指名为r1*)具有实施方式3b-f定义的意义，并且其中r5选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，-任选地取代烷基，优选地为c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基-羟基，-烷氧基，优选地为甲氧基；更佳地r5选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，及-c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基；及x1、y1、r3、a1、a2和ar具有如在式(i)以及在本案所述任一实施方式，尤其是以上实施方式(iiib-f)上下文中定义的意义；或其药学上可接受的盐。更极尤其优选的是，在式(a-i)和(i)以及在实施方式a-2、a-3、a-3a、a-3b、a-4a、a-4b、a-4c、a-4d、a-5、a-5a、a-5b、a-6和a-6a至a-6h以及在实施方式3、3a、3b、3b-a、3b-b、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f和3b-g定义的化合物中，r1和r2至少一个为被环状基团“cycl”取代的直链、支链或环烷基。此类直链、支链或环烷基意指含有q＝h或c1-c4-烷基的直链或支链烷基–[cq]n-，其被环状基团“cycl”取代。尤其是在r1和r2中的一个为含有q＝c1-c4-烷基的支链烷基–[cq]n-时，有可能且优选的是q烷基基团与环状基团“cycl”以稠环的形式形成环烷基残基。据此，该“直链、支链或环烷基残基(被环状基团“cycl”取代)”选自-如上文定义的任选地取代直链或支链烷二基，其优选地选自-亚甲基，-乙烷-1,2-二基，-乙烷-1,1-二基，-丙烷-1,3-二基，-丙烷-1,1-二基，-丙烷-1,2-二基，及-丙烷-2,2-二基；或-(尤其是q为c1-c4-烷基，以形成)任选地取代环烷基，如上文所定义，其优选地选自-环丙烷和-环己烷；在进一步优选的实施方式中与为het-1的基团的cycl一起可优选地形成稠合双环，其选自如上文定义的6-元杂芳基。更佳的是如上文所定义的任选地取代直链或支链烷二基残基。甚至更佳的此类任选地取代烷二基残基选自由下列构成的群组：亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基和丙烷-2,2-二基；更佳地为亚甲基或乙烷-1,2-二基；最佳为亚甲基。在以上提到的各个实施方式实施方式a-2、a-3、a-3a、a-3b、a-4a、a-4b、a-4c、a-4d、a-5、a-5a、a-5b、a-6和a-6a至a-6h以及实施方式3、3a、3b、3b-a、3b-b、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f和3b-g中，其余的r1或r2，指名为r1*、x1、y1、r3、a1、a2和ar可具有式(a-i)或(i)所定义和在本案所述任一实施方式上下文中所定义，尤其是在以上实施方式2，及以下4、4a、4b、4c和4d上下文中定义的意义。进一步的实施方式4：本发明的进一步的实施方式涉及如上文定义的任一化合物，例如尤其是如上文定义的实施方式a-6g和a-6h及以其为基础的另外的实施方式的化合物，其中ar为如上文定义的任选地取代单-或双环杂芳基“het-2”，以形成根据式(iv)的化合物且het-2选自-如上文所定义的任选地取代5-或6-元单环杂芳基，及-如上文所定义的任选地取代双环杂芳基，其可与由r3和a2与其键合的氮原子共同形成的环稠合；或其药学上可接受的盐。实施方式4a：另一实施方式(4a)涉及本案定义的化合物，例如尤其是如上文定义的实施方式a-6g和a-6h及以其为基础的另外实施方式的化合物且尤其涉及根据上式(iv)的化合物，其中ar为任选地取代单-或双环杂芳基“het-2”，其选自如上文所定义的任选地取代5-元单环杂芳基，以形成，举例来说，根据式(iva)的化合物其中x5为s或n-r7且r7具有r5，尤其是实施方式3b-a和3b-b中的r5定义的意义，并且其中het-2的5-元杂芳基环可携带1至3个进一步的取代基，优选地为1或2个另外的取代基，更佳的为1个另外的取代基，如上文所定义；或其药学上可接受的盐。实施方式4b：另一实施方式(4b)涉及本案定义的化合物，例如尤其是如上文定义的实施方式a-6g和a-6h及以其为基础的其他实施方式的化合物且尤其涉及根据上式(iv)的化合物，其中ar为任选地取代单-或双环杂芳基“het-2”，其选自如上文所定义的任选地取代6-元单环杂芳基，从而形成，举例来说，根据式(ivb)的化合物其中y3为c或n，并且其中het-2的6-元杂芳基环可携带如上文定义的1至3个取代基，优选地为1或2个取代基，更佳地为1个取代基；或其药学上可接受的盐。实施方式4c：另一实施方式(4c)涉及本案定义的化合物，例如尤其是如上文定义的实施方式a-6g和a-6h及以其为基础的其他实施方式的化合物且尤其涉及根据上式(iv)的化合物，其中ar为任选地取代单-或双环杂芳基“het-2”，其选自如上文所定义的任选地取代双环杂芳基，从而形成，举例来说，根据式(ivc)的化合物含有-两个为c的y2或-一个y2为n而一个y2为c，及其中het-2的双环杂芳基环可携带如上文定义的1至3个取代基，优选地为1或2个取代基，更佳地为1个取代基，且其中het-2的任选地取代双环杂芳基环可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合；或其药学上可接受的盐。实施方式4d：另一实施方式(4d)涉及本案定义的化合物，例如尤其是如上文定义的实施方式a-6g和a-6h及以其为基础的另外实施方式的化合物且尤其涉及根据上式(iv)和(ivc)的化合物，其中ar为任选地取代单-或双环杂芳基“het-2”，其选自任选地取代双环杂芳基，其选自如上文所定义的苯并咪唑基，从而形成根据式(ivd)的化合物其中het-2的苯并咪唑基环可携带1至3个取代基，优选的1或2个取代基，更佳的1个取代基，如上文所定义，及其中het-2的苯并咪唑基环可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合；或其药学上可接受的盐。在以上提到的各个实施方式4、4a、4b、4c和4d中，其余的取代基r1、r2、x1、y1、r3、a1和a2可具有如式(i)所定义及如同本案所述任一实施方式上下文中所定义的，尤其是如式(i)所定义的及以上实施方式2上下文，和以上实施方式3、3a、3b、3b-a、3b-b、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f和3b-g定义的意义。其他的实施方式：进一步的实施方式b-2a：尤其优选的实施方式(b-2a)涉及式(b-iia)的化合物其中存在1至3个杂原子x(x1、x2、x3和/或x4)，其中x1至x4可相同或不同并独立地选自由c、n、s和o构成的群组。优选地，在式(b-iia)中，存在1至3个杂原子x，其中x1为c、n、s或o；x2为c或n；x3为c、n、s或o；及x4为c、n、s或o，优选的x4为c，n或s，且其中带有c或n意义上的x1、x3和x4可携带进一步的取代基。实施方式b-2a-a：另一尤其优选的实施方式(b-2a-a)涉及根据上式(b-iia)的化合物，其中x1为n，从而形成式(b-iia-a)的化合物其中存在一或两个进一步的杂原子x(x2、x3、x4)，及其中x2为c或n；x3为c、n、s或o；及x4为c或n；前提是在两个进一步的杂原子的情况中，两个皆选为n或一个为n而一个(x2除外)为o；及其中带有c或n意义上的x3和x4可携带进一步的取代基，例如优选地为氢或如上文所定义的用于取代杂芳基的取代基。实施方式b-2a-b：另一尤其优选的实施方式(b-2a-b)涉及根据上式(b-iia)的化合物，其中x2和x3皆为n，从而形成式(b-iia-b)的化合物其中x1和x4为c；并且其中x1和/或x4可携带氢或进一步的取代基，例如优选地为如上文所定义的用于取代杂芳基的取代基。实施方式b-2a-c：另一尤其优选的实施方式(b-2a-c)涉及根据上式(b-iia)或(b-iia-a)的化合物，其中x1为n，x2为c以及x3为s，从而形成式(b-iia-c)的化合物其中x4为c或n，优选地为c，其可携带进一步的取代基，例如优选地为氢或如上文所定义的用于取代杂芳基的取代基。实施方式b-2a-d：另一尤其优选的实施方式(b-2a-d)涉及根据上式(b-iia)或(b-iia-a)的化合物，其中x1为n，x2为c以及x3为o，从而形成式(b-iia-d)的化合物其中x4为c或n，及其可携带进一步的取代基，例如优选地为氢或如上文所定义的用于取代杂芳基的取代基，从而形成根据式(b-iia-d-1)的化合物其中x4为c，其可优选地携带氢或进一步的取代基；或形成根据式(b-iia-d-2)的化合物其中x4为n，其可携带进一步的取代基。实施方式b-3b-e：本发明的另一尤其优选的实施方式(b-3b-e)涉及根据式(b-iiib-e)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有上文实施方式所定义，尤其为式(i)定义的意义，其中该吡啶基环可携带如上文定义的1至3个，优选地为1或2个进一步的取代基，及r3、a1、a2和ar可具有如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义，及其中z具有如式(a-i)所定义的，以及如实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h中的任意一种所定义的，优选的如式(a-i)和实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d所定义的杂环5-元环的意义。实施方式b-3b-f：本发明的另一尤其优选的实施方式(b-3b-f)涉及根据式(b-iiib-f)的化合物其中n为1至8的整数，优选地为1至4，优选地为1至3，例如1、2或3，更佳地为1；及其余的r1或r2(指名为r1*)具有上文实施方式所定义的，尤其为式(i)定义的意义，及其中r5表示1至4个，优选的1至3个，优选的1或2个，更佳的1个任选的取代基，其可独立地选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，-任选地取代烷基，优选地为c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基-羟基，-烷氧基，优选地为甲氧基；优选地，r5选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，及-c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基；及r3、a1、a2和ar可具有如同本案所述任一实施方式上下文中定义的意义，及其中z具有如式(a-i)所定义的，以及如实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h的任意一种所定义的，优选的如式(a-i)和实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d所定义的杂环5-元环的意义。实施方式b-3b-g：本发明的另一极尤其优选的实施方式(b-3b-g)涉及根据式(b-iiib-g)的化合物其中n和其余的r1或r2(指名为r1*)具有为实施方式b-3b-f定义的意义，并且其中r5选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，-任选地取代烷基，优选地为c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基-羟基，-烷氧基，优选地为甲氧基；更佳地，r5选自-卤素，优选地为cl或f，更佳地为f，及-c1-c3-烷基，例如优选地为甲基，或三氟甲基；及r3、a1、a2和ar可具有如同本案所述任一实施方式上下文中定义的意义，并且其中z具有如式(a-i)所定义的，以及如实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h中任意一种所定义的，优选地如式(a-i)和实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d所定义的杂环5-元环的意义。更极尤其优选的是，在根据式(a-i)以及在实施方式a-2、a-3、a-3a、a-3b、a-4a、a-4b、a-4c、a-4d、a-5、a-5a、a-5b、a-6和a-6a至a-6h中以及在实施方式b-3b-e、b-3b-f和b-3b-g中定义的化合物中，r1和r2中的至少一种为由环状基团“cycl”取代的直链、支链或环烷基，包括含有q＝h或c1-c4-烷基的基团–[cq]n-，所得烷基残基为-如上文所定义的任选地取代直链或支链烷二基，其优选地选自-亚甲基，-乙烷-1,2-二基，-乙烷-1,1-二基，-丙烷-1,3-二基，-丙烷-1,1-二基，-丙烷-1,2-二基，及-丙烷-2,2-二基；或-(尤其是含有为c1-c4-烷基的q，从而形成)任选地取代环烷基，如上文所定义，其优选地选自-环丙烷和-环己烷；其在进一步优选的实施方式中可优选地与为如上文定义的6-元杂芳基的cycl形成稠合的双环。更佳地为如上文所定义的任选地取代烷二基残基。甚至更佳地，此类任选地取代烷二基残基选自由下列构成的群组：亚甲基、乙烷-1,2-二基，乙烷-1,1-二基和丙烷-2,2-二基；更佳地为亚甲基或乙烷-1,2-二基；最佳地为亚甲基。在以上提到的各个实施方式b-3b-e、b-3b-f和b-3b-g中，其余r1或r2(指名为r1*)、z、r3、a1、a2和ar可具有如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义。实施方式b-4c：另一尤其优选的实施方式(b-4c)涉及本案定义的化合物且尤其涉及根据式(b-ivc)的化合物含有-两个y2为c或-一个y2为n而一个y2为c，及其中该双环杂芳基环可携带1至3个取代基，优选地为1或2个取代基，更佳地为1个取代基，如上文所定义(譬如上文对r4的定义)，并且其中该任选地取代双环杂芳基环可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合。z具有如式(a-i)所定义的，以及如实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h中任意一种所定义的，优选如式(a-i)和实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d所定义的杂环5-元环的意义。实施方式b-4d：另一极尤其优选的实施方式(b-4d)涉及本案定义的化合物且尤其涉及根据上式(b-ivc)的化合物含有为如上文所定义的苯并咪唑基的任选地取代双环杂芳基，从而形成根据式(b-ivd)的化合物其中该苯并咪唑基环可携带1至3个取代基，优选地为1或2个取代基，更佳地为1个取代基，如上文所定义(譬如如上文对r4的定义)，及其中该苯并咪唑基环可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合，及z具有如式(a-i)所定义的，以及如实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h中任意一项所定义的，优选地如式(a-i)和实施方式a-6a、a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d所定义的杂环5-元环的意义。在以上提到的各个实施方式b-4c和b-4d中，其余取代基r1、r2、z、r3、a1和a2可具有如本案所述任一实施方式上下文中定义的意义，尤其是以下实施方式b-2a、b-2a-a、b-2a-b、b-2a-c和b-2a-d、以及b-3b-e、b-3b-f和b-3b-g上下文中定义的意义。另外极尤其优选的是，在根据本发明的化合物中，例如尤其在式(a-i)和(i)以及在以上实施方式a-2、a-3、a-3a、a-3b、a-4a、a-4b、a-4c、a-4d、a-5、a-5a、a-5b、a-6和a-6a至a-6h和实施方式2、3、3a、3b、3b-a、3b-b、3b-c、3b-d、3b-e、3b-f、3b-g和4、4a、4b、4c和4d以及b-2a、b-2a-a、b-2a-b、b-2a-c、b-2a-d、b-3b-e、b-3b-f、b-3b-g、b-4c和b-4d定义的化合物中，a1和a2分别为如上文所定义的任选地取代烷二基，且相同或不同，且独立地选自任选地取代-亚甲基及-乙烷-1,2-二基，或-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元单-或双环，优选地为4-或6-元单-或双环，更佳地为4-元环，如上文所定义。当中，更佳地-a1和a2相同且为亚甲基，-a1和a2相同且为乙烷-1,2-二基，-a1为亚甲基而a2为乙烷-1,2-二基，-a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基，-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元脂族单-或双环，优选地为4-元环，而a2为亚甲基，或-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元脂族单-或双环，优选地为4-元环，以及a2为乙烷-1,2-二基；更佳地-a1和a2相同且为乙烷-1,2-二基，-a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基或-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环，而a2为乙烷-1,2-二基；甚至更佳地-a1和a2相同且为乙烷-1,2-二基，或-a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基。在根据本发明的化合物的另外优选的实施方式中，在各情况中，单个取代基具有下列定义：1.a)x1具有o的意义，x3具有n的意义而x2和x4具有c的意义和/或b)x1具有n的意义，x3具有o的意义而x2和x4具有c的意义和/或c)x1具有n的意义，x3具有s的意义而x2和x4具有c的意义和/或d)x2和x4具有n的意义，x1和x3中的一个具有n的意义而其余具有c的意义和/或e)x1和x4具有n的意义，x2具有c的意义而x3具有o的意义；尤其优选地为选自如实施方式a-6b、a-6b-1、a-6b-2、a-6c、a-6d、a-6e、a-6f、a-6g和a-6h所定义的恶唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、恶二唑基和异恶唑基和异噻唑基的杂环5-元环。2.y1具有氢、如上文所定义的任选地取代烷基，优选地具有如上文所定义的c1、c2或c3-烷基，更佳地具有甲基的意义。3.n为14.q为h5.cycl为下式基团其中*表示结合位点。6.r1和r2中的一个指名为r1*并为氢，以及r1或r2中的一个指名为r2*并选自氢、及如上文所定义的任选地取代烷基，优选的芳基取代烷基和杂芳基取代烷基，其中该芳基和杂芳基取代基分别可携带1至3个取代基，如上文所定义。尤其优选的是r1或r2中的至少一个指名为r2*，其为任选地取代芳基甲基或任选地取代杂芳基甲基，最佳地为任选地取代杂芳基甲基和取代苯基。7.a1和a2为任选地取代烷二基，且相同或不同，且独立地选自-a1和a2相同且为亚甲基，-a1和a2相同且为乙烷-1,2-二基，-a1为亚甲基而a2为乙烷-1,2-二基，-a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基，-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环，且a2为亚甲基，或-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环，且a2为乙烷-1,2-二基。尤其优选的是a1为亚甲基或乙烷-1,2-二基而a2为乙烷-1,2-二基，或a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环而a2为乙烷-1,2-二基。8.r3为氢或如上文所定义的任选地取代烷基，或a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环，优选地为氢。9.ar可为如上文所定义的het-1，优选地为如上文所定义的任选地取代单-或双环杂芳基，优选地为如上文所定义的任选地取代苯并咪唑基。在进一步优选的实施方式中，r1和r2不同，其中一个为氢而另一个为任选地取代烷基。更佳地，r1和r2中的一个为氢而另一个为烷基残基，其-由如上文定义的任选地取代芳基所取代，优选的由如上文定义的任选地取代苯基所取代，或-由如上文定义的任选地取代杂芳基所取代，优选地由以下基团取代-任选地取代吡啶基，-任选地取代哒嗪基，-任选地取代嘧啶基，-任选地取代吡唑基，-任选地取代咪唑基。甚至更佳地，r1和r2中的一个为氢而另一个为烷基残基，其由以下基团取代-任选地取代苯基，-任选地取代吡啶基，-任选地取代哒嗪基，-任选地取代嘧啶基，甚至更佳地，r1和r2中的一个为氢而另一个为烷基残基，其由以下基团取代-任选地取代苯基，优选地为如上文定义的取代苯基，或-任选地取代吡啶基，其中该任选地取代吡啶基作为r1和r2中的一个的烷基残基的取代基是最佳的。更佳地，所选择的是卤素取代吡啶基，例如尤其是一个氟取代基取代的吡啶基，例如尤其是根据下式的基团进一步优选的是，在上文定义的实施方式中，ar具有双环杂芳基的意义，例如尤其是苯并咪唑，尤其是根据下式的苯并咪唑-2-基进一步优选的是，在本案中，a1和a2分别为如上文所定义的任选地取代烷二基，例如极佳地，a1和a2相同并为亚甲基，或a1和a2相同并为乙烷-1,2-二基，或a1为亚甲基而a2为乙烷-1,2-二基，或a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基，更佳地，a1和a2相同并为乙烷-1,2-二基，或a1为乙烷-1,2-二基而a2为亚甲基，或其中a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元单环，而a2为乙烷-1,2-二基。尤其优选的是根据本发明的化合物为选自下列的化合物：或其药学上可接受的盐。更佳的是根据式(a-ii)的化合物，其中cycl为任选地取代、任选地稠合的杂芳基，例如实施例编号：1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45、46、47、48、49、54、55、56、57、58、59、60、61、64、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、134、135、136、137、138、141、142、144、145、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、186、187、188、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、244、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、261、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279和280。更佳的是根据式(a-ii)的化合物，其中cycl为任选地取代、任选地稠合的6-元杂芳基，例如实施例编号：1、2、3、4、5、6、7、8、12、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45、46、47、48、49、54、55、56、57、58、59、61、76、79、80、81、82、83、87、89、90、92、93、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、134、135、136、137、138、141、142、144、145、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、186、187、188、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、244、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、261、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279和280。更佳的是根据式(a-ii)的化合物，其中cycl为任选地取代、任选地稠合的吡啶基，例如实施例编号：1、2、3、4、5、6、7、8、12、35、36、37、38、39、40、42、43、45、47、48、49、54、55、56、57、58、59、76、79、80、81、82、83、89、90、92、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、109、110、111、112、113、114、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、131、132、134、135、136、137、138、141、142、144、145、148、150、151、152、153、154、156、157、158、159、160、162、163、164、165、166、167、169、170、171、173、176、177、179、180、181、184、186、187、189、191、192、193、194、195、196、198、199、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、218、219、220、223、226、227、228、230、231、233、236、239、242、243、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、264、265、266、267、268、269、272、273、274、275、276、277、278、279和280。更佳的是根据式(a-ii)的化合物，其中cycl为任选地取代、任选地稠合的吡啶基基团并具有根据(a-6-b)的5-元杂环，从而形成恶唑基环，例如实施例编号：126、127、128、137、141、171、173、206、207、208、223、226、227、228、230、233、236、239、247、249、250、251、252、253、255、256、257、258、264、265、266、267、268、269、272、273；和/或具有根据(a-6-c)的5-元杂环，形成噻唑基环，例如实施例编号：12、35、36、37、38、39、40、42、43、45、47、54、55、56、57、58、59、76、79、80、81、82、83、89、90、94、96、97、98、99、101、102、103、104、105、106、108、110、112、113、114、116、118、119、120、121、123、124、125、134、135、148、151、152、154、157、158、159、160、163、164、165、166、176、177、179、180、184、186、189、193、194、195、196、199、209、211、212、213、214、215、218、231、242、243、274、275、276；和/或具有根据(a-6-g)和/或(a-6-h)的5-元杂环，从而形成异恶唑基或异噻唑基环，例如实施例编号：1、2、3、4、5、6、7、8和280；和/或具有根据(a-6-e)和/或(a-6-f)的5-元杂环，形成三唑基环，例如实施例编号：169、170、181、277。再者，带有为氟取代吡啶基基团的r1/r2之一的化合物是优选的，例如实施例编号：1、2、3、4、5、6、7、8、40、94、112、113、114、118、119、120、121、125、126、127、128、134、135、148、151、152、154、157、163、164、165、166、169、176、177、179、180、181、186、193、196、199、206、208、209、211、212、213、214、218、223、226、227、228、230、231、233、239、242、243、247、249、250、251、253、255、256、257、264、265、266、267、268、269、272、273、274、275、276、277、279和280。根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括，举例来说，含有阴离子的盐，例如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、羟基乙烷磺酸盐、甘氨酸盐、马来酸盐、丙酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘二磺酸盐-1,5、水杨酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、3-羟基-2-萘甲酸-2的加成盐、柠檬酸盐和乙酸盐。根据本发明的化合物的药学上可接受的盐进一步包括，举例来说，和合适的药学上可接受的碱的加成盐，例如，举例来说，碱金属或碱土金属的氢氧化物的加成盐：，例如naoh、koh、ca(oh)2、mg(oh)2等等，胺类化合物，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡糖胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、n-甲基哌啶、2-氨基-2-甲基-丙醇-(1)、2-氨基-2-甲基-丙二醇-(1,3),2-氨基-2-羟基-甲基-丙二醇-(1,3)(tris)等等。根据其结构，在不对称碳原子的存在下，根据本发明的化合物可出现立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)。本发明因此包括对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物的用途。纯的对映异构体形式可任选地由传统的光学拆分方法获得，例如由其非对映异构体通过与光学活性化合物反应的分级结晶作用。由于根据本发明的化合物可发生互变异构形式，因此本发明涵盖所有互变异构形式的用途。根据本发明提供的化合物可以各种可能异构体形式的混合物存在，尤其是立体异构物，例如，举例来说，e-和z-、顺式(syn)和反式(anti)以及旋光异构体。所要求保护的是e-异构体和z-异构体，以及光学异构体和这些异构体的任何混合物。本发明的新的化合物可以非晶、晶质或部分晶质的形式存在或其也可以水合物的形态存在。已出乎意料地发现到根据如上定义的式(a-i)及其进一步的实施方式中的新的化合物具有膜铁转运蛋白抑制剂的作用，并因此适用于用作医药品，例如尤其用作膜铁转运蛋白抑制剂。如上文已说明的，膜铁转运蛋白为铁运输蛋白，其负责通过肠吸取释放的铁并将其转运到血液循环中，由此将铁输送到适当的组织和器官。膜铁转运蛋白的失活或抑制使得铁无法输出，由此降低了肠内的铁吸收。膜铁转运蛋白的抑制在本发明的意义上因此包括抑制铁从细胞运输至血液循环中及抑制肠内的铁吸收。当中，铁运输和/或铁回流的抑制可通过不同的机制方式影响，包含，举例来说，抑制膜铁转运蛋白的铁运输活性并因此抑制铁回流，激发膜铁转运蛋白的内化、降解和/或减少，施用铁调素激动剂(即与铁调素竞争的化合物或抑制铁调素结合至膜铁转运蛋白的化合物)。膜铁转运蛋白抑制可通过以铁应答试验(blazer-试验)测量膜铁转运蛋白介导的铁运输活性的抑制来测定，如在以下实施例中详细描述的那样。再者，膜铁转运蛋白抑制可通过以膜铁转运蛋白的内化和降解试验(facs)测量膜铁转运蛋白的内化和/或降解或通过检查膜铁转运蛋白泛素化和降解来测定，分别如在以下实施例中详细描述的那样。再者，膜铁转运蛋白的抑制可通过测量作为铁调素激动剂的活性来测定，举例来说，通过以铁调素内化试验(j774)测定铁调素结合至膜铁转运蛋白的能力，如在以下实施例详细描述的那样。再者，膜铁转运蛋白的抑制可通过，举例来说，以生物物理膜铁转运蛋白-铁调素结合试验(hepbindfp)确认抑制铁调素结合至膜铁转运蛋白来测定，如在以下实施例详细描述的那样。再者，膜铁转运蛋白的抑制可通过测定化合物在由膜铁转运蛋白阻断铁输出的能力方面的活性，举例来说，以测定铁流出的抑制的测量来测定，如在以下实施例详细描述的那样。膜铁转运蛋白的抑制在本发明的意义上由此尤其可在前述测试方法中的至少一个中通过展现膜铁转运蛋白的抑制活性来定义，尤其是由下列显示：在铁应答试验(blazer试验)中，膜铁转运蛋白介导的铁运输活性抑制：ic50值[μm]不大于100(≤100)，优选地不大于50(≤50)，更佳地小于50(<50)。膜铁转运蛋白的内化和降解试验(facs)：ec50值[μm]不高于100(≤100)，优选地不大于50(≤50)，更佳地大于50(<50)。膜铁转运蛋白的泛素化和降解：western印迹的目视检测效果，与铁调素相比为+，“中间物的效果为+”、以及“较强的中间物的效果为+/+/-”，优选的是效果“+”或“+/+/-”，最佳的是效果“+”。铁调素内化试验(j774)：ic50值不高于100(≤100)，优选地不大于50(≤50)，更佳地小于50(<50)。生物物理膜铁转运蛋白-铁调素结合试验：ic50值不大于100(≤100)，优选地不大于50(≤50)，更佳地小于50(<50)。抑制铁流出：ic50值不大于100(≤100)，优选地不大于50(≤50)，更佳地小于50(<50)。膜铁转运蛋白抑制可进一步地在体内模型中测定，如在以下实施例更详细的描述的那样。合适的体内模型可包含，举例来说，通过测量血清铁的降低进行空白小鼠(naivemice)的血铁过少症的检查；通过测量血清铁的抑制进行贫血大鼠铁吸收的预防检查；通过测量血清铁的降低进行β2-微球蛋白缺失小鼠的高铁血症的纠正检查；通过测量脾或肝中的总铁进行β2-微球蛋白缺失小鼠的铁过载的预防检查；β-中间型地中海贫血小鼠模型的贫血、无效红细胞生成与铁过载的改善的检查。本发明的化合物作为膜铁转运蛋白抑制剂的活性尤其可由以下实施例描述的方法测定。如上文已进一步说明的，膜铁转运蛋白抑制可以，举例来说，受到铁调素的影响，其因此为铁吸收、抑制膜铁转运蛋白，并因此阻断铁从细胞运输至血液循环并进行铁吸收的关键调控因子。另外出乎意料地发现数个本案定义的化合物起到铁调素模拟物或铁调素激动剂的作用，在本发明的意义上，该等还包括膜铁转运蛋白的抑制。据此，本发明定义的化合物还适用于抑制铁从细胞运输至血液循环中及抑制肠中的铁吸收，还适用于作为铁调素模拟物或铁调素激动剂。由于作为膜铁转运蛋白抑制剂的本案定义的化合物的活性，所以本发明的化合物进一步地特别适用于抑制膜铁转运蛋白所介导的铁运输并由此适用于预防和/或治疗导致铁水平增加的铁代谢障碍，与铁水平增加、铁吸收增加或铁过载，特别是组织铁过载相关的疾病，或由铁水平增加、铁吸收增加或铁过载，特别是组织铁过载引起的疾病，与无效红细胞生成有关的疾病，或由铁调素水平降低所导致的疾病。再者，本发明的化合物适用于辅助治疗，该治疗通过限制病原性微生物，例如细菌性创伤弧菌获得铁的量，由此预防或治疗该病原性微生物所导致的感染。当中，与铁水平增加、铁吸收增加、铁过载(譬如组织铁过载)或无效红细胞生成有关联、相关、由其导致的疾病或导致铁水平增加、铁吸收增加、铁过载(譬如组织铁过载)或无效红细胞生成的疾病包含地中海贫血、血红蛋白病(hemoglobinopathy)，例如血红蛋白e病(hbe)、血红蛋白h病(hbh)、血色素沉着症、溶血性贫血，例如镰刀细胞性贫血(镰刀细胞性疾病)和先天性红细胞生成异常性贫血(congenitaldyserythropoieticanemia)。与铁水平增加、铁吸收增加、铁过载(譬如组织铁过载)有关联、相关、由其导致的疾病或导致铁水平增加、铁吸收增加、铁过载(譬如组织铁过载)的疾病进一步包含神经退行性疾病，例如，举例来说，阿兹海默症和帕金森氏症，其中该化合物被认为通过限制铁在组织或细胞中沉积或增加起作用。本发明的化合物进一步可适用于预防和/或治疗由于铁过量或铁过载导致自由基、活性氧族(ros)和氧化应激的形成，还适用于预防和/或治疗铁过量或铁过载导致的心脏、肝脏和内分泌损害，以及进一步地适用于预防和/或治疗铁过量或铁过载所引发的炎症。与无效红细胞生成有关的疾病尤其包含骨髓发育不良综合征(mds，骨髓增生异常)和真性红细胞增多症，以及先天性红细胞生成异常性贫血。进一步的疾病、病症和/或罹病状况包含由涉及感知全身性铁储存的基因，例如铁调素(hamp1)、血色素沉着症蛋白(hfe)、铁调素调节蛋白(hjv)和转铁蛋白受体2(tfr2)的突变所引起的铁过载，例如尤其是与hfe和hjv基因突变相关的疾病、慢性溶血相关疾病、镰刀细胞性疾病、红细胞膜病症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(g6pd缺乏症)、红细胞生成性卟啉病、瑞克氏运动失调症，以及铁过载亚群，例如输血铁过载、铁中毒、肺含铁血黄素沉着症、骨质缺乏、胰岛素抵抗、非洲型铁过载、哈勒沃登-施帕茨病、高铁蛋白血症、血浆铜蓝蛋白缺乏症、新生儿血色素沉着症和红血细胞病症(包括地中海贫血，包括α地中海贫血、β地中海贫血和δ地中海贫血、中间型地中海贫血、镰刀细胞性疾病和骨髓增生异常综合征。与铁水平升高有关的进一步的疾病和/或病症和/或罹病状况包括，但不限于，铁水平升高的疾病，包含运动失调、瑞克氏运动失调症、年龄相关性黄斑变性、年龄相关性白内障、年龄相关性视网膜疾病和神经退行性疾病，例如泛酸激酶依赖型神经退行性疾病、不宁腿综合征和亨廷顿舞蹈病。本发明的化合物进一步地可适用于预防和治疗铁调素缺乏所导致的疾病。有鉴于此，本发明再一目的涉及一种医药品，其含有如上文所定义的化合物中的一种或多种，例如尤其是用于预防和治疗如上文所定义的任何适应症、状态、病症或疾病的医药品。本发明的进一步的目的涉及药学组合物和医药品，其包含如上文所定义根据本发明的化合物中的一种或多种，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或溶剂。本发明的进一步的目的涉及药学组合物和医药品，其包含如上文所定义根据本发明的化合物的一种或多种，以及任选地一种或多种进一步的药学上有效的化合物。该药学组合物包含，举例来说，至多99重量-％或至多90重量-％或至多80重量-％或至多70重量-％的本发明的化合物，其余分别由由药学上可接受的载体和/或辅剂和/或溶剂和/或任选地进一步的药学活性化合物形成。当中，药学上可接受的载体、辅助物质或溶剂为普通的药学载体、辅助物质或溶剂，包括惯常用于药学目的，尤其是用于固体医药品制剂的各种有机或无机载体和/或辅助材料。例子包括赋形剂，例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙；黏结剂，例如纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉；崩解剂，例如淀粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、十二烷基苯磺酸钠；食用香料，例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橘子粉末；防腐剂，例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸酯(paraben)(举例来说，甲基对羟基苯甲酸酯、乙基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯)；稳定剂，例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸及来自依地酸(titriplex)系列的多元羧酸，例如，举例来说，二乙烯三胺五乙酸(dtpa)；悬浮剂，例如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝；分散剂；稀释剂，例如水、有机溶剂；蜡，脂肪和油，例如蜂蜡、可可脂；聚乙二醇；白石蜡脂；等等。液体医药品制剂，例如溶液、悬浮液和凝胶通常含有液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。而且，此类液体制剂还可含有ph-调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂、胶凝剂(举例来说，甲基纤维素)、染料和/或调味剂，举例来说，如上文所定义。组合物是等渗的，即它们可具有与血液相同的渗透压。该组合物的等渗性可通过使用氯化钠及其他药学上可接受的试剂来调整，例如，举例来说，葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇及其他无机或有机的可溶物质。液体组合物的黏度可通过药学上可接受的增稠剂来调整，例如甲基纤维素。其他合适增稠剂包括，举例来说，黄原胶、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆(carbomer)等等。增稠剂的优选的浓度将取决于所选的试剂。可使用药学上可接受的防腐剂以增加液体组合物的储存期。苯甲醇是合适的，即使还可以使用包括，举例来说，对羟基苯甲酸酯(paraben)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇和苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)的多种防腐剂。上文提及的药学组合物适用于，举例来说，静脉内、腹膜内、肌内、阴道内、口腔内、经皮(percutaneous)、皮下(subcutaneous)、黏膜皮肤、口服、直肠、经皮吸收(transdermal)、局部、皮内(intradermal)、脑池内(intragasteral)或皮内(intracutaneous)施用并，举例来说，以丸剂，片剂(肠溶包衣片剂)，薄膜片剂、层状片剂，用于口服、皮下或皮肤给药(尤其作为膏药)的缓释制剂，长效制剂，糖衣丸，栓剂，凝胶剂，药膏，糖浆剂，粒剂，栓剂，乳剂，分散剂，微胶囊，微型制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊，肠溶衣胶囊，粉剂，吸入粉剂，微晶制剂，吸入喷剂，撒布粉(epipastics)，滴剂，滴鼻剂，鼻喷剂，气雾剂，安瓿，溶液剂，果汁，悬浮剂，输入溶液剂或注射溶液剂等的形式提供。本发明进一步的目的涉及医药品或联合制剂，其含有一种或多种如上文定义的化合物和至少一种进一步的药学活性化合物(例如尤其是用于预防和治疗铁过载及相关症状的化合物，优选地为铁螯合化合物，或用于预防和治疗上文定义的任何状态、病症或疾病的化合物，例如尤其是用于预防和治疗地中海贫血、血色素沉着症、神经退行性疾病(例如阿兹海默症或帕金森氏症)和相关症状的药学活性化合物)。本发明进一步的目的涉及如上文定义的化合物本身与一或两种其他活性成分(药物)在联合治疗(用于连续使用的固定剂量或自由剂量的组合)中的用途。此类联合治疗包含本发明的化合物和至少一种额外的药学活性化合物(药物)共同给药。在固定剂量的联合治疗中，联合治疗包含共同投予本发明的化合物和至少一种额外的药学活性化合物以固定剂量的制剂形式共同给药。在自由剂量的联合治疗中，联合治疗包含本发明的化合物和至少一种额外的药学活性化合物以各自化合物的自由剂量通过单种化合物同时给药或通过单种化合物在分布的一段时间内连续使用来共同给药。该至少一种额外的药学活性化合物(药物)尤其包含用于降低铁过载的药物(譬如tmprss6-aso)或铁螯合剂，尤其是姜黄素、ssp-004184、去铁素(deferitrin)、地拉罗司(deferasirox)、去铁胺和/或去铁酮(deferiprone)；或抗氧化剂，例如n-乙酰半胱胺酸、抗糖尿病药例如glp-1受体激动剂、抗生素例如万古霉素(van)或托普霉素(tobramycin)、治疗疟疾的药物、抗癌剂、抗真菌药物、治疗神经退行性疾病，例如阿兹海默症和帕金森氏症的药物(譬如多巴胺激动剂，例如左旋多巴(levodopa))、抗病毒药物例如干扰素-α或利巴韦林(ribavirin)、或免疫抑制剂(环孢菌素a或环孢菌素a的衍生物)、铁补充剂、维生素补充剂、红细胞生成刺激剂、抗炎症生物制剂、抗溶栓药(anti-thrombolytics)、他汀类药物、升压药物及变力性(inotropi)化合物。本发明进一步的目的涉及预防和/或治疗缺乏铁调素所导致的疾病或铁代谢障碍，例如尤其是铁过载状态，例如尤其是地中海贫血和血色素沉着症及本申请所述的其他病症的上述联合用药的用途。本发明进一步的目的涉及将本案定义的化合物本身或本案上文所述联合治疗在与输血联合中的用途。根据本发明的化合物、医药品及或联合制剂可以口服、肠胃外、和静脉内给药。为此目的，根据本发明的化合物优选地以丸剂，片剂(例如肠溶包衣片剂)，薄膜片剂和多层片剂，用于口服给药的缓释制剂，长效制剂，糖衣丸，粒剂，乳剂，分散剂，微胶囊，微型制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊(例如肠溶衣胶囊)、粉剂、微晶制剂、撒布粉、滴剂、安瓿、溶液剂、悬浮剂、输入溶液剂或注射溶液剂的形式或适合吸入的制剂形式提供医药品或药学组合物。在本发明优选的实施方式中，该化合物以如上文所定义的片剂或胶囊的形式给药。这些可以，举例来说，以耐酸的形式或带有ph依赖性的包衣存在。作为活性物质的本发明的化合物可以，举例来说，以0.001mg/kg至500mg/kg体重的单位剂量，举例来说，一天1至4次给药。然而，该剂量可根据患者的年龄、体重、健康状况、疾病的严重性或给药药类型而增加或减少。据此，本发明进一步的目的涉及用于制备医药品，尤其是用于预防和治疗如上文定义的任何适应症、状态、病症或疾病，尤其是用于口服或肠胃外给药的医药品的如上文定义的化合物、医药品、组合物和联合制剂。本发明进一步的目的涉及向需要其的患者(人或动物)施用如上定义的化合物、医药品、组合物或联合制剂进行如上文定义的预防和治疗的方法，例如尤其是用于预防和/或治疗与铁水平增加且尤其是铁过载有关或导致铁水平增加且尤其是铁过载的铁代谢障碍、铁水平增加或铁过载相关或导致铁水平增加或铁过载的疾病、与铁水平增加有关或导致铁水平增加的铁贮积疾病、及与无效红细胞生成有关的疾病。当中，与铁水平增加或铁过载有关、相关的疾病，由铁水平增加或铁过载导致的疾病，或导致铁水平增加或铁过载的疾病定义如上。本发明进一步的目的涉及用于制备医药品的如上文定义的化合物的用途，尤其是用于预防和治疗，以及如上文定义的任何适应症、状态、病症或疾病的如上文定义的化合物的用途。根据本发明的通用结构式(a-i)和(i)的化合物可基本上由下述方法及所示的通用流程(通用方案)获得。据此，本发明进一步的目的为用于制备如本案所述的通式(a-i)的化合物的方法，该方法包括：a)使式(a)的化合物与式(b)的化合物nh-r1r2反应，以获得式(c)的化合物及b)再使该化合物(c)和式(d)的化合物反应其中n＝0至7，优选地为0至5，优选地为0至1或2，以获得式(a-i)的化合物；其中r1、r2、z、a1、r3和ar具有如上文定义的意义。原则上，反应步骤的顺序是任选的。进一步可能的是以化合物(a)与化合物(d)的反应开始，接着与化合物(b)反应，以获得式(a-i)的化合物。进一步的几个中间步骤是可能的，并获得如以下实施例详示的几种中间化合物。几种中间化合物也是新的化合物，其应涵盖在本发明中。本发明进一步的目的为用于生产如本案所述的通式(i)的化合物的方法，该方法包括：a)使式(a)的化合物与式(b)的化合物nh-r1r2反应，以获得式(c)的化合物及b)再使该化合物(c)和式(d)的化合物反应其中n＝0至7，优选地为0至5，优选地为0至1或2，以获得式(i)的化合物；其中x1、y1、r1、r2、z、a1、r3和ar具有如本案定义的意义。原则上，反应步骤的顺序是任选的。进一步可能的是以化合物(a)与化合物(d)的反应开始，接着与化合物(b)反应，以获得式(i)的化合物。进一步的几个中间步骤是可能的，并获得如以下实施例详示的几种中间化合物。几种中间化合物也是新的化合物，其应涵盖在本发明中。实施例本发明通过以下实施例进行更详细地说明。这些实施例仅为说明，本领域的技术人员可将具体实施例延伸至进一步要求保护的化合物。药理学试验1.铁调素内化试验(j774)此细胞试验容许通过显微检测荧光标记的铁调素进入j774细胞的内化来铁调素和膜铁转运蛋白(fpn)的结合进行定量。j774是小鼠巨噬细胞细胞系，在与铁孵育时，显示其能内源表达fpn(knutsonetal,2005)。与fpn结合的铁调素能触发铁调素和fpn的内化和降解。然而，在铁调素肽骨架降解后，与铁调素结合的tmr(6-羧基四甲基罗丹明)的荧光团仍与细胞有关。因此，与细胞有关的tmr的荧光的显微检测是铁调素与fpn结合以及铁调素和fpn内化的一种措施。假使阻止tmr-铁调素与fpn结合，则细胞的tmr荧光会保持低位(dürrenbergeretal,2013)。如下所述，在该试验中评价了小分子量的fpn抑制剂化合物在体外的效果。收集的约80％汇合培养的j774细胞以8×105个细胞/ml接种在含有200μmfe(iii)nta(次氮基三乙酸)的完全培养基(dmem、10％fbs、1％青霉素-链霉素)中、每孔100μl，96孔microclear板(greiner；cat.655090)，并于37℃、5％co2生长。在培育过夜后，将细胞用预温的dmemw/o酚红洗涤3次，在最后洗涤之后，添加每孔30μl的dmemw/o酚红，并以一式三份添加每孔10μl连续稀释的测试化合物。使j774细胞与测试化合物于37℃、5％co2预培育15min，之后添加25nm终浓度的tmr-铁调素。使细胞以50μl总体积于37℃、5％co2培育2小时，随后将hoechst33342染料加至0.5μg/ml最终浓度来染色细胞核，并于37℃、5％co2培育10min。细胞用pbs洗涤3次并在室温固定于100μl4％的多聚甲醛的pbs中15min。在移除多聚甲醛溶液后，将细胞用pbs洗涤3次，留下每孔100μl并用铝箔板密封该板。tmr(530-550nm激发/575-625nm发射/400ms暴露时间)和hoechst33342(360-370nm激发/420-460nm发射/10ms暴露时间)的荧光影像使用带有20×高na物镜的scanr平板成像器(olympus)获得。每孔取四张照片，荧光通道覆盖每孔约1500个细胞。获得的影像数据用scanr影像分析软件分析。影像分析包括细胞核的检测(hoechst33342荧光)、细胞相关区域的识别、虚通道的应用以及降低滚动球类型背景的阈值，接着应用和(平均)算法来测量细胞相关的tmr荧光，以作为内化的tmr-铁调素的定量测度。用和(平均)原始数据通过使用prism5软件(graphpadsoftwareinc.，版本5.02)的“log(抑制剂)vs应答”曲线拟合来计算出ic50值。就各数据组而言，“log(抑制剂)vs应答(三个参数)”模型的拟合与“log(抑制剂)vs应答–可变斜率(四个参数)”模型的拟合相比，使用优选模型的ic50数据。在铁调素内化试验中测定的fpn抑制剂的ic50数据列于表1。在此试验中未标记铁调素的ic50为0.015±0.011μm。表1在铁调素内化试验中测定的fpn抑制剂的平均(ave)ic50数据以多次测量显示。表12.生物物理膜铁转运蛋白-铁调素结合试验使用生物物理试验来更直接地确认与膜铁转运蛋白(fpn)结合的铁调素的抑制作用。将tmr-铁调素与从表达有带有c-端flag亲和标签的人fpn的毕赤酵母(pichiapastorisyeast)细胞中分离纯化的人fpn(bonaccorsidipatti，2014)培育致使tmr-铁调素配体的荧光偏振(fp)增加。小分子量fpn抑制剂用来测试tmr-铁调素与fpn结合的抑制作用，其通过tmrfp信号的剂量依赖性减少来测定，如下文详述。置于含有50mmtris-hclph7.3、200mmnacl、0.02％ddm、0.1％bsa的fp测定缓冲液中的1.3μm的人fpn和30nm的tmr-铁调素的混合物以每孔16μl接入384孔黑色低容量圆底板(corning，cat.3677)中。以一式两份添加8μl连续稀释的测试化合物，以达到分别为1μm和20nm的最终的fpn和tmr-铁调素浓度。使该板于室温培育90分钟，平行(s)和垂直(p)荧光于synergyh1荧光读取器(biotek)中测量。fp值根据下面的公式以mp计算。ic50值以计算的mp值测定，如铁调素内化试验所述，并列于表2。此试验中未标记的铁调素的ic50为0.37±0.067μm。表2在生物物理铁调素-膜铁转运蛋白结合试验中测试的fpn抑制剂的平均(ave)ic50数据以多次测量显示。表2实施例化合物编号fpic50(μm)10.01620.01730.07150.051170.1880.282表2–续3.在铁应答试验中的膜铁转运蛋白介导的铁输出活性的抑制在此试验中，通过监测与人铁蛋白启动子以及含有铁蛋白mrna的5'非翻译区的相关铁调节组件(ire)融合的β-内酰胺酶(bla)报告基因的活性来间接测量细胞内铁水平。在此类细胞系中的膜铁转运蛋白(fpn)的表达导致铁流出和较低的铁水平，其通过报告基因的较低活性反映出来。另一方面，fpn-介导的铁流出的抑制导致细胞铁水平升高，其通过报告基因活性的增加检测到。如下文所述，在此体外铁应答试验中测量了小分子量fpn抑制剂化合物对剂量依赖效应。hek-293细胞系#354是通过(i)向多西霉素可诱导型ptre-tight-bi质粒的衍生体(clontech,cat.631068)中插入人fpn-gfp的融合构建体以及(ii)人铁蛋白启动子-bla报告基因转入hek-293tet-onadvanced细胞系的衍生物(clontech)的稳定整合所生成。为了生成铁蛋白-bla报告基因构建体，人铁蛋白h启动子的1.4kb片段通过pcr从人基因组dna(上游引子5’-caggtttgtgagcatcctgaa-3’；下游引子5’-ggcggcgactaaggagagg-3’)中扩增并插入到存在于pcdnatm6.2/cgeneblazertm-dest质粒(invitrogen,cat.12578-043)中的bla基因的前面，由此置换原始的cmv启动子并位于调节铁蛋白基因翻译的ire处，在报告基因的起始密码子上游约170bp。从约80％的汇合培养物中收集#354细胞，以1.8×105个细胞/ml接种在dmem/f12glutamaxtm培养基(invitrogen,cat.31331‐028)中，其中培养基中含有10％fbs(clontech,cat.631106)、1％青霉素-链霉素、200μg/ml潮霉素b(invitrogen,cat.10687‐010)、杀稻瘟菌素(blasticidin)5μg/ml(invitrogen,cat.r210-01)、4μg/ml多西霉素(clontech,cat.631311)，于384孔pdl包被板中每孔50μl，并于37℃和5％co2中生长。在过夜培育后，以一式四份添加10μl/孔的连续稀释的测试化合物并使该板于37℃和5％co2再培育过夜。细胞用hbss洗涤3次，每孔余留25μl。bla活性通过向细胞中添加5μl/孔的geneblazer试剂ccf4-am(invitrogen,cat.k1085)来检测。在18℃黑暗培育60min后，蓝色和绿色荧光信号通过safire2荧光读板机(tecan)测量，于410nm激发并于458nm(蓝)和522nm(绿)发射。计算作为bla活性测度的蓝色/绿色荧光的比例，ec50值以该计算的蓝色/绿色荧光的比例进行确定，如铁调素内化试验所述。受测的fpn抑制剂的ec50数据列于表3。在此试验中，铁调素的ec50为0.096±0.063μm(n＝37)。表3在铁应答试验中测试的fpn抑制剂的平均(ave)ec50数据以多次测量显示。表3表3–续4.膜铁转运蛋白内化和降解试验用hek-293细胞系#354(在实施例3中有描述)通过荧光激发细胞分选术(facs)来测量化合物诱导膜铁转运蛋白(fpn)内化和降解的能力。使hek-293#354细胞在含有多西霉素的培养基中生长以诱导人fpn-gfp融合蛋白在细胞表面上表达。来自10个独立实验的数据显示，在4μg/ml多西霉素存在下培育hek#354细胞48h，诱导平均42.6％±6.4％fpn-gfp的阳性细胞。通过在hek-293细胞系#354上的fpn-gfp平均荧光强度(mfi)测试小分子量fpn抑制剂化合物对剂量依赖效应，如下文所述。从约80％的汇合培养物中收集hek#354细胞，以0.6×106细胞/ml接种在dmem/f12glutamaxtm培养基(invitrogen,cat.31331‐028)中，其中培养基含有10％fbs(clontech,cat.631106)、1％青霉素-链霉素(invitrogen,cat.15140-122)、200μg/ml潮霉素b(invitrogen,cat.10687‐010)、杀稻瘟菌素5μg/ml(invitrogen,cat.r210-01)、4μg/ml多西霉素(clontech,cat.631311)，于384孔pdl包被板(greiner；cat.781091)中每孔50μl，并于37℃和5％co2生长。在过夜培育后，以一式四份添加10μl/孔的连续稀释的测试化合物并使该板于37℃和5％co2再培育过夜。细胞用facs缓冲液(pbs，含有1％fbs、2mmedta和0.05％nan3)洗涤一次，收获于含有0.5μg/ml碘化丙啶(sigma，cat.p4864)的facs缓冲液中并于配有高通量取样器的流式细胞仪(cantotmii,bdbiosciences)中分析。活的hek#354细胞被闸控作为碘化丙啶阴性群体并用于分析fpn-gfp的表达。用于每种化合物稀释度的>2000个活细胞的fpn-gfp的mfi使用flowjo(treestar's,oregon)来计算，并且fpn-抑制剂诱导fpn-gfp内化和降解的效力以如铁调素内化试验所述那样进行计算。通过facs在膜铁转运蛋白内化和降解试验中受测的fpn抑制剂的ec50数据列于表4。在此试验中，铁调素平均ec50值为0.004±0.002μm。表4在膜铁转运蛋白内化和降解试验中测试的fpn抑制剂的平均(ave)ec50数据以多次测量显示。表4表4–续5.膜铁转运蛋白泛素化和降解已知表达膜铁转运蛋白(fpn)的细胞暴露会触发fpn泛素化并随后内化和降解(qiao,2012)。fpn抑制剂诱导fpn泛素化和降解的潜力通过使用以铁处理表达fpn的j774小鼠巨噬细胞细胞系的免疫沉淀试验进行了研究。j774细胞(dsmz,cat.acc170)以0.8×106细胞/ml接种在于10cm组织培养皿(greinercat.664160)中的15ml培养基(dmemgibcocat.11971-025、10％热失活fbsgibcocat.10500-064、1％青霉素-链霉素gibcocat.15140-122)中，其中培养基中含有200μmfe(iii)-nta，于37℃和5％co2生长过夜。使细胞和合成的人铁调素(bachem,cat.h-5926)或fpn抑制剂化合物培育10min或120min。洗涤细胞，并用以包括1×halt蛋白酶抑制剂混合物(lifetechnologies,cat.78429)和10mm碘乙酰胺(sigma，cat.i6125)的冰冷裂解缓冲液(pierce,lifetechnoligies,cat.87787)裂解，以稳定泛素化蛋白质。免疫沉淀使用pierceclassicip试剂盒(lifetechnologies,cat.26146)，依照制造商手册执行。简言之，置于1.25mlip裂解缓冲液的2mg蛋白质和控制琼脂珠于4℃混合培育1h，以预先清除裂解物并减少非特异性信号。随后使未结合得裂解物与每反应12μg亲和纯化的抗fpn抗体f308抗体培育过夜，其中抗体为抗小鼠fpn氨基酸224-308的gst融合蛋白。免疫复合物通过移出每反应14μl沉降的pierce蛋白a/gplus琼脂珠(lifetechnologies,cat.20423)来捕获，使浆状物于4℃培育1.5h，同时温和地翻转倒置混合。洗涤珠子，免疫复合物直接以含有dtt(lifetechnologies,cat.np0009)的75μlsdsnupagelds样品缓冲液(lifetechnologies,cat.np0007)洗脱。在免疫沉淀后，通过western印迹法，使用兔抗-小鼠mtp1抗血清(alphadiagnosticinternational,cat.mtp11-a)和小鼠单抗-和多聚泛素化配合物单克隆抗体(enzolifesciences,cat.bml-pw8810)分别检测膜铁转运蛋白和泛素来分析样品。小鼠单克隆抗兔igg轻链(abcam,cat.ab99697)和抗小鼠iggh&l(abcam,cat.ab6789)hrp配合物用作二抗。选择十一种fpn抑制剂在此试验中测试并与铁调素比对。如图1和表5所示，用fpn抑制剂处理的细胞导致fpn在10分钟内的快速泛素化(图1上方)并在2小时后降解(图1下方)。通过fpn抑制剂的fpn降解程度与铁调素的效应相仿。然而，相较于fpn抑制剂处理，铁调素处理导致具较高分子量泛素化的fpn，表明通过铁调素与fpn抑制剂分别引起多聚泛素化和单泛素化。表5在fpn泛素化和降解试验中测试的fpn抑制剂总结。以fpn抑制剂处理对fpn降解和fpn泛素化的效应通过目视观察western印迹计分(+相仿于铁调素；-无效应；+/-中间效应)。表5图1在小鼠巨噬细胞细胞系中fpn抑制剂触发表达的fpn的泛素化和降解。j774细胞系与fe(iii)-nta培育过夜，以诱导fpn表达。随后细胞用约10倍的铁调素内化试验(参阅表1)所测定的铁调素(铁调素，150nm)或fpn抑制剂实施例化合物编号208(210nm)、实施例化合物编号167(1.5μm)、实施例化合物编号127(120nm)、实施例化合物编号152(40nm)的ic50浓度处理10或120min，之后收获并用抗fpn抗体f308进行免疫沉淀。模拟处理细胞在120min后收获(对照组)。以抗fpn抗体mtp1进行的免疫沉淀的免疫印迹揭示出膜铁转运蛋白在fpn抑制剂处理后的120min消失，与以铁调素处理的样品(上方)有类似的程度。在以fpn抑制剂和铁调素处理细胞10min后观察到fpn的快速泛素化。蛋白分子量标准以kd表示在左边。6.通过膜铁转运蛋白抑制剂抑制铁流出铁调素活性和关于通过膜铁转运蛋白阻断铁输出的能力的膜铁转运蛋白抑制剂化合物在t47d细胞(ecacc,cat.85102201)中进行了测定，如下所述。将细胞以含有350’000个细胞/孔接种于24孔板(greiner,cat.662160)中并置于含有生长培养基的500μml-抗坏血酸(sigmaaldrich,cat.795437)中与100μm58fe硫酸盐(58fe(ii)，viforpharma批号ror3085)培育过夜。细胞用500μl铁摄入缓冲液(iub；pipes40mm，cat.p1851，一水葡萄糖10mm，cat.49158，氯化钠260mm，cat.71379，氯化钾20mm，cat.p9541，硫酸镁2mm，cat.63138，sigmaaldrich)洗涤一次，随后用去除缓冲液(培育2min，bpds100μm,cat.11890和na2s2o4500μm,cat.157953,sigmaaldrich，于iub中)洗涤一次，并再用iub洗涤两次。连续稀释的铁调素(bachem)或膜铁转运蛋白抑制剂(4μm-0.0064μm，5倍稀释)以每孔0.6ml的总体积添加。使细胞于37℃和5％co2培育20h。收集上清液并使用电感耦合等离子体质谱(icp-ms,thermoscientific,element2)测量58fe。收集沉淀以供蛋白浓度测量。以细胞裂解物中的每mg蛋白的上清液中的ng58fe绘制结果。实施例化合物编号127以为内源性fpn配体铁调素的类似的效力抑制铁流出(图2)。图2铁调素(ic50：0.086μm)和实施例化合物编号127(ic50：0.080μm)的代表性铁外流抑制。7.空白小鼠的血铁过少症注射合成的铁调素至野生型(wt)空白小鼠中导致血清铁水平降低(与载体对照组相差40-50％)且处理后3-4小时达到最大效应(rivera，2005；图3a)。此数据表明所注射的铁调素在十二指肠肠细胞和脾细胞上结合至膜铁转运蛋白并触发膜铁转运蛋白(fpn)内化，导致血清铁骤降。同样地，口服施用小分子量fpn抑制剂以剂量依赖方式减少wtc57bl/6小鼠的血清铁水平(图3b)，功效相仿于铁调素。此数据验证了使用的wt小鼠作为测试fpn抑制剂的体内急性功效的简单可靠模型。9周龄的雌性c57bl/6小鼠(janvier,france)以标准饮食(harlanprovimikliba3436)饲喂并以10ml/kg体重的体积的化合物或相应量的载体口服(p.o.)处理。fpn抑制剂以0.5％甲基纤维素/水或20％聚氧乙烯蓖麻油el/水制成制剂并以口服向小鼠以10、30或100mg/kg体重的剂量给药。三小时后，小鼠在异氟醚室中进行预先麻醉，并通过眼眶出血收集血液。通过颈脱位处死小鼠并收集脾、肝和十二指肠用于生物标记分析。所有实验均按照主管兽医当局批准的许可证进行。血清以血液离心分离至含有凝胶的微型容器中并通过multigent铁试验(abbottdiagnostics,6k95)测定血清铁。使用每组八只小鼠，进行单因素anova和bonferroni多重比较测试，以分析实验组之间的统计学差异。选定的fpn抑制剂在wtc57bl/6小鼠中的功效显示于表6。图3由铁调素和根据实施例化合物94(实施例化合物编号94)的膜铁转运蛋白抑制剂引致的血清铁降低。a以腹膜内(i.p.)注射合成的铁调素(5mg/kg)在规定时间的空白c57bl/6小鼠的血清铁动力学。*-***-表示与pbs处理的小鼠相比统计学上血清铁显著降低。b以指定量的铁调素(i.p.)或实施例化合物94(实施例化合物编号94).(p.o.)处理空白c57bl/6小鼠达3h的血清铁水平。表6在空白小鼠血铁过少症模型中测试fpn抑制剂的功效。由选定膜铁转运蛋白抑制剂以10、30和100mg/kg的剂量口服给药至空白wtc57bl/6小鼠引致的血清铁降低。定量给药3h后的相对血清铁降低通过从载体处理动物的血清铁的平均值减去以fpn抑制剂定量给药的动物的血清铁的平均值来计算。随后将载体和化合物处理组之间的血清铁平均值之差除以载体对照组的血清铁的平均值，并以百分比列示。表68.预防贫血大鼠中的铁吸收为了评估膜铁转运蛋白(fpn)抑制剂阻断铁吸收的体内功效，一系列的fpn抑制剂在贫血大鼠模型中测试铁吸收。维斯塔大鼠(3-4周龄，n＝5，janvierlabs)低铁饮食(provimi-kliba，cat.2039)饲喂，直到它们的血红素(hb)值在施用fpn抑制剂化合物前一天达到7-8g/dl。在口服使用0.5mg/kg硫酸亚铁的一小时前，以甲基纤维素或聚氧乙烯蓖麻油配制成制剂的测试化合物以口服定量给药。在施用铁一小时前(-1h)、在定量施用fpn抑制剂后立即(0h)和施用测试化合物后一小时(1h)、三小时(3h)以及偶尔长达6小时(6h)，通过尾静脉穿刺采集血液样品。测量血清铁水平(abbottdiagnostics,cat.6k95)并计算施用测试化合物三小时后的血清铁升高抑制，以作为fpn抑制剂在阻断铁吸收的功效的量度(表7)。如图4所示，在定量施用铁三小时后，相较于载体对照组动物在定量施用铁前的血清铁水平并校正以未接受铁剂量的载体对照组动物的基线血清铁水平，口服施用3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的fpn抑制剂实施例化合物编号55分别降低了54％、72％和89％的血清铁水平。表7在用于抑制铁吸收的贫血大鼠模型中受测的fpn抑制剂。显示了血清铁水平的相对抑制值(％)，其以未接受口服铁剂量的对照组的平均基线血清铁水平校正，且与在定量施用铁之前以载体处理的对照组进行比较。显示了以指定剂量的fpn抑制剂处理的群组(n＝5)平均值。表示在化合物处理组和载体处理组之间观察到统计学上的显著的(2-因素anova和bonferroni后测试)差异(***p<0.001；**p<0.01，*p<0.05)。图4在贫血大鼠中通过fpn抑制剂实施例化合物编号55的铁吸收的剂量依赖性阻断。在口服施用一剂硫酸亚铁(0.5mg/kg)的一小时前，口服施用3mg/kg(淡蓝线)、10mg/kg(绿线)或30mg/kg(深蓝线)的实施例化合物编号55。定量施用实施例化合物编号55导致以载体处理的动物在定量施用铁3小时后观察到的血清铁增加(红线)的统计学上显著的(p<0.001)和剂量依赖性抑制。还显示了未接受铁剂量的载体处理组的基线血清铁水平(黑线)。对每个处理组和时间点绘制具有标准偏差的平均值。表79.纠正β2-微球蛋白缺失小鼠的高铁血症涉及感知全身性铁储存，例如铁调素(hamp1)、血色素沉着症蛋白(hfe)、铁调素调节蛋白(hjv)和转铁蛋白受体2(tfr2)的基因突变导致小鼠和人类的铁过载。肝细胞上的hfe、hjv和tfr2分子就适当铁调素生产的信号而言是不可或缺的且它们的缺乏导致病理生理学上的低铁调素水平和过量的铁吸收。hfe突变是白种人成人中遗传性血色素沉着症(hh)的最常见原因。hfe是和β2-微球蛋白有关的mhc族i-样膜分子，并通过骨形态发生蛋白受体(bmpr)通路参与铁调素转录调控。hfe-/-小鼠具有减少的铁调素水平，发展出高铁血症和高肝铁水平，使得它们成为研究人铁过载的合适的动物模型(zhou，1998)。缺失β2-微球蛋白(b2m-/-)的小鼠发展出类似于hfe-/-动物的高铁血症和血色素沉着症，因为β2-微球蛋白对hfe的细胞表面表达和功能是不可或缺的(rothenbergandvoland,1996)。由于无法获得hfe-/-小鼠，b2m-/-小鼠用作铁过载的模型。初步研究证实，hfe-/-和b2m-/-小鼠具有类似的铁代谢相关参数。6至7周龄雌性和雄性纯合b2m-/-小鼠由jackson实验室供应(b6.129p2-b2mtm1unc/j,stocknumber：002087)并喂食自由取用的标准饮食(harlanprovimikliba3436)。年龄和性别匹配的wtc57bl/6小鼠由charlesriver供应。为研究膜铁转运蛋白(fpn)抑制剂在铁过载的急性效应，b2m-/-小鼠以10ml/kg体重的体积的化合物或相应量的载体处理。fpn抑制剂化合物以0.5％甲基纤维素/水或20％聚氧乙烯蓖麻油el/水配制成制剂并以50mg/kg体重口服定量向小鼠施用。wt对照组仅接受载体。三小时后，小鼠在异氟醚室中进行预先麻醉，并通过眼眶出血收集血液。通过颈脱位处死小鼠并收集脾、肝和十二指肠用于生物标记分析。所有实验均按照主管兽医当局批准的许可证进行。血清以血液离心分离至含有凝胶的微型容器(bdbiosciences)并通过multigent铁试验(abbottdiagnostics,cat.6k95)测定血清铁。使用每组四至九只小鼠，应用单因素anova和bonferroni多重比较测试，以分析实验组之间的统计学差异。为调查fpn抑制剂实施例化合物编号40和实施例化合物编号94在铁过载状况的效应，b2m-/-小鼠或wt对照组定量施用fpn抑制剂或载体达3h。由于其基因缺失所致，用载体处理的b2m-/-小鼠显示出，与wt小鼠相比显著更高的血清铁水平(图5，a的组平均值为60μm，b为56μm)。以50mg/kg实施例化合物编号40或实施例化合物编号94处理3h的b2m-/-小鼠将升高血清铁纠正至wt对照组观察到的水平。这些数据证实小分子量膜铁转运蛋白抑制剂在疾病相关模型中的急性功效。在进一步的研究中观察到的血清铁纠正概括于表8。图5在b2m-/-小鼠中以膜铁转运蛋白抑制剂实施例化合物编号40/甲基纤维素(a.)和实施例化合物编号94/聚氧乙烯蓖麻油el(b.)处理3h完全纠正的升高的血清铁水平。表8在β2-微球蛋白缺失小鼠模型中测试fpn抑制剂，以降低升高的血清铁水平。向β2-微球蛋白缺失小鼠口服施用指定剂量的fpn抑制剂1(#)或3(##)小时后收集血液，并测量血清铁浓度。显示了血清铁水平的相对降低(％)，其通过从载体处理动物的血清铁的平均值减去以fpn抑制剂定量给药以动物的血清铁的平均值来计算。随后将载体和化合物处理组之间的血清铁平均值之差除以载体对照组的血清铁的平均值，并以百分比列示。雌性(♀)和雄性(♂)动物的数值分别列出，因为注意到功效有明显性别依赖性差异。表现出在化合物处理和载体处理组之间观察到的统计学上显著的(2-因素anova和bonferroni后测试)差异(***p<0.001；**p<0.01，*p<0.05)。表810.预防β2-微球蛋白缺失小鼠的铁过载由于铁调素水平下降和铁吸收增加，实行标准饮食的β2-微球蛋白缺失(b2m-/-)小鼠在肝、心脏和胰腺中有过量的铁累积。初步研究显示，b2m-/-的肝铁负载在3-4周龄开始，并且在6周龄肝的铁水平达到野生型(wt)小鼠肝铁含量高至4倍。此外，在断奶后立即给3周龄的b2m-/-小鼠喂食低铁含量(lid)的饮食防止到6-7周龄时肝铁负载。在b2m-/-小鼠中调查了fpn抑制剂防止肝铁累积的功效。喂食lid的三周龄b2-/-小鼠定量施用fpn抑制剂或载体(甲基纤维素；10ml/kg)。小鼠饮用补充有1mm58fe(ii)-硫酸盐和10mm抗坏血酸的水。定量施用fpn抑制剂或载体，接着暴露至含铁的水重复14天。小鼠被安乐死，肝和脾的铁含量通过icp-oes(全部为铁同位素)分析，还分析了肝组织的58fe浓度(icp-ms)。整理于表9的数据说明在b2m-/-小鼠中两周的口服给药fpn抑制剂防止了肝的铁负载和脾的铁浓度增加，表明在肠和脾中皆抑制了膜铁转运蛋白。这些数据证实小分子量膜铁转运蛋白抑制剂防止b2-/-小鼠肝铁负载的功效，其提供了在疾病相关模型中的概念证明。表9在β2-微球蛋白缺失小鼠模型测试fpn抑制剂以抑制肝的铁过载。β2-微球蛋白缺失小鼠的肝和脾于指定剂量的fpn抑制剂处理(p.o.；b.i.d)14天后收集。总的肝和脾的组织铁浓度使用icp-oes测量，58fe的肝浓度以icp-ms测定。显示了组织铁水平的相对变化(％)，其通过将定量施用fpn抑制剂的动物的组织铁的平均值与载体对照组的载体处理动物的组织铁的平均值的差异标准来计算。雌性(♀)和雄性(♂)动物的数值分别列出，因为注意到功效有明显性别依赖性差异。表现出在化合物处理组和载体处理组之间观察到的统计学上显著的(2-因素anova和bonferroni后测试)差异(***p<0.001；**p<0.01，*p<0.05)。nd，未测定；na，不适用。表911.在β-中间型地中海贫血小鼠模型中改善贫血、无效红细胞生成和铁过载β-地中海贫血是由血红素的β-珠蛋白基因突变所导致的遗传性贫血，导致伴有寿命缩短的异常细胞。最严重的形式，重型地中海贫血，需要输血，而输血会导致继发性铁过载。患有中间型地中海贫血的患者具有中度输血依赖性贫血，但由于无效红细胞生成和铁调素生产的慢性压迫，仍然发展出铁过载。如先前实施例显示，在体外，口服类似于铁调素的膜铁转运蛋白(fpn)抑制剂可阻断膜铁转运蛋白介导的铁从细胞输出，在野生型小鼠中定量给药能瞬时降低血清铁。基于这些发现和已发表研究(schmidtpj,etal,blood2013,guos,etal,jci,2013和casuc.etal,blood,2016)，通过限制铁吸收并从衰老的红细胞中再利用检测了在中间型地中海贫血中fpn抑制剂与其预防铁负载以及改善红细胞生成的能力有关。fpn抑制剂的功效使用与输血无关的β-地中海贫血小鼠模型调查。敲除β1和β2球蛋白基因的杂合性小鼠(称为hbbth3/+小鼠)在脾、肝和肾脏中发展出与输血无关的贫血、无效红细胞生成、脾肿大和继发性铁过载。8-18周龄的杂合性hbbth3/+小鼠由jackson实验室供应(b6；129p-hbb-b1tm1unchbb-b2tm1unc/j，库存号：002683)，在实验期间喂食自由取用的低铁饮食(harlanprovimikliba2039,13.4ppmfe)。hbbth3/+小鼠以20或60mg/kg化合物或以作为载体的甲基纤维素(10ml/kg,sigma，cat.274429)每天定量给药两次。在两剂之间，小鼠饮用补充有1mm58fe(ii)-硫酸盐(viforpharma，批号ror3096)和10mm抗坏血酸(sigma,cat.795437)的饮用水达6h。饮用水中补充的58fe(ii)-硫酸盐的浓度已调整至替代标准啮齿动物饮食的摄入的含有250ppm的铁含量的代替品。在其余18h，提供不含58fe(ii)-硫酸盐和抗坏血酸的水。在单独的实验中，定量施用fpn抑制剂或载体，接着暴露至含铁的水重复20至46天。如先前在野生型和b2m-/-小鼠中所显示的，在hbbth3/+小鼠中定量施用fpn抑制剂3h还在此小鼠品系中有效地了降低血清铁水平(表10)，证实这些小分子导致铁限制的能力。hbbth3/+小鼠为贫血小鼠，其血红素水平介于70-80g/l之范围。与载体处理的小鼠相比，向hbbth3/+小鼠口服施用fpn抑制剂两周显著地增加了血红素水平，(表10)。在研究结束时，与载体处理组相比，定量施用化合物的血红素水平的变化达到19-22g/l。使用自动化血细胞分析仪测量最终血液的额外血液参数。以fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠增加了红细胞计数、红细胞比容以及减少的网织红细胞浓度和红细胞分布宽度(rdw)，表明改善了红细胞生成。此外，与载体组相比，接受fpn抑制剂的hbbth3/+小鼠在血液中具有显著更低的白细胞计数，进一步证实了fpn抑制剂在该疾病模型中纠正病理变化参数的有益效应。因此，在中间型地中海贫血小鼠模型中，fpn抑制剂显著地改善了贫血并纠正了血液组成。hbbth3/+小鼠的无效红细胞生成导致脾中的红细胞样前体过度增殖，从而导致脾肿大。以fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠导致脾重量显著的降低，因此突出了fpn抑制剂反转脾肿大的潜力(表10)。fpn抑制剂对红细胞生成的效应通过使用流式细胞术和ter119(ebioscience,cat.17-5921)以及cd44(biolegend,cat.103028)标记分析在骨髓和脾中的红细胞样前体的百分比来研究。与载体处理hbbth3/+小鼠相比，从以fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠中分离的骨髓或脾细胞含有百分比显著降低的早期红细胞样前体的原始红细胞、嗜碱性成红血细胞与多染性幼红细胞以及百分比增加的成熟红细胞(表10)。这些数据证实了fpn抑制剂可改良hbbth3/+小鼠的无效红细胞生成，并与血液中改善的血液参数一致。由于对贫血、缺氧和无效红细胞生成的反馈，hbbth3/+小鼠中的和患有地中海贫血的患者中的血清促红细胞生成素的水平向上调控(guoetal.jci,2013)。与载体组相比，以fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠生产显著更少的血清促红细胞生成素(duosetelisar&dsystems,cat.dy959)，最可能的结果是部分纠正的贫血与改善的红细胞生成(表10)。hbbth3/+小鼠的促红细胞生成素水平升高可诱发红富铁激素(erythroferrone(已知一种能够抑制铁调素的红细胞样调节激素)的过表达(kautzl.etal,nat.genet.,2014)。与血清促红细胞生成素的降低一致，与仅施用载体的小鼠相比，红富铁激素的mrna的表达在fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠的脾中显著地降低(表10)。红富铁激素由hbbth3/+小鼠的脾中大量增殖的红细胞前体生产，此为髓外红细胞生成的结果。因此，fpn抑制剂对于脾中的红富铁激素表达的影响通过改善的红细胞生成所介导。患有地中海贫血的患者由于无效红细胞生成和长期的低铁调素水平所致的铁需求增加导致器官铁负载与相关病症，例如肝细胞癌和心力衰竭(rivellas.haematologica,2015)。作为相对于肝、脾和肾的高铁含量以及十二指肠中增加的膜铁转运蛋白表达的铁调素水平不够低的结果，hbbth3/+小鼠吸收过量的铁(gardenghis.,blood,2007)。以载体或fpn抑制剂处理的hbbth3/+小鼠的总肝铁与器官中58fe的含量分别通过电感耦合等离子体发射光谱术(icp-oes)和电感耦合等离子体质谱术(icp-ms)分析。与载体处理小鼠相比，定量施用fpn抑制剂的hbbth3/+小鼠的肝和脾中的58fe的浓度显著地更低，表明fpn抑制剂能防止器官铁累积(表10)。因为fpn抑制剂是全身可利用的，所以它们能够阻断所有膜铁转运蛋白表达组织，包括十二指肠、脾和肝的铁输出。据此，预期fpn抑制剂能防止从十二指肠中吸收铁，然而，它们无法移除肝和脾中既存的铁。确实，以fpn抑制剂或载体处理的小鼠的总肝铁维持不变(未显示)。重要的是，fpn抑制剂显著降低了hbbth3/+小鼠脾和肝中的58fe的浓度，证实了这些小分子防止铁负载的能力。再者，使用荧光指示剂cm-h2dcfda(thermofisherscientific,cat.c6827)在骨髓细胞中检测到活性氧族(ros)。流式细胞分析显示，与载体处理的hbbth3/+小鼠相比，fpn抑制剂显著地减少了成熟的红细胞样细胞中的ros(表10)。这些数据证实了在β-中间型地中海贫血疾病模型中，口服施用小分子量的膜铁转运蛋白抑制剂在改善贫血和无效红细胞生成，及减少脾肿大和防止进一步的肝和脾铁负载的疾病修正能力。表10表10.在中间型地中海贫血的小鼠模型(hbbth3/+小鼠)中的膜铁转运蛋白抑制剂的功效。指定的fpn抑制剂每天定量给药两次，持续20天(实施例化合物1和2)、27天(实施例化合物127)或46天(实施例化合物40)。数据就血红素而言，表示为与载体对照组的差异，以及就显示的所有其他参数而言，表示为于与载体对照组的％变化。实施例化合物的制备通用实验细节市购试剂与溶剂(hplc级)不再纯化即使用。1hnmr光谱于氘代溶剂中，在brukerdrx500mhz光谱仪、brukerdpx250mhz光谱仪或brukeravance光谱仪400mhz上记录。化学位移(δ)以百万分之一计。化合物在biotageisolera系统的正相硅胶上使用适当的snap滤芯和梯度，通过快速柱层析纯化。或者，化合物使用biotageisolera系统和适当的c18snap滤芯与反相洗脱液在或通过制备型hplc在反相上纯化(除非另有注明)。分析型hplc-ms方法a(met/cr/1673)方法b(met/cr/1600)方法c(met/cr/1416)方法d–(met/uplc/ab101)方法e-(met/cr/1278)方法f-met/cr/0990方法g-met/cr/2044方法h-metuplcms-a-004方法i-metuplcms-a-006方法j-metuplcms-a-007方法k–met/uplcms-a/013方法l–met-thermoms-b-015方法m-met/cr/1410制备型hplc–中性ph方法制备型hplc–低ph预制方法(酸)制备型hplc–高ph预制方法(碱性)缩写acoh乙酸aibn2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)bh3硼烷boc2o二-叔-丁基二碳酸酯caco3碳酸鈣cbz苄基氧基氨基甲酸酯cdi1,1'-羰基二咪唑chcl3氯仿d天dastn-乙基-n-(三氟-λ-4-硫烷基)乙胺dbu1,8-二氮杂双环十一-7-烯dccn,n'-二环己基碳二亚胺dce1,2-二氯乙烷dcm二氯甲烷diad二异丙基偶氮基二甲酸酯dipean,n-二异丙基乙胺dmapn,n-二甲基吡啶-4-胺dmfn,n-二甲基甲酰胺et2o二乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇h小时hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶嗡-3-氧化物六氟磷酸酯hcl氢氯酸hplc高效液相色谱法ipa异丙醇k2co3碳酸钾kotbu叔丁醇钾khmds六甲基二硅氮烷钾盐khso4硫酸氢鉀lialh4氢化铝锂licl氯化锂lioh氢氧化锂mecn乙腈mei甲基碘meoh甲醇min分钟mw分子量nabh4硼氢化钠nahco3碳酸氢钠nah氢化钠(60％，置于矿物油中)naoh氢氧化钠nbsn-溴代琥珀酰亚胺ncsn-氯代琥珀酰亚胺nh4cl氯化铵pd/c钯碳(palladiumoncarbon)pdcl2(dppf)二氯[1,1′双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)pd2dba3三(二亚芐基丙酮)二钯(0)pph3三苯基膦ptsap-甲苯磺酸tbme叔丁基甲基醚tbscl叔丁基二甲基氯硅烷tea三乙胺tfa三氟乙酸tmof原甲酸三甲酯xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽中间物以上方案a：叔丁基n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(a1)将3-氟吡啶-2-甲腈(8.0g，6.55mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(15.7g，72.07mmol)、tea(10.05ml，72.07mmol)的etoh(300ml)悬浮液用n2净化。添加pd/c(10％wt.，0.7g，6.55mmol)并使反应混合物于氢气氛下搅拌16h。将反应混合物经由硅藻土过滤，用meoh(100ml)淋洗并于真空下移除滤液，得到粗产物。通过快速柱层析纯化(0-70％etoac/庚烷梯度洗脱)得到为灰白色固体的标题化合物(11.3g，72％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.41-8.31(m,1h),7.65(ddd,j＝10.1,8.3,1.3hz,1h),7.38(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.18(s,1h),4.30(d,j＝5.4hz,2h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:226.9[m+h]+(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)以通用流程2的类似方式，于meoh中(150ml)的叔丁基n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯(a1)(11.3g，47.45mmol)与12mhcl(59.3ml，711.72mmol)在40℃历时2h，得到为灰白色固体的标题化合物(9.7g，100％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.48(dt,j＝4.7,1.3hz,1h),7.69(ddd,j＝9.7,8.5,1.2hz,1h),7.50(dt,j＝8.8,4.5hz,1h),4.37(s,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:126.9[m+h]+以上方案b：(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(b1)将置于meoh(150ml)中的4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(0.15g，1.135mmol)在50巴与室温下使用h2以1ml/min的流速注入到含有10％钯碳的h-cube中，加入到1mhcl(1ml)溶液中。在真空下蒸发掉溶剂，得到为白色固体的标题化合物(190mg，64％)。不纯化即使用。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.74-8.66(m,1h),8.62-8.42(m,3h),7.76-7.64(m,1h),4.23-4.13(m,2h),2.66-2.63(m,3h),2.58-2.54(m,3h)hplcms(方法e)：[m/z]:136.9[m+h]+以上方案c：2-(羟甲基)苄腈(c1)将置于thf(1.51ml)中的1mbh3加入到3-甲酰基吡啶-2-甲腈(200mg，1.51mmol)的thf(5ml)冰-冷(0℃)溶液中。使反应加热至室温并搅拌15h。将反应倒进冰/水(25ml)。水层用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发掉溶剂，得到棕色油状物。通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷进行梯度洗脱)，得到为黄色固体的标题化合物(45.5mg，22.4％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.55(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.01-7.95(m,1h),7.49(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.89(s,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:134.85[m+h]+2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}苄腈(c2)将置于dcm(0.369ml，0.369mmol)中的1mtbscl逐滴加入到3-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈(c1)(45mg，0.335mmol)与咪唑(46mg，0.671mmol)的dmf(2ml)溶液中。使反应于室温搅拌15h。蒸发掉溶剂，粗产物通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac-庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(44mg，52.8％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.60-8.58(m,1h),8.10-7.96(m,1h),7.53(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.94(s,2h),0.95(s,9h),0.15(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:249.00[m+h]+(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲胺(c3)将置于thf(0.09ml)中的2mlialh4逐滴加入到3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-2-甲腈(c2)(44mg，0.18mmol)的thf(3ml)冰-冷溶液(0℃)中。使反应加热至室温并搅拌2h。添加二乙醚(5ml)，接着h2o(1ml)，随后是20％w/wnaoh(1ml)和水(3ml)。进行层分离。水层用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，并蒸发掉溶剂。粗产物通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷进行梯度洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(10mg，22.4％)。hplcms(方法a)：[m/z]:252.95[m+h]+n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)在室温下，向丙烯酰氯(11.8ml，145mmol)中添加2-硝基苯胺(5.0g，36.2mmol)与k2co3(15.01g，108.6mmol)的丙酮(100ml)悬浮液，并将混合物搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩，得到粗产物。通过快速柱层析纯化(10-15％etoac/庚烷梯度洗脱)，得到为黄色固体的标题化合物(6.95g，78％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝10.59(s,1h),8.90(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),8.25(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.68(ddd,j＝8.5,7.3,1.4hz,1h),7.21(ddd,j＝8.6,7.3,1.4hz,1h),6.54–6.28(m,2h),5.89(dd,j＝9.9,1.3hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:192.9[m+h]+2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1h-1,3-苯并二唑(e)将12mhcl(1ml，12mmol)加入到置于水(20ml)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1g，5.68mmol)和氯乙酸(0.590g，6.25mmol)的混合物中，使混合物于100℃加热2h。进一步添加12mhcl(4ml，48mmol)，使反应混合物于120℃加热3h。随后使混合物冷却至室温，并通过添加置于meoh中的7m的氨水骤冷，直到碱性，用etoac(3×20ml)萃取，合并的有机层用卤水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并于真空下蒸发。快速柱层析(以5-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为紫色固体的粗制标题化合物(0.571g，24％，56％纯度)，其不再纯化即使用。hplcms(方法e)：[m/z]:234.85[m+h]+叔丁基2-(氯甲基)甲基-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(f)向2-(氯甲基)-6-甲基-1h-1,3-苯并二唑(1g，6mmol)的dmf(20ml)溶液中添加dipea(1.4g，11mmol)，接着加boc酸酐(1.8g，8mmol)。使反应搅拌18h。将水加入到反应中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，na2so4，真空浓缩成粗产物，其通过使用n-己烷-乙酸乙酯/n-己烷(5：95)-己烷的快速柱层析纯化，得到为黄色油状物的所需产物(0.7g，22％)。获得为没有分离并用于下一步骤的混合物的所需产物。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝7.84(d,j＝8.7hz,2h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.53(s,1h),7.20(dd,j＝13.0,4.6hz,2h),5.05(s,2h),5.04(s,2h),2.50(s,3h),2.47(s,3h),1.74(s,9h),1.73(s,9h),n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)向用n2净化的3-氟-2-硝基苯胺(500mg，3.20mmol)和k2co3(1.33g，9.61mmol)的丙酮(10ml)悬浮液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(1.0ml，12.8mmol)。使反应混合物于室温搅拌16h。将反应过滤，真空浓缩并通过快速柱层析纯化(以0-70％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色固体的标题化合物(604mg，87％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝10.58(s,1h),7.69(m,1h),7.46–7.33(m,2h),6.43(dd,j＝17.0,9.8hz,1h),6.27(dd,j＝17.0,2.1hz,1h),5.85(dd,j＝9.8,2.1hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:210.95[m+h]+n-(3-氯-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(h)将丙烯酰氯(1.03ml，12.67mmol)慢慢加入到3-氯-2-硝基苯胺(0.729g，4.22mmol)和k2co3(2.34g，16.9mmol)的丙酮(20ml)悬浮液中。使反应混合物于室温搅拌4h，过滤，残余物用丙酮淋洗。将合并的滤液在真空下蒸发。通过快速柱层析纯化(以0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色固体的标题化合物(0.52g，47％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.36(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),8.28(s,1h),7.49(dd,j＝8.3,8.3hz,1h),7.32(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),6.47(dd,j＝16.9,0.8hz,1h),6.25(dd,j＝16.9,10.3hz,1h),5.90(dd,j＝10.3,0.8hz,1h)hplcms(方法m)：[m/z]:227.00[m+h]+n-(2-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(i)向用n2净化的搅拌中的2-甲氧基-6-硝基苯胺(0.52g，3.09mmol)与k2co3(1.71g，12.4mmol)的丙酮(30ml)悬浮液中逐滴添加丙烯酰氯(0.754ml，9.28mmol)。使反应混合物于室温搅拌16h。将混合物过滤，浓缩，用etoac稀释，用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度，接着0-2％meoh/etoac进行洗脱)，得到为橙色固体的标题化合物(0.674g，96％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.82(s,1h),7.57(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.31(t,j＝8.3hz,1h),7.19(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.47(dd,j＝17.0,1.7hz,1h),6.33(dd,j＝17.0,9.8hz,1h),5.85(dd,j＝9.8,1.7hz,1h),3.97(s,3h)hplcms(方法m)：[m/z]:223.05[m+h]+n-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(j)将丙烯酰氯(3.8ml，46.5mmol)慢慢加入到5-氟-2-硝基苯胺(2.4g，15.5mmol)与k2co3(8.57g，62mmol)的丙酮(100ml)悬浮液中，使混合物于室温搅拌3d并于回流下搅拌6h。添加进一步的丙烯酰氯(3.8ml，46.5mmol)与dmap(0.95g，7.75mmol)，使混合物于回流下再加热2h。使反应混合物冷却至室温并过滤。残余物用丙酮淋洗，将合并的滤液于真空下进行蒸发。将所得残余物再溶于et2o(350ml)与饱和的nahco3(水溶液)(200ml)中。使混合物剧烈搅拌15min。将相进行分离，有机相用另外一份饱和的nahco3(水溶液)(100ml)与卤水(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并于真空下进行蒸发。通过冲刷硅柱纯化(以0-4％et2o/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.04g，32％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝10.83(s,1h),8.79(dd,j＝11.2,2.5hz,1h),8.34(dd,j＝9.2,5.7hz,1h),6.99-6.82(m,1h),6.53(d,j＝16.9hz,1h),6.35(dd,j＝17.1,9.9hz,1h),5.95(d,j＝10.1hz,1h)hplcms(方法m)：[m/z]:211.15[m+h]+以上通用方案k-i：n-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-烯酰胺(k1)于室温，向用n2净化的2-氯-5-氟苯胺(3.0g，20.6mmol)和k2co3(11.4g，82.4mmol)的丙酮(80ml)悬浮液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(5.0ml，61.8mmol)中并搅拌16h。将反应混合物过滤，真空浓缩并通过快速柱层析纯化(以0-35％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(3.99g，84％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.40(dd,j＝10.9,3.0hz,1h),7.79(s,1h),7.35(dd,j＝8.9,5.6hz,1h),6.81(ddd,j＝8.9,7.6,3.0hz,1h),6.50(dd,j＝16.9,1.2hz,1h),6.32(dd,j＝16.9,10.0hz,1h),5.88(dd,j＝10.0,1.2hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:200.10[m+h]+n-(6-氯-3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k2)于0℃，向用n2净化的n-(2-氯-5-氟苯基)丙-2-烯酰胺(k1)(3.99g，17.4mmol)、浓h2so4(15ml)与acoh(6ml)的溶液中逐滴添加红色发烟hno3(1.8ml，38.3mmol)，使反应搅拌2h。将反应混合物倒至冰水上并使用dcm(4×40ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤，真空浓缩并通过快速柱层析纯化(以0-70％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(1.08g，20％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.64(dd,j＝9.1,5.0hz,1h),7.51(s,1h),7.19(m,1h),6.52(dd,j＝16.9,1.1hz,1h),6.32(dd,j＝16.9,10.2hz,1h),5.94(dd,j＝10.1,1.1hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:244.95[m+h]+n-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k3)于室温，向用n2净化的2,4-二氟苯胺(2g，1.49mmol)与k2co3(8.56g，61.7mmol)的丙酮(60ml)悬浮液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(3.7ml，46.5mmol)。使反应混合物搅拌16h。将反应过滤，浓缩，通过快速柱层析纯化(以0-30％etoac/庚烷的梯度洗脱)并与庚烷一起研磨，得到为白色固体的标题化合物(2.9g，100％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.49-8.29(m,1h),7.33(s,1h),6.99-6.84(m,2h),6.48(dd,j＝16.9,1.4hz,1h),6.29(dd,j＝16.8,10.1hz,1h),5.85(dd,j＝10.1,1.4hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:183.95[m+h]+n-(2,4-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k4)于0℃，向用n2净化的n-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k3)(2.9g，15.4mmol)、acoh(5ml)与浓h2so4(13ml)的溶液中逐滴添加红色发烟硝酸(1.6ml)。使反应混合物搅拌2h。将反应倒在冰水上，所得溶液使用dcm(4×40ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水洗涤，干燥(mgso4)，过滤，真空浓缩并与庚烷一起研磨，得到为米色固体的粗产物(3.23g)。通过快速柱层析纯化(以0-40％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(1.25g，35.5％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.17(s,1h),7.67(dt,j＝7.9,2.4hz,1h),7.34-7.28(m,1h),6.51(dd,j＝17.0,1.4hz,1h),6.35(dd,j＝17.0,9.9hz,1h),5.92(dd,j＝9.9,1.3hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:229.05[m+h]+n-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k5)于室温，向用n2净化的搅拌中的2,5-二氟苯胺(1.5ml，15.5mmol)和k2co3(6.42g，46.5mmol)的丙酮(60ml)溶液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(5.0ml，61.96mmol)。使反应混合物于室温搅拌2h。将反应过滤并将滤液浓缩，得到白色固体，将其与庚烷一起研磨，得到为白色固体的标题化合物(2.91g，定量)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.30(m,1h),7.50(s,1h),7.07(m,1h),6.85-6.70(m,1h),6.50(dd,j＝16.8,1.2hz,1h),6.30(dd,j＝16.9,10.1hz,1h),5.87(dd,j＝10.1,1.2hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:183.95[m+h]+n-(3,6-二氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k6)于0℃，向用n2净化的搅拌中的n-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k5)(2.91g，15.9mmol)、acoh(5ml)和浓h2so4(13ml)的溶液中逐滴添加红色发烟hno3(1.6ml，34.0mmol)。使反应混合物搅拌2h。将反应倒在冰水上，所得溶液使用dcm(4×40ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并于真空下浓缩。通过快速柱层析(以0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)，接着快速柱层析(以20％etoac/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.316g，8％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.64(s,1h),7.39(m,1h),7.19(m,1h),6.51(dd,j＝17.0,0.7hz,1h),6.32(dd,j＝17.0,10.4hz,1h),5.93(dd,j＝10.4,0.7hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:228.95[m+h]+n-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺(k7)于室温，向用n2净化的2-(三氟甲基)苯胺(3.1ml，24.83mmol)与k2co3(10.3g，74.48mmol)的丙酮(90ml)悬浮液溶液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(8.0ml，99.30mmol)。使反应混合物于室温搅拌3h。将反应过滤，真空浓缩并与庚烷一起研磨，得到为白色固体的标题化合物(4.74g，86％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.34(d,j＝8.2hz,1h),7.70-7.45(m,3h),7.28-7.22(m,1h),6.46(dd,j＝16.9,1.3hz,1h),6.29(dd,j＝16.9,10.0hz,1h),5.86(dd,j＝10.0,1.3hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:215.90[m+h]+n-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺(k8)于0℃，向用n2净化的n-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺(k7)(4.64g，20.91mmol)、acoh(5ml)与浓h2so4(13ml)的溶液中逐滴添加红色发烟hno3(1.6ml，34.05mmol)。使反应混合物于室温搅拌16h。将反应倒在冰水上，随后使用dcm(4×40ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并于真空中浓缩。通过快速柱层析纯化(以0-20％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为米色固体的标题化合物(0.829g，12％)。hplcms(方法a)：[m/z]:260.95[m+h]+n-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k9)于室温，向用n2净化的2,3-二氟苯胺(3ml，31mmol)和k2co3(12.9g，92.9mmol)的丙酮(120ml)溶液中逐滴添加丙-2-烯酰氯(10ml，124mmol)。使反应混合物搅拌16h。将反应过滤并将滤液浓缩，得到白色固体，其与庚烷一起研磨，得到为白色固体的标题化合物(4.97g，87％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.29-8.12(m,1h),7.46(s,1h),7.18-7.04(m,1h),7.02-6.85(m,1h),6.50(dd,j＝16.8,1.3hz,1h),6.31(dd,j＝16.9,10.1hz,1h),5.87(dd,j＝10.1,1.3hz,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:184.2[m+h]+n-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k10)于0℃，向用n2净化的n-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯酰胺(k9)(4.9g，26.8mmol)、acoh(5ml)和浓h2so4(13ml)的溶液中逐滴添加硝酸(1.6ml)。使反应混合物搅拌2h。将反应倒在冰/水上，溶液使用dcm(5×30ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(50ml)洗涤，以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其与庚烷(100ml)一起研磨。将悬浮液过滤，收集残余物，得到为米色固体的对位/邻位硝化区域异构物(6g)的混合物。通过酸性prep-hplc纯化，得到为白色固体的标题化合物(4.2g)。hplcms(方法a)：[m/z]:228.95[m+h]+以上通用方案k-ii：n-(4-氰基苯基)丙-2-烯酰胺(k11)将丙烯酰氯(0.69ml，8.46mmol)加入到4-氨基苄腈(250mg，2.12mmol)和k2co3(880mg，6.35mmol)的丙酮(5ml)冰冷悬浮液中。使混合物搅拌18h，同时升至室温。将反应混合物过滤，残余物用丙酮(5ml)淋洗。将合并的滤液在真空蒸发，使用洗脱梯度0-80％etoac/庚烷，通过快速柱层析粗纯化，得到为白色固体的标题化合物(353mg，96％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.68-7.58(m,2h),7.37(s,1h),6.49(dd,j＝16.8,1.0hz,1h),6.25(dd,j＝16.8,10.2hz,1h),5.86(dd,j＝10.2,1.0hz,1h)hplcms(方法m)：[m/z]:173.45[m+h]+n-(4-氰基-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k12)将硝酸(0.6ml)逐滴加入到n-(4-氰基苯基)丙-2-烯酰胺(k11)(1.03g，5.75mmol)的乙酸(2ml)和硫酸(4.75ml)的冰冷溶液中。将反应混合物搅拌3h，随后倒进冰冷的水，混合物用dcm(4×20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)并于真空中蒸发。使用洗脱梯度0-90％etoac/庚烷，通过快速柱层析纯化，得到为黄色固体的标题化合物(1.2g，93％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝10.77(s,1h),9.14(d,j＝8.9hz,1h),8.58(d,j＝2.0hz,1h),7.90(dd,j＝8.9,1.7hz,1h),6.54(dd,j＝17.0,0.9hz,1h),6.35(dd,j＝17.0,10.1hz,1h),5.98(dd,j＝10.1,0.9hz,1h)叔丁基2-(氯甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(l)使置于dcm(304ml)中的2-(氯甲基)-1h-1,3-苯并二唑(10g，0.06mol)、boc2o(18ml，0.06mol)和tea(6.07g，0.06mol)的混合物冷却至0℃。添加催化量的dmap(0.73g，0.006mol)，并使反应混合物于室温搅拌2h。混合物用etoac(150ml)稀释，用饱和的nahco3(150ml)、卤水(150ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱层析纯化(以5-10％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为灰白色油状物的标题化合物(7g，44％)。hplcms(方法h)：[m/z]:167.2[m-boc+h]+以上通用方案i-1：乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(208)以通用流程1的类似方式，使叔丁基(3-氨基-3-硫氧代丙基)氨基甲酸酯(1.0g，5.34mmol)、caco3(0.29g，2.93mmol)和乙基2-氯-3-氧代丁酸酯(0.81ml，5.86mmol)的etoh(15ml)悬浮液于60℃加热18h。使反应混合物冷却至室温并于真空中浓缩。使残余物在etoac和水中分开，然后进行相分离。水相用etoac(2×80ml)萃取，合并的有机萃取液用卤水(80ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并于真空中抽干。通过快速柱层析纯化(以5-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(1.57g，94％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝5.01(brs,1h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),3.57(dt,j＝5.5,5.5hz,2h),3.15(t,j＝6.3hz,2h),2.73(s,3h),1.47(s,9h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:315.10[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸酯(209)以通用流程1的类似方式，将叔丁基n-(2-硫代氨甲酰基乙基)氨基甲酸酯(1g，4.89mmol)、碳酸钙(0.27g，3mmol)与乙基2-氯代-3-氧代丙酸酯(0.81g，5mmol)在etoh(15ml)中合并，使混合物于60℃加热18h。添加另外的2-氯代-3-氧代基丙酸酯(0.81g，5mmol)，使混合物再于80℃加热5h。使反应混合物冷却至室温并于真空中浓缩。使残余物在水和etoac中分开，混合物用etoac(3×80ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(以20-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为棕色油状物的粗制标题化合物(743mg)，其不再纯化而用于下一步骤中。hplcms(方法a)：[m/z]:301.05[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(210)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(208)(1.57g，4.99mmol)和lioh(0.72g，30mmol)在thf(30ml)和水(15ml)中得到为白色固体的标题化合物(1.23g，86％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝6.99(t,j＝5.3hz,1h),3.28(m,2h),3.04(t,j＝6.7hz,2h),2.58(s,3h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:287.05[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸(211)以通用流程5的类似方式，粗制的乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸酯(209)(743mg，2.47mmol)和lioh(300mg，12mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中得到为棕色油状物的粗制标题化合物(500mg)，其不再纯化而用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:273.05[m+h]+叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(212)以通用流程6的类似方式，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(210)(0.457g，1.6mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.349g，1.76mmol)、dipea(0.92ml，5mmol)和hatu(0.73g，2mmol)在dcm(20ml)中得到为无色油状物的粗制标题化合物(1.26g)。hplcms(方法a)：[m/z]:395.1[m+h]+叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(213)以通用流程6的类似方式，将粗制的2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-5-甲酸(211)(500mg)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(402mg，2.02mmol)、dipea(1.06ml，6mmol)和hatu(840mg，2mmol)置于dcm(30ml)中，在通过快速柱层析部分纯化(以20-100％etoac/庚烷，接着0-10％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色残余物的粗制标题化合物(953mg，87％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:381.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-氨甲酰(214)以通用流程2的类似方式，将粗制叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(212)(1.26g)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用scx-2滤芯，用dcm与meoh淋洗、随后用置于meoh中的7n的氨洗脱纯化之后，得到为白色固体的标题化合物游离碱(471mg)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.56(t,j＝5.5hz,1h),8.39(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.73-7.67(m,1h),7.43-7.38(m,1h),4.61-4.56(m,2h),3.03(t,j＝7.0hz,2h),2.95(t,j＝6.5hz,2h),2.54(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:295.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-氨甲酰(215)以通用流程2的类似方式，将粗制叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(213)(87％，923mg，2.11mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用scx-2滤芯、用dcm和meoh淋洗、随后用置于meoh的7n的氨洗脱纯化之后，得到为黄色残余物的标题化合物游离碱(389mg)。hplcms(方法a)：[m/z]:280.95[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号7)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-氨甲酰(214)(471mg，1.6mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(295mg，1.54mmol)和dbu(0.26ml，2mmol)得到粗制中间物，其一进步与置于acoh(5ml)中的铁粉(280mg，5mmol)反应，在通过碱性prep-hplc，接着快速柱层析(以0-30％meoh/dcm梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(115mg，20％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.38(d,j＝4.7hz,1h),7.61(t,j＝9.2hz,1h),7.52-7.46(m,2h),7.43-7.38(m,1h),7.22-7.15(m,2h),4.73(s,2h),3.22-3.14(m,4h),3.14-3.05(m,4h),2.51(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:439.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号8)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-氨甲酰(215)(389mg，1.39mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(267mg，1.39mmol)和dbu(0.25ml，2mmol)在mecn(15ml)中，得到粗制中间物，其进一步与置于acoh(5ml)中的铁粉(230mg，4mmol)反应，在通过碱性prep-hplc三次纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(49mg，11％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.38(dt,j＝4.9,1.3hz,1h),8.14(s,1h),7.65-7.59(m,1h),7.52-7.47(m,2h),7.44-7.39(m,1h),7.21-7.17(m,2h),4.75(d,j＝1.6hz,2h),3.23(t,j＝6.8hz,2h),3.15-3.07(m,6h)hplcms(方法c)：[m/z]:425.1[m+h]+以上通用方案24：甲基3-氨基-2-羟基丙酸酯盐酸盐(332)将亚硫酰氯(1.8ml，20mmol)添加至冰冷的meoh(60ml)中并搅拌5min。添加3-氨基-2-羟基丙酸(1.04g，9.9mmol)并使反应混合物于室温搅拌18h。将反应混合物在真空中强力蒸发，得到为黄色油状物的标题化合物(1.54g，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.12(s,3h),6.36(s,1h),4.39(dt,j＝8.8,4.6hz,1h),3.69(s,3h),3.24-3.05(m,1h),3.00-2.84(m,1h)甲基3-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-2-羟基丙酸酯(333)以通用流程13的类似方式，将甲基3-氨基-2-羟基丙酸酯盐酸盐(332)(4.35g，27.96mmol)、3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸(5.82g，30.76mmol)、tea(4.68ml，34mmol)和dcc(5.77g，28mmol)置于dcm(80ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(5.12g，63％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝6.06(s,1h),5.18(s,1h),4.32(q,j＝4.9hz,1h),3.83(s,3h),3.72-3.60(m,2h),3.46(d,j＝5.4hz,1h),3.45-3.38(m,2h),2.47-2.36(m,2h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:313.00[m+na]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-5-甲酸酯(334)以通用流程14的类似方式，将甲基3-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-2-羟基丙酸酯(333)(3.63g，12.5mmol)、dast(1.98ml，15mmol)和k2co3(3.46g，25mmol)置于dcm(100ml)中，在通过快速柱层析纯化(以40-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(3.4g，99％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.96(dd,j＝10.8,6.5hz,1h),4.24-4.09(m,1h),4.04-3.88(m,1h),3.83(s,3h),3.58-3.38(m,2h),2.57(d,j＝4.8hz,2h),1.47(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:272.95[m+h]+通用流程16：甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-5-甲酸酯(335)将置于dce(30ml)中的甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-5-甲酸酯(334)(3.2g，11.75mmol)、nbs(2.3g，12.93mmol)和aibn(0.19g，1.18mmol)的溶液于80℃加热1.5h。使反应混合物冷却至室温，用饱和的nahco3(水溶液)终止反应并用dcm(3×80ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(以0-80％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为橙色残余物的粗制标题化合物(1.25g，29％，75％纯度)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.69(s,1h),5.17-4.98(m,1h),3.94(s,3h),3.62(q,j＝6.2hz,2h),3.05(t,j＝6.2hz,2h),1.46(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:271.00[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-5-甲酸(336)以通用流程5的类似方式，粗制甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-5-甲酸酯(335)(1.24g，3.44mmol，75％纯度)和lioh(0.329mg，13.76mmol)在thf(20ml)和水(20ml)中，得到为淡橙色残余物的标题化合物(0.51g，44％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.76(s,1h),5.14(s,1h),3.71-3.56(m,2h),3.09(t,j＝6.2hz,2h),1.46(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:256.95[m+h]+叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(337)以通用流程6的类似方式，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-5-甲酸(336)(513mg，2mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(479mg，2.4mmol)、dipea(1.15ml，6.61mmol)和hatu(837mg，2.2mmol)在dcm(20ml)中，得到为黄色残余物的粗制标题化合物(1.08g，74％，50％纯度)。化合物不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法m)：[m/z]:365.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(338)以通用流程2的类似方式，将粗制叔丁基n-[2-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(337)(1.08g，1.48mmol)与12mhcl(1ml)置于meoh(10ml)中，在使用scx-2滤芯(10g)游离碱化、用dcm和meoh淋洗、随后用溶于meoh的7n氨洗脱之后，得到为淡黄色固体的标题化合物游离碱(444mg，57％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.99(t,j＝5.7hz,1h),8.39(dt,j＝4.6,1.5hz,1h),7.78-7.64(m,2h),7.48-7.36(m,1h),4.61(dd,j＝5.8,1.6hz,2h),3.07-2.86(m,4h)hplcms(方法m)：[m/z]:264.95[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号1)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(338)(444mg，1.68mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(323mg，1.68mmol)和dbu(301μl，2.02mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制中间物，其进一步与铁粉(343mg，6.13mmol)和acoh(10ml)反应，在通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(166mg，25％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.12(s,1h),8.96(t,j＝5.8hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),7.73-7.66(m,2h),7.53-7.37(m,3h),7.11(dt,j＝6.0,3.5hz,2h),4.61(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.04-2.89(m,8h)hplcms(方法b)：[m/z]:409.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号4)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(338)(250mg，0.83mmol，88％纯度)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(170mg，1.17mmol)、dipea(0.44ml，2.5mmol)和mgso4(150mg，1.25mmol)在meoh(10ml)中于室温16h，得到中间物，其再与nabh4(47mg，1.25mmol)反应，在通过快速柱层析[以0-5％(7nnh3，于meoh)/dcm的梯度洗脱]，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(156mg，48％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(brs,1h),8.95(t,j＝5.8hz,1h),8.39–8.34(m,1h),7.72–7.65(m,2h),7.54–7.46(m,1h),7.46–7.36(m,2h),7.17–7.06(m,2h),4.63–4.56(m,2h),3.93(s,2h),3.02–2.94(m,4h),2.57(brs,1h)hplcms(方法d)：[m/z]:395.2[m+h]+以上通用方案27：叔丁基3-[(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨甲酰基]吖啶-1-甲酸酯(354)以通用流程13的类似方式，将甲基3-氨基-2-羟基丙酸酯盐酸盐(2.9g，18.64mmol)、1-(叔丁氧基羰基)吖啶-3-甲酸(4.13g，20.5mmol)、tea(5.45ml，39.14mmol)和dcc(4.04g，19.57mmol)置于dcm(80ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度，接着0-3％meoh/etoac洗脱)之后，得到为黏稠的淡黄色油状物的标题化合物(4.47g，79％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝5.92(s,1h),4.32(dd,j＝5.3,4.3hz,1h),4.14-4.03(m,5h),3.84(s,3h),3.74-3.63(m,2h),3.24-3.14(m,1h),1.46(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:325.00[m+na]+甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-4,5-二氢-1,3-恶唑-5-甲酸酯(355)以通用流程14的类似方式，将叔丁基3-[(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨甲酰基]吖啶-1-甲酸酯(354)(4.47g，14.79mmol)和dast(2.15ml，16.26mmol)置于dcm(100ml)中，接着用k2co3(4.09g，29.57mmol)终止反应，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷，接着1％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.61g，38％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.00(dd,j＝10.8,6.7hz,1h),4.27-4.08(m,5h),4.00(ddd,j＝14.7,6.7,1.0hz,1h),3.83(s,3h),3.55-3.39(m,1h),1.46(s,9h)甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-5-甲酸酯(356)以通用流程16的类似方式，甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-4,5-二氢-1,3-恶唑-5-甲酸酯(355)(1.61g，5.66mmol)、nbs(1.11g，6.23mmol)和aibn(0.11g，0.57mmol)在dce(60ml)中于80℃历时1.5h，在通过快速柱层析纯化(以0-80％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(756mg，45％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.74(s,1h),4.38-4.23(m,4h),4.03-3.83(m,5h),1.48(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:304.95[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-5-甲酸(357)以通用流程5的类似方式，(20ml/20ml)的甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-5-甲酸酯(356)(750mg，2.66mmol)和lioh(382mg，15.94mmol)在thf/水中得到为淡黄色油状物的标题化合物(710mg，99％)。标题化合物不经纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.83(s,1h),4.40-4.25(m,4h),4.04-3.94(m,1h),1.48(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:290.90[m+na]+叔丁基3-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(358)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-5-甲酸(357)(0.74g，2.77mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.61g，3.04mmol)、dipea(1.59ml，9.13mmol)和hatu(1.16g，3.04mmol)置于dcm(30ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷，接着2-10％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(2.26g，45％纯度)。该材料不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.44(dt,j＝4.8,1.3hz,1h),7.72(s,1h),7.60(s,1h),7.53-7.42(m,1h),7.38-7.31(m,1h),4.84(dd,j＝4.8,1.5hz,2h),4.42-4.24(m,4h),4.06-3.91(m,1h),1.49(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:377.05[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(359)以通用流程2的类似方式，将叔丁基3-(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(358)(45％，2.26g，2.7mmol)与12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用scx-2滤芯(10g)游离碱化，用dcm和meoh淋洗，随后以溶于meoh的7n氨洗脱之后，得到为白色固体的标题化合物(644mg，86％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝9.03(t,j＝5.6hz,1h),8.39(dt,j＝4.5,1.3hz,1h),7.74(s,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.4,1.2hz,1h),7.41(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),4.63-4.60(m,2h),4.11-4.02(m,1h),3.85(t,j＝7.6hz,2h),3.78(t,j＝8.2hz,2h)hplcms(方法m)：[m/z]:276.95[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号2)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(359)(255mg，0.92mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(186mg，0.97mmol)和dbu(145μl，0.97mmol)在mecn(10ml)中得到粗制中间物，其进一步与置于acoh(4ml)中的铁粉(167mg，3mmol)反应，在通过碱性prep-hplc，接着快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(140mg，44％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.36(dt,j＝4.7,1.2hz,1h),7.69(s,1h),7.62(ddd,j＝9.8,8.4,1.2hz,1h),7.52(s,2h),7.41(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.24-7.17(m,2h),4.77(d,j＝1.6hz,2h),3.96-3.87(m,1h),3.76(t,j＝7.9hz,2h),3.58(t,j＝7.3hz,2h),3.08-3.02(m,2h),3.01-2.95(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:421.1[m+h]+2-{1-[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号3)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(359)(400mg，1.45mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(335mg，1.59mmol)和dbu(238μl，1.59mmol)在mecn(10ml)中得到粗制中间物，其通过快速层析部分纯化(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)。使中间物进一步与置于acoh(3ml)中的铁粉(76mg)反应，在通过快速柱层析纯化(以0-35％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为米色固体的标题化合物(52mg，34％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.38-8.34(m,1h),7.69(s,1h),7.65-7.60(m,1h),7.44-7.39(m,1h),7.31(d,j＝8.2hz,1h),7.21-7.15(m,1h),6.98-6.92(m,1h),4.77(d,j＝1.6hz,2h),3.92(p,j＝7.1hz,1h),3.77(t,j＝8.0hz,2h),3.58(t,j＝7.4hz,2h),3.08-3.02(m,2h),3.02-2.96(m,2h)hplcms(方法g)：[m/z]:439.2[m+h]+2-{1-[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号5)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰(359)(581mg，2.1mmol)、n-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(j)(371mg，1.77mmol)和dbu(346μl，2.31mmol)在mecn(30ml)中得到粗制中间物，其进一步与置于acoh(20ml)中的铁粉(186mg，3.34mmol)反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(205mg，56％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.37(dt,j＝4.6,1.2hz,1h),7.69(s,1h),7.62(ddd,j＝9.8,8.4,1.2hz,1h),7.51-7.45(m,1h),7.41(dt,j＝8.7,4.4hz,1h),7.22(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),7.03-6.96(m,1h),4.77(d,j＝1.6hz,2h),3.95-3.86(m,1h),3.76(t,j＝8.0hz,2h),3.57(t,j＝7.4hz,2h),3.06-3.01(m,2h),3.00-2.94(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:439.2[m+h]+以上通用方案1：通用流程1：乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)向乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(12.35ml，107.69mmol)与叔丁基(3-氨基-3-硫氧代丙基)氨基甲酸酯(20g，97.9mmol)的etoh(200ml)悬浮液中分次添加caco3(5.3g，52.87mmol)，并使反应混合物于室温搅拌12h。将混合物真空浓缩，使残余物在etoac(200ml)和sat.nahco3(100ml)中分开。将有机层分离并用水(100ml)、卤水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并于真空中浓缩，得到所需产物。通过快速柱层析纯化(等度洗脱20％etoac/庚烷)，得到为黄色固体的标题化合物(22g，69.6％)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.29(s,1h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),3.47(t,j＝6.5hz,2h),3.22(t,j＝6.5hz,2h),1.41(d,j＝6.2hz,14h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.0[m+h]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(2)以通用流程1的类似方式，将叔丁基(3-氨基-3-硫氧代丙基)氨基甲酸酯(10g，48.95mmol)、甲基3-溴-2-氧代丙酸酯(5.73ml，53.85mmol)和caco3(0.9ml，26.43mmol)置于etoh(120ml)中，在通过快速层析纯化(以20-80％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(102g，60％，83％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:286.9[m+h]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(3)以通用流程1的类似方式，将叔丁基n-(2-硫代氨甲酰基乙基)氨基甲酸酯(0.89g，4.35mmol)、甲基3-溴-2-氧代丁酸酯(0.93g，4.78mmol)和caco3(0.23g，2mmol)置于etoh(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以10-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.769g，58％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.88(s,1h),3.95(s,3h),3.55(q,j＝6.5hz,2h),3.17(t,j＝6.5hz,2h),2.76(s,3h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.05[m+h]+乙基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(4)以通用流程1的类似方式，将叔丁基n-(3-硫代氨甲酰基丙基)氨基甲酸酯(535mg，2.45mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(0.31ml，2.7mmol)和caco3(132mg，1.32mmol)置于etoh(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(726mg，93％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.38(s,1h),6.90(s,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.15-2.90(m,4h),1.83(m,2h),1.38(s,9h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:315[m+h]+通用流程2：甲基2-(2-氨基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(5)将置于二恶烷中的4mhcl(44ml，176mmol)加入到甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(2)(10.2g，35.62mmol)的二恶烷溶液中，使混合物于室温搅拌12h，随后于40℃搅拌24h。使混合物冷却至室温并于真空中蒸发。将残余物溶于dcm(20ml)中，用饱和的nahco3(3×10ml)洗涤。合并的水相以乙醚(3×100ml)再次萃取，将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发，得到为棕色固体的标题化合物(1.96g，30％)。hplcms(方法a)：[m/z]:186.9[m+h]+通用流程3：甲基2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(6)将甲基2-(2-氨基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(5)(1.96g，10.52mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(2.31g，15.79mmol)和dipea(1.83ml，10.52mmol)的meoh(100ml)悬浮液于室温搅拌12h。使反应混合物冷却至0℃，添加nabh4(0.597g，15.79mmol)并使混合物于室温搅拌2h。将反应混合物于真空中浓缩并将残余物溶于etoac(100ml)中，用饱和的na2co3(2×50ml)洗涤。合并的水层用etoac(3×50ml)萃取并将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为褐色固体的标题化合物(1.4g，38％，90％纯度)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.27(s,1h),7.60–7.49(m,2h),7.29–7.17(m,2h),4.09(s,2h),3.92(s,3h),3.26(t,j＝6.3hz,2h),3.10(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:317[m+h]+通用流程4：叔丁基2-({[(叔丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})氨基}甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)向甲基2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(6)(74％，2.94g，6.88mmol)、boc2o(3.75g，17.19mmol)和tea(2.38ml，17.19mmol)的thf(60ml)溶液中添加dmap(168mg，1.38mmol)并使反应于室温搅拌16h。将反应蒸发干，用etoac(100ml)稀释并用水(3×50ml)洗涤。有机物以mgso4干燥，过滤并蒸发干。粗制残余物通过fcc用置于庚烷中的0-100％etoac洗脱进行纯化，得到3.8g所需要的产物。通用流程5：2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({1-[(叔丁氧基)羰基]-1h-1,3-苯并二唑-2-基}甲基)氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(8)于0℃，将氢氧化锂(0.48mg，20.08mmol)加至叔丁基2-({[(叔丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})氨基}甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)(3.8g，6.69mmol)的thf/水(40ml/10ml)溶液中。使反应混合物于室温搅拌48h。将混合物真空浓缩并使用acoh酸化至ph～3-4。反应混合物用thf/etoac(3：1,3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤，于真空减量并与庚烷共沸(3×50ml)，得到为黄色泡沫状物的标题化合物(2.4g，84.6％)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.15(d,j＝17.0hz,1h),7.69(s,2h),7.27(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),4.79(s,2h),3.87-3.74(m,2h),3.40-3.33(m,3h),1.38-1.01(m,10h)hplcms(方法a)：[m/z]:403[m+h]+通用流程6：叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(9)于室温，向2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(3g，7.08mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(1.1ml，10.62mmol)、dipea(3.7ml，21.24mmol)和dmf(50ml)的搅拌溶液中添加hatu(5.39g，14.16mmol)。使反应混合物于室温搅拌16h。反应用etoac(100ml)稀释并用sat.nahco3(3×50ml)和卤水(3×50ml)洗涤。将有机层分离，干燥(mgso4)，过滤并蒸发干。粗制残余物通过快速柱层析纯化(kp-nh，以置于庚烷的20-100％etoac的梯度洗脱)并随后与庚烷共沸，得到为黄色泡沫的标题化合物(2.2g，62％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.49(d,j＝4.4hz,1h),8.10(s,1h),7.80(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.54(s,2h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.31(dd,j＝7.1,5.2hz,1h),7.26-7.20(m,2h),4.75(d,j＝12.3hz,2h),4.70(s,2h),3.92-3.79(m,2h),3.36(d,j＝8.1hz,1h),1.43-1.25(m,10h)hplcms(方法d)：[m/z]:493.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(环己基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(10)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、环己基甲胺(33.69mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(116mg，47％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:498.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(11)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(39.64mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(124mg，59％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:518.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(12)于0℃，向2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)的dmf(10ml)溶液中添加1h-1,2,3-苯并三唑-1-醇(50mg，0.373mmol)和edc：hcl(71mg，0.373mmol)。使反应混合物搅拌15min，之后添加tea(38mg，0.373mmol)，接着添加噻吩-2-基甲胺(42mg，0.373mmol)。使反应混合物加热至室温并搅拌过夜。接在通用流程6的后处理之后，获得标题化合物(185mg，16％纯度)。此不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:498.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[苄基(甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(13)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、苄基(甲基)胺(36.06mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(118mg，55％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:506.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(14)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、吗啉(25.93mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(110mg)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[甲基(苯基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(15)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、n-甲基苯胺(31.89mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(118mg，59％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:492.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(16)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(200mg，0.497mmol)、[3-(吡咯烷-1-基)苯基]甲胺(105mg，0.596mmol)、dipea(193mg，1.491mmol)和hatu(227mg，0.596mmol)在dmf(5ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(100mg，30％，84％纯度)。hplcms(方法h)：[m/z]:561.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(二甲基氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(17)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.248mmol)、二甲胺(于thf中的2m溶液)(13mg，0.298mmol)、dipea(96mg，0.745mmol)和hatu(113mg，0.298mmol)在dmf(10ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(90mg，67％，80％纯度)。hplcms(方法h)：[m/z]:430.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[环己基(丙-2-基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(18)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、n-(丙-2-基)环己胺(42.04mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(124mg，17％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:526.8[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(2-苯基丙-2-基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(19)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、2-苯基丙-2-胺(40.24mg，0.298mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和hatu(113.16mg，0.298mmol)在dmf(4ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色油状物的标题化合物(120mg，51％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:520.7[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(苄基氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(20)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(350mg，0.87mmol)、苯基甲胺(103mg，0.957mmol)、dipea(337mg，2.61mmol)和hatu(397mg，1.04mmol)置于dmf(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(390mg，89％纯度)。hplcms(方法h)：[m/z]:492.6[m+h]+叔丁基n-{2-[4-(苄基氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(21)在氩气氛之下，向叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(苄基氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(20)(380mg，0.773mmol)和tea(78mg，0.773mmol)的dcm(15ml)的搅拌溶液中添加mei(165mg，1.159mmol)。使反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(280mg，72％纯度)。粗产物不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:506.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(22)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(199.6mg，0.496mmol)、吡啶-3-基甲胺(59mg，0.546mmol)、dipea(192.3mg，1.488mmol)和hatu(226mg，0.595mmol)置于dmf(8ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(184mg，75％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝8.61(d,j＝1.6hz,1h),8.52(d,j＝3.6hz,1h),7.96(s,1h),7.81(s,1h),7.73–7.67(m,1h),7.55(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.28(s,1h),7.25(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),4.63(d,j＝6.6hz,4h),3.77(t,j＝6.5hz,2h),3.22(t,j＝6.3hz,2h),1.37(s,9h)hplcms(方法h)：[m/z]:493.4[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(23)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(199.6mg，0.496mmol)、吡啶-4-基甲胺(59mg，0.546mmol)、dipea(192.3mg，1.488mmol)和hatu(226mg，0.595mmol)置于dmf(8ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(140mg，57％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝8.56(d,j＝5.9hz,2h),7.98(s,1h),7.82(s,1h),7.59–7.48(m,2h),7.24(dd,j＝6.0,3.2hz,4h),4.62(d,j＝6.6hz,4h),3.78(t,j＝6.5hz,2h),3.25(t,j＝6.4hz,2h),1.41(d,j＝13.9hz,9h)hplcms(方法h)：[m/z]:493.4[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(24)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.09mg，0.199mmol)、[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺盐酸盐(46.54mg，0.219mmol)、dipea(102.9mg，0.796mmol)的hatu(90.8mg，0.239mmol)置于dmf(2.5ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(85mg，76％，98％纯度)。hplcms(方法h)：[m/z]:561.5[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(25)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.09mg，0.199mmol)、n-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺二盐酸盐(48.4mg，0.219mmol)、dipea(102.9mg，0.796mmol)和hatu(90.8mg，0.239mmol)置于dmf(2.5ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(92mg，87％)。hplcms(方法h)：[m/z]:533.5[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(26)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80.9mg，0.199mmol)、n-甲基-5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺盐酸盐(37.35mg，0.219mmol)、dipea(102.9mg，0.796mmol)和hatu(90.8mg，0.239mmol)置于dmf(2.5ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(90mg，87％)。hplcms(方法h)：[m/z]:519.5[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(27)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(3g，7.545mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(2.26g，11.18mmol)、dipea(12.98ml，74.54mmol)和hatu(4.251g，11.18mmol)置于dmf(60ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷，接着0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(4.13mg，89％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.29(s,1h),8.69(s,1h),8.36(s,1h),8.17(s,1h),7.70(t,j＝9.5hz,1h),7.48(s,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.14(s,2h),4.66(d,j＝8.8hz,4h),3.73(s,2h),2.52(s,2h),1.99(s,4h),1.26(d,j＝44.9hz,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:511.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(28)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、(4-甲基吗啉-3-基)甲胺(35.5mg，0.273mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和t3p(189.4mg，0.298mmol)置于dmf(4ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(90mg，70％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝7.90(s,1h),7.59(s,3h),7.28(t,j＝3.6hz,1h),4.64(s,2h),3.79(td,j＝12.0,4.7hz,5h),3.70-3.59(m,2h),3.47(ddd,j＝14.7,10.3,6.6hz,4h),3.22(t,j＝6.4hz,2h),2.74(d,j＝11.4hz,1h),2.49-2.32(m,6h),1.40(s,9h)叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(29)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸6(99.8mg，0.248mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(33.33mg，0.273mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和t3p(189.4mg，0.298mmol)置于dmf(4ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(95mg，75％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝8.14(s,1h),7.90(s,1h),7.55(dd,j＝14.1,6.6hz,3h),7.23(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.14(d,j＝7.7hz,1h),7.06(d,j＝7.7hz,1h),4.71(d,j＝5.5hz,2h),4.66(s,2h),3.80(t,j＝6.3hz,2h),3.22(t,j＝6.4hz,2h),2.55(s,3h),1.34(s,9h)叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(30)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(99.8mg，0.248mmol)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(34.41mg，0.273mmol)、dipea(96.16mg，0.744mmol)和t3p(189.4mg，0.298mmol)置于dmf(4ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(89mg，70％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝8.44(s,1h),8.12(s,1h),7.92(s,1h),7.56(s,2h),7.44-7.30(m,2h),7.25(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),4.73(d,j＝5.6hz,2h),4.66(s,2h),3.79(t,j＝6.3hz,2h),3.23(t,j＝6.3hz,2h),3.04(s,1h),1.34(s,9h)叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(嘧啶-4-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(31)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)，嘧啶-4-基甲胺(48.8mg，0.447mmol)、dipea(48.1mg，0.373mmol)和hatu(141.7mg，0.373mmol)在dmf(2ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的10％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(80mg，60％纯度)。hplcms(方法h)：[m/z]:494.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(32)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(48.17mg，0.447mmol)、dipea(48.1mg，0.373mmol)和hatu(141.7mg，0.373mmol)在dmf(2ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的10％meoh的梯度洗脱)之后，得到为棕色固体的标题化合物(80mg，41％)。hplcms(方法h)：[m/z]:523.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡嗪-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(33)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)、吡嗪-2-基甲胺(48.8mg，0.447mmol)、dipea(192.68mg，1.491mmol)和hatu(141.7mg，0.373mmol)在dmf(2ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm的10％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(95mg，52％)。hplcms(方法h)：[m/z]:394.5[m+h-boc]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(34)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.373mmol)、6-(氨基甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(55.52mg，0.447mmol)、dipea(48.17mg，0.373mmol)和hatu(141.7mg，0.373mmol)在dmf(2ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(90mg，47％)。hplcms(方法h)：[m/z]:509.6[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氨甲酰基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(35)与叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(36)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.248mmol)、5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈(33mg，0.248mmol)、hatu(189mg，0.497mmol)和dipea(96mg，0.745mmol)在dmf(1ml)中于室温18h，在通过快速柱层析纯化(dcm：meoh，9：1)之后，得到2：1比例的boc酰胺与boc腈(80mg)。混合物不经分离即用于下一步骤。hplcms(方法h)：[m/z]:418.5[m+h-boc]+与436.3[m+h-boc]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(37)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.3g，0.708mmol)、(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(0.183g，1.062mmol)、dipea(0.555ml，3.187mmol)和hatu(0.404g，1.062mmol)在dmf(6ml)中于室温4h，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以etoac(30％)/庚烷(70％)，接着100％etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.198g，51％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.29(s,1h),8.75(s,1h),8.19(s,2h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.48-7.40(m,2h),7.14(p,j＝7.0hz,2h),4.66(s,2h),4.53(d,j＝4.8hz,2h),3.73(s,2h),2.27(s,3h),2.23(s,3h),1.31(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:521.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(38)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(22mg，0.20mmol)、dipea(0.1ml，0.60mmol)和hatu(113mg，0.30mmol)置于dcm(5ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为棕色残余物的标题化合物(86mg，73％)。hplcms(方法a)：[m/z]:494.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(39)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(130mg，0.24mmol，75％纯度)、1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺(75mg，0.36mmol)、dipea(127μl，0.73mmol)和hatu(138mg，0.36mmol)置于dmf(2ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化后，得到为白色固体的标题化合物(13mg，9％)。hplcms(方法d)：[m/z]:590.3[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(40)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(110mg，0.25mmol，90％纯度)、1-(2,6-二氟苯基)甲胺(53mg，0.37mmol)、dipea(0.13ml，0.74mmol)和hatu(140mg，0.37mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以2-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(90mg，68％)。hplcms(方法e)：[m/z]:528.3[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(41)以通用流程6的类似方式，于50℃，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80％纯度)、2-(氨基甲基)-n,n-二甲基苯胺(66mg，0.44mmol)、dipea(226μl，1.30mmol)和hatu(240mg，0.64mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以5-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为橙色油状物的标题化合物(73mg，61％)。hplcms(方法d)：[m/z]:535.2[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(42)以通用流程6的类似方式，于50℃，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80％纯度)、2-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(74mg，0.44mmol)、dipea(226μl，1.30mmol)和hatu(240mg，0.64mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以5-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为橙色油状物的粗制标题化合物(54mg，30％，63％纯度)。hplcms(方法d)：[m/z]:517.2[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(43)以通用流程6的类似方式，于50℃，将22-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80％纯度)、1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(103mg，0.54mmol)、dipea(283μl，1.63mmol)和hatu(248mg，0.65mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以8-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(110mg，78％，88％纯度)。hplcms(方法e)：[m/z]:576.2[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(1-苯基乙基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(44)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.11g，0.22mmol，80％纯度)、1-苯基乙胺(0.07ml，0.54mmol)、dipea(0.303ml，1.63mmol)和hatu(0.25g，0.64mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以8-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(110mg，77％，77％纯度)。hplcms(方法e)：[m/z]:506.2[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(45)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.22mmol，80％纯度)、1-[2-(二氟甲氧基)苯基]甲胺(83mg，0.48mmol)、dipea(0.23ml，1.3mmol)和hatu(250mg，0.65mmol)置于dmf(2ml)中，得到为橙色油状物的粗制标题化合物(470mg)，其不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:558.25[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(46)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(109mg，0.217mmol，80％纯度)、1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(140mg，0.48mmol)、dipea(0.23ml，1.3mmol)和hatu(247mg，0.65mmol)置于dmf(2ml)中，在真空直接蒸发反应混合物之后，得到为橙色油状物的粗制标题化合物(440mg)。该材料不经纯化即使用。hplcms(方法a)：[m/z]:641.35[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(47)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.2mmol，80％纯度)、2-(吡啶-2-基)乙胺(49mg，0.4mmol)、dipea(104μl，0.6mmol)和hatu(151mg，0.4mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以5-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为奶油色固体的标题化合物(52mg，52％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(48)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(80％，150mg，0.3mmol)、3-氟吡啶-2-胺(100mg，0.89mmol)、dipea(312μl，1.78mmol)和hatu(340mg，0.87mmol)的dmf(2ml)溶液于100℃加热16h。将反应混合物在真空中浓缩，得到为棕色油状物的粗制标题化合物(705mg)，其不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:497.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(2-苯基乙基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(49)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(0.1g，0.25mmol)、2-苯基乙胺(0.03ml，0.25mmol)、dipea(0.13ml，0.75mmol)和hatu(0.14g，0.37mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以2-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(71mg，56％)。hplcms(方法a)：[m/z]:506.2[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(50)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80％纯度)、(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(79mg，0.447mmol)、dipea(156μl，0.894mmol)和hatu(230mg，0.596mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(76mg，48％)。hplcms(方法a)：[m/z]:525.40[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(51)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80％纯度)、1-(吡啶-2-基)乙胺(55mg，0.447mmol)、dipea(156μl，0.894mmol)和hatu(227mg，0.596mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(78mg，50％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.20[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(52)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80％纯度)、1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(79mg，0.447mmol)、dipea(156μl，0.894mmol)和hatu(227mg，0.596mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(92mg，46％)。hplcms(方法a)：[m/z]:561.35[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(53)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.34mmol，92％纯度)、1-(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(111mg，0.51mmol)、dipea(299μl，1.71mmol)和hatu(196mg，0.51mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(161mg，73％纯度，63％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.47(s,1h),8.59(s,1h),8.52-8.42(m,1h),7.92(s,1h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.32(s,1h),7.25-7.16(m,3h),4.85(d,j＝4.8hz,2h),4.69(s,2h),3.81(s,2h),3.23(t,j＝6.5hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:527.35[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(叔丁氧基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(54)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.34mmol，92％纯度)、1-(2-叔丁氧基吡啶-3-基)甲胺(93mg，0.514mmol)、dipea(179μl，1.03mmol)和hatu(196mg，0.51mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(205mg，61％，58％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.09(s,1h),7.89(d,j＝15.7hz,2h),7.71(s,1h),7.54-7.45(m,2h),7.40(d,j＝4.9hz,1h),7.24(s,1h),6.77(td,j＝7.3,5.0hz,2h),4.60(s,2h),4.49(d,j＝6.5hz,2h),3.77(t,j＝6.5hz,2h),3.22(s,2h),1.63(s,9h),1.33(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:565.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(55)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.37mmol)、(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲胺(62mg，0.56mmol)、dipea(185μl，1.12mmol)和hatu(213mg，0.56mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-3％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(175mg，95％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.08(s,1h),7.58-7.52(m,3h),7.26-7.20(m,2h),6.96(s,1h),4.69(d,j＝12.4hz,2h),4.60(s,2h),3.95-3.75(m,2h),3.70(s,3h),3.39-3.24(m,2h),1.44-1.26(m,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:496.05[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(1,3-恶唑-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(56)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80％纯度)、1,3-恶唑-2-基甲胺二盐酸盐(102mg，0.596mmol)、dipea(312μl，1.79mmol)与hatu(227mg，0.596mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为褐色油状物的标题化合物(94mg，63％)。hplcms(方法a)：[m/z]:483.05[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(57)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(150mg，0.298mmol，80％纯度)、1-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺(50mg，0.45mmol)、dipea(156μl，0.894mmol)和hatu(227mg，0.596mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为褐色油状物的标题化合物(53mg，34％)。hplcms(方法a)：[m/z]:496.45[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(58)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92％纯度)、1-(哒嗪-3-基)甲胺(37mg，0.34mmol)、dipea(119μl，0.69mmol)和hatu(130mg，0.34mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以50-100％etoac/庚烷，接着0-15％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(101mg，88％)。hplcms(方法a)：[m/z]:494.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(59)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92％纯度)、1-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲胺(38mg，0.34mmol)、dipea(119μl，0.69mmol)和hatu(130mg，0.34mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以50-100％etoac/庚烷，接着0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(51mg，45％)。hplcms(方法a)：[m/z]:496.3[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(60)以通用流程6的类似方式，置于dmf(3ml)的2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92％纯度)、1-(3-氟吡啶-4-基)甲胺(43mg，0.34mmol)、dipea(119μl，0.69mmol)和hatu(130mg，0.34mmol)在快速柱层析(kp-nh，以50-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(137mg，83％，71％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.10(s,1h),8.43(d,j＝6.0hz,1h),8.37(dd,j＝9.8,4.9hz,2h),7.96(s,1h),7.81-7.68(m,2h),7.40(d,j＝8.6hz,1h),7.35-7.27(m,1h),7.25-7.22(m,1h),4.68(d,j＝6.0hz,2h),4.62(s,2h),3.78(t,j＝6.5hz,2h),3.27-3.23(m,2h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:511.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(61)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(700mg，1.65mmol，95％纯度)、(3-甲基吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐(387mg，1.98mmol)、dipea(863μl，4.9mmol)和hatu(1260mg，3.3mmol)置于dmf(10ml)中，在通过快速层析纯化(kp-nh，使用梯度20-100％etoac/庚烷洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(363mg，43％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(62)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺(41mg，0.37mmol)、dipea(130μl，0.75mmol)和hatu(142mg，0.37mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(125mg，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:496.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(63)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.23mmol，92％纯度)、(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺(42mg，0.34mmol)、dipea(119μl，0.69mmol)和hatu(130mg，0.34mmol)置于dmf(3ml)中，在快速柱层析(kp-nh，以70-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到粗制标题化合物(99mg，67％，79％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.50(s,1h),8.28(s,1h),7.92(s,1h),7.72(s,1h),7.40-7.29(m,3h),7.23(dd,j＝6.4,2.8hz,2h),4.68(s,2h),3.82(s,2h),3.24(s,2h),2.73(s,2h),2.71(s,3h),1.36(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:508.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(1h-咪唑-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(64)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、1-(1h-咪唑-2-基)甲胺(42mg，0.25mmol)、dipea(164μl，0.99mmol)和hatu(188mg，0.50mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(65mg，54％)。hplcms(方法a)：[m/z]:482.25[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(65)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.25mmol)、[3-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲胺(48mg，0.25mmol)、dipea(164μl，0.99mmol)和hatu(189mg，0.50mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以50-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(112mg，78％)。hplcms(方法a)：[m/z]:578.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(66)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80％纯度)、1-(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(29mg，0.24mmol)、dipea(104μl，0.60mmol)和hatu(151mg，0.40mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(48mg，47％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(67)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80％纯度)、5-(氨基甲基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(30mg，0.20mmol)、dipea(104μl，0.60mmol)和hatu(151mg，0.40mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(36mg，34％)。hplcms(方法a)：[m/z]:536.35[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(68)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80％纯度)、1-(2-甲基吡啶-4-基)甲胺(36mg，0.30mmol)、dipea(104μl，0.60mmol)和hatu(151mg，0.40mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(36mg，36％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.3[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(69)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.20mmol，80％纯度)、1-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺(37mg，0.30mmol)、dipea(104μl，0.60mmol)和hatu(151mg，0.40mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(74mg，73％)。hplcms(方法a)：[m/z]:510.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(70)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺盐酸盐(87mg，0.354mmol)、dipea(0.21ml，1.18mmol)，和hatu(135mg，0.354mmol)置于dmf(3ml)中，在快速柱层析(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(216mg，69％，45％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:595.1[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(71)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol)、(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(70mg，0.354mmol)、dipea(0.21ml，1.18mmol)，和hatu(135mg，0.354mmol)置于dmf(3ml)中，在快速柱层析(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(157mg，76％，62％纯度)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:545.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-氟吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(72)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、1-(2-氟吡啶-3-基)甲胺(47.01mg，0.373mmol)、dipea(0.13ml，0.745mmol)和hatu(141.7mg，0.373mmol)置于dmf(2ml)中，在溶剂蒸发之后，得到为棕色固体的标题化合物(0.359g，定量产率)。标题化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:511.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(73)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、1-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(49mg，0.354mmol)、dipea(0.12ml，0.708mmol)和hatu(135mg，0.354mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(以30-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(104mg，81％，96％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.07(s,1h),8.10(d,j＝5.3hz,1h),7.96(s,1h),7.73-7.66(m,2h),7.41-7.37(m,1h),7.25-7.22(m,2h),6.85-6.82(m,1h),6.69(s,1h),4.62(s,2h),4.56(d,j＝6.3hz,2h),3.91(s,3h),3.78(t,j＝6.6hz,2h),3.24(t,j＝6.2hz,2h),1.39(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:523.3[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(74)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐(b1)(93mg，0.354mmol，80％纯度)、dipea(0.206ml，1.18mmol)和hatu(135mg，0.354mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-15％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(77mg，63％)。hplcms(方法a)：[m/z]:521.05[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(75)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐(93mg，0.354mmol)、dipea(0.123ml，0.708mmol)和hatu(135mg，0.354mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷，接着0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(90mg，72％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(76)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸盐(62mg，0.298mmol)、dipea(0.173ml，0.994mmol)和hatu(151mg，0.398mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷之梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(90mg，72％)。hplcms(方法a)：[m/z]:519.15[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(77)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(100mg，0.236mmol，95％纯度)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(65mg，0.298mmol)、dipea(0.173ml，0.994mmol)和hatu(151mg，0.398mmol)置于dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(112mg，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:529.10[m+h]+叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-{[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(78)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(15.94mg，0.04mmol)、(3-{[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲胺(c3)(10mg，0.04mmol)、dipea(0.03ml，0.16mmol)和hatu(30.13mg，0.08mmol)置于dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为橙色油状物的标题化合物(17.5mg，34％，30％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:637.15[m+h]+叔丁基2-{[(2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)氨甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(79)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(200mg，0.5mmol)、叔丁基2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(149mg，0.7mmol)、tea(66.16μl，0.5mmol)和hatu(280mg，0.75mmol)在dmf(5ml)中于室温2h，在通过快速柱层析(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，接着碱性prep-hplc纯化之后，得到为橙色油状物的标题化合物(50mg，17％)。hplcms(方法a)：[m/z]:599.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号12)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(11ml)和置于二恶烷(30ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(9)(2.2g，4.47mmol)于室温16h，在与et2o(2×30ml)研磨，接着与dcm(2×20ml)和et2o(2×30ml)研磨之后，得到为黄色固体的标题化合物(hcl盐)(1.7g，76％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.39(s,1h),9.68(t,j＝6.0hz,1h),8.86-8.75(m,1h),8.44(td,j＝7.9,1.5hz,1h),8.30(s,1h),7.96-7.84(m,2h),7.76(dt,j＝6.5,3.3hz,2h),7.44(dq,j＝6.5,3.4hz,2h),4.86(d,j＝6.0hz,2h),4.76(s,2h),3.66(dt,j＝38.8,7.1hz,4h)hplcms(方法c)：[m/z]:493.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(噻吩-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号16)以通用流程7的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(12)(180mg，0.362mmol)和50％tfa在dcm(10ml)中于室温过夜，在通过prep-hplc纯化之后，得到为白色油状物的标题化合物(51mg，34％，98％纯度)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝8.05(s,1h),7.59(m,3h),7.24(m,2h),7.21-7.19(dd,j＝5.1,1.2hz,1h),7.01(m,1h),6.94(m,1h),4.78(d,j＝6.0,2h),4.15(s,2h),3.27–3.07(m,4h)hplcms(方法j)：[m/z]:398.5[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-甲基-n-苯基-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号19)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[甲基(苯基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(15)(110.12mg，0.224mmol)和50％tfa在dcm(10ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm的0-10％meoh的梯度洗脱)之后，得到为白色油状物的标题化合物(40mg，45％，85％纯度)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝7.69(bs,2h),7.29-7.21(m,5h),7.10(s,2h),4.28(s,2h),3.60-3.43(m,3h),3.18(bs,2h),3.05(bs,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:392.5[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号21)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(16)(100mg，0.178mmol)和50％tfa在dcm(8ml)中于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的5-7％meoh的梯度洗脱)之后，得到为白色油状物的标题化合物(70mg，69％，82％纯度)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝7.94(s,1h),7.85(t,j＝5.6hz,1h),7.53-7.47(m,2h),7.24-7.16(m,2h),7.12(t,j＝7.8hz,1h),6.59(d,j＝7.5hz,1h),6.48(s,1h),6.43(d,j＝8.1hz,1h),4.53(d,j＝5.9hz,2h),4.14(s,2h),3.21(m,4h),3.12-3.05(m,4h),2.00–1.90(m,4h)hplcms(方法j)：[m/z]:461.6[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号35)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(22)(184mg，0.374mmol)和置于二恶烷(15ml)中的4mhcl于室温18h，在用et2o沉淀后，得到为白色固体的三hcl盐的标题化合物(80mg，53％)。1h-nmr(dmso-d6,400mhz):d[ppm]＝10.28(bs,3h),9.64(t,j＝6.2hz,1h),8.90(s,1h),8.81(d,j＝5.4hz,1h),8.55(d,j＝8.1hz,1h),8.25(s,1h),8.00(dd,j＝8.0,5.7hz,1h),7.73(m,2h),7.48–7.34(m,2h),4.71(s,2h),4.65(d,j＝6.2hz,2h),3.66(t,j＝6.6hz,2h),3.57(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:493.3[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号36)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(23)(145.8mg，0.296mmol)和置于二恶烷(15ml)中的4mhcl于室温18h，在用et2o沉淀后，得到为白色固体的三hcl盐的标题化合物(70mg，47％)。1h-nmr(dmso,400mhz):d[ppm]＝10.40(bs,3h),9.69(t,j＝6.2hz,1h),8.83(d,j＝6.7hz,2h),8.28(s,1h),7.98(d,j＝6.6hz,2h),7.81–7.69(m,2h),7.49–7.37(m,2h),4.73(d,j＝5.1hz,4h),3.68(t,j＝6.5hz,2h),3.60(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:493.3[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号37)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(24)(86.33mg，0.154mmol)和置于二恶烷(10ml)中的4mhcl于室温18h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的10-15％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(25mg，35％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.62(d,j＝4.8hz,1h),8.13-8.09(m,1h),8.08(s,1h),7.52-7.47(m,2h),7.47-7.41(m,1h),7.22-7.14(m,2h),4.86(s,2h),4.09(s,2h),3.27(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:461.6[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号38)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(25)(82.03mg，0.154mmol)和置于二恶烷(10ml)中的4mhcl于室温18h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm的10-15％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(35mg，52％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.27(d,j＝3.6hz,1h),8.08(s,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.49(m,2h),7.27-7.15(m,3h),5.22-5.12(m,1h),4.05(s,2h),3.21(t,j＝6.7hz,2h),3.05(t,j＝6.4hz,2h),2.96-2.77(m,2h),2.34-2.20(m,1h),2.05-1.79(m,3h)hplcms(方法j)：[m/z]:433.6[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号39)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷(6.36ml)中的4mhcl加至置于二恶烷(30ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑2-基]乙基}氨基甲酸酯(26)(1.32g，2.55mmol)并于室温搅拌48h，在从dcm/meoh结晶之后，得到标题化合物(1.03g，76％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.56(d,j＝5.8hz,1h),8.52-8.48(m,1h),8.31(s,1h),7.92(dd,j＝7.7,6.0hz,1h),7.86(dt,j＝6.7,3.3hz,2h),7.66(dt,j＝6.3,3.3hz,2h),5.95(t,j＝8.8hz,1h),5.01(s,2h),3.87(t,j＝6.2hz,2h),3.71-3.63(m,2h),3.42-3.35(m,1h),3.21(dt,j＝17.1,8.7hz,1h),2.86-2.77(m,1h),2.51(dq,j＝12.9,9.2hz,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:419.05[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号40)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(16.57ml，66.26mmol)加至置于二恶烷(40ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(27)(4.13g，6.63mmol)并于室温搅拌16h，在从et2o(100ml)中沉淀后，得到为白色固体的标题化合物(3.04g，88％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.47(d,j＝5.1hz,1h),8.28(s,1h),8.11(s,1h),7.84(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),7.76(s,1h),7.62(dd,j＝6.1,3.0hz,2h),4.99(s,2h),4.95(s,2h),3.84(t,j＝6.2hz,2h),3.65(t,j＝6.2hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:411.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号42)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(29)(79.5mg，0.157mmol)和置于二恶烷(15ml)中的4mhcl于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的10-15％meoh的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(25.5mg，36％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.09(s,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.50(m,2h),7.23-7.17(m,3h),7.15(m,2h),4.63(s,2h),4.08(s,2h),3.26(t,j＝6.7hz,2h),3.11(t,j＝6.6hz,2h),2.50(s,3h)hplcms(方法j)：[m/z]:405.5[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号43)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(30)(80.2mg，0.157mmol)和置于二恶烷(15ml)中的4mhcl于室温过夜，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的10-15％meoh的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(12.5mg，17％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.36(d,j＝2.6hz,1h),8.08(s,1h),7.59–7.46(m,3h),7.42(m,1h),7.20(m,2h),4.66(s,2h),4.08(s,2h),3.26(t,j＝6.5hz,2h),3.11(t,j＝6.5hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:411.5[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(嘧啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号44)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(嘧啶-4-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(31)(75mg，0.152mmol)和置于二恶烷(2ml)中的4mhcl于室温4h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的8％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(22mg，37％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝9.05(d,j＝1.1hz,1h),8.67(d,j＝5.3hz,1h),8.12(s,1h),7.51(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.46(d,j＝5.3hz,1h),7.26–7.18(m,2h),4.68(s,2h),4.10(s,2h),3.28(t,j＝6.5hz,2h),3.14(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:394.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号45)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(32)(80mg，0.153mmol)和置于二恶烷(2ml)中的4mhcl于室温4h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的8％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(53mg，82％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.17–8.13(m,1h),8.08(s,1h),7.54–7.47(m,2h),7.35–7.31(m,2h),7.25–7.18(m,2h),4.61(s,2h),4.07(d,j＝8.0hz,2h),3.84(s,3h),3.26(t,j＝6.6hz,2h),3.11(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:423.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡嗪-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号46)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(吡嗪-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(33)(70mg，0.142mmol)和置于二恶烷(2ml)中的4mhcl于室温4h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的8％meoh的梯度洗脱)之后，得到为棕色固体的标题化合物(30mg，53.7％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.63(s,1h),8.56–8.51(m,1h),8.48(d,j＝2.6hz,1h),8.12(s,1h),7.52(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.22(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),4.74(s,2h),4.13(s,2h),3.28(t,j＝6.5hz,2h),3.17(t,j＝6.5hz,2h)hplcms(方法i)：[m/z]:394.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号47)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氧代基-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(34)(70mg，0.138mmol)和置于二恶烷(2ml)中的4mhcl于室温4h，在通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的8％meoh的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(30mg，53％)。1h-nmr(meod,400mhz):d[ppm]＝8.12(s,1h),7.51(m,3h),7.22(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),6.42(d,j＝9.1hz,1h),6.30(d,j＝6.9hz,1h),4.44(s,2h),4.09(s,2h),3.27(t,j＝6.7hz,2h),3.12(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法j)：[m/z]:409.4[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(6‐氰基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号56)和5-{[(2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-基)甲酰胺基]甲基}吡啶-2-氨甲酰(实施例化合物编号54)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氨甲酰基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(35)和叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(36)(80mg，0.155mmol)以及置于二恶烷(3ml)中的4mhcl的混合物于室温18h，得到两种产物。在快速柱层析(以dcm/meoh，9：1的梯度洗脱)之后分离甲酰胺(实施例化合物编号54)(16mg，23％)。并进一步通过碱性prep-hplc纯化在进行分离粗制的腈，得到为棕色固体的所需产物(24mg，37％)。甲酰胺：1h-nmr(甲醇-d4,400mhz):d[ppm]＝8.49(t,j＝10.2hz,1h),7.99(s,1h),7.94(t,j＝10.0hz,1h),7.78(dt,j＝8.1,4.0hz,1h),7.46–7.34(m,2h),7.11(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),4.56(d,j＝14.2hz,2h),4.02(d,j＝8.0hz,2h),3.19(m,4h),3.06(t,j＝6.5hz,2h)hplcms(方法i)：[m/z]:436.5[m+h]+腈：1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),9.08(t,j＝6.2hz,1h),8.70(s,1h),8.14(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.92(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.48(d,j＝29.4hz,2h),7.12(d,j＝4.7hz,2h),4.54(d,j＝6.2hz,2h),4.10(d,j＝5.2hz,1h),3.96(s,2h),3.18-3.15(m,2h),2.98(d,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法i)：[m/z]:418.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号57)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(37)(198mg，0.36mmol)和置于meoh(10ml)中的12mhcl(0.307ml，8.42mmol)于40℃历时21h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(90mg，59％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.71(t,j＝4.8hz,1h),8.16(s,1h),8.14(s,1h),7.51(s,1h),7.42(s,2h),7.12(d,j＝4.9hz,2h),4.52(d,j＝4.9hz,2h),3.97(s,2h),3.17(d,j＝4.9hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h),2.27(s,3h),2.24(s,3h)hplcms(方法b)：[m/z]:421.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号61)以通用流程2的类似方式，叔丁基2-({[(叔丁氧基)羰基](2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基}甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(38)(86mg，0.145mmol)和置于meoh(2ml)中的12mhcl(0.282ml，3.378mmol)于40℃历时24h，在通过快速柱层析(以100％dcm、90％dcm：10％meoh与90％dcm：10％甲醇氨的梯度洗脱)，接着以碱性prep-hplc纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(24mg，42％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.75(dd,j＝10.2,5.4hz,3h),8.13(s,1h),7.48(d,j＝36.0hz,2h),7.39(t,j＝4.9hz,1h),7.19-7.03(m,2h),4.66(d,j＝5.8hz,2h),3.97(s,2h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),2.99(t,j＝6.8hz,2h),2.66(s,1h)hplcms(方法b)：[m/z]:394.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号68)以通用流程2的类似方式，置于二恶烷(0.5ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(39)(13.4mg，0.02mmol)和置于二恶烷(55.1μl)中的4mhcl于50℃历时16h，在与dcm一起研磨之后，得到为白色固体的标题化合物(11.5mg，85％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.28(s,1h),7.88(dt,j＝6.6,3.3hz,2h),7.69(dt,j＝6.3,3.3hz,2h),7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝6.7hz,2h),7.20-7.14(m,1h),5.06(s,2h),4.78(s,2h),3.87(t,j＝6.2hz,2h),3.72-3.59(m,4h),3.49(t,j＝10.5hz,2h),3.37(s,2h),3.27(d,j＝11.0hz,2h),3.02(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:490.3[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号69)以通用流程2的类似方式，置于二恶烷(2ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(40)(90mg，0.17mmol)和置于二恶烷(427μl)中的4mhcl于室温16h，在通过prep-hplc纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(15mg，20.6％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.06(s,1h),7.53(dd,j＝5.8,3.2hz,2h),7.34(tt,j＝8.4,6.5hz,1h),7.29-7.16(m,2h),7.03-6.88(m,2h),4.68(s,2h),4.07(s,2h),3.23(t,j＝6.6hz,2h),3.09(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:428.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号70)以通用流程2的类似方式，置于二恶烷(2ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(41)(73mg，0.14mmol)和置于二恶烷(341μl)中的4mhcl于50℃历时16h，接着通过prep-hplc纯化，得到标题化合物(8.7mg，14％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.08(s,1h),7.53(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.29-7.14(m,5h),7.02(td,j＝7.4,1.1hz,1h),4.68(s,2h),4.08(s,2h),3.25(t,j＝6.7hz,2h),3.11(t,j＝6.8hz,2h),2.67(s,6h)hplcms(方法d)：[m/z]:435.3[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-氰基苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号71)以通用流程2的类似方式，置于二恶烷(2ml)中的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-氰基苯基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(42)(54mg，0.1mmol)和置于二恶烷(261μl)中的4mhcl于50℃历时12h，在通过prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(8mg，18％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.11(s,1h),7.74-7.69(m,1h),7.60(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.56-7.50(m,3h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),7.25-7.19(m,2h),4.78(s,2h),4.09(s,2h),3.27(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h)2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号72)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(43)(110mg，0.191mmol)、置于meoh(2ml)中的12mhcl(0.317ml，4.458mmol)于室温16h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(41mg，45％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),8.88(t,j＝6.2hz,1h),8.15(s,1h),7.48(d,j＝31.2hz,2h),7.42-7.30(m,4h),7.13(d,j＝4.9hz,2h),4.53(d,j＝6.3hz,2h),3.97(s,2h),3.19(t,j＝6.8hz,2h),2.99(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:476.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号74)以通用流程2的类似方式，粗制的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(45)(470mg)，12mhcl(5ml)在meoh(5ml)中于50℃历时2h，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(56mg，35％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.79(t,j＝6.2hz,1h),8.13(s,1h),7.47(s,2h),7.35-7.28(m,2h),7.25-7.06(m,5h),4.48(d,j＝6.2hz,2h),3.96(s,2h),3.22-3.17(m,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:458.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号75)以通用流程2的类似方式，粗制的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(46)(440mg)，12mhcl(5ml)在meoh(5ml)中于50℃历时2h，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(67mg，42％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),8.88(t,j＝6.3hz,1h),8.17(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.66(t,j＝7.6hz,1h),7.50(dd,j＝11.8,7.7hz,4h),7.17-7.06(m,2h),4.81(d,j＝6.2hz,2h),3.97(s,2h),3.70-3.61(m,4h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),3.10-3.04(m,4h),2.99(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:541.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号76)以通用流程2的类似方式，将二恶烷(2ml)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(47)(52mg，0.103mmol)和置于二恶烷中的4mhcl(257μl，1.03mmol)。使反应混合物于室温搅拌16h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为褐色固体的标题化合物(11mg，26％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.44(ddd,j＝5.0,1.7,0.8hz,1h),8.03(s,1h),7.72(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.55(dd,j＝5.8,3.2hz,2h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.29-7.19(m,3h),4.09(s,2h),3.74(t,j＝7.1hz,2h),3.25(t,j＝6.7hz,2h),3.13-3.05(m,4h)hplcms(方法b)：[m/z]:407.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(3-氟吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号77)以通用流程2的类似方式，将二恶烷(4ml)加至粗制的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(48)(705mg)和置于二恶烷中的4mhcl(1.56ml，6.24mmol)中。使反应混合物于室温搅拌16h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为褐色固体的标题化合物(10mg，3.9％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.37(s,1h),8.29(dd,j＝4.7,1.0hz,1h),7.75(ddd,j＝9.8,8.4,1.4hz,1h),7.52(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),7.41(ddd,j＝8.4,4.7,3.8hz,1h),7.24(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),4.44(s,2h),3.56-3.46(m,4h)hplcms(方法d)：[m/z]:397.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号79)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.36ml)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(50)(76mg，0.14mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，并使混合物于室温搅拌16h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(24mg，39％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.09(s,1h),7.55-7.42(m,3h),7.29-7.14(m,3h),4.71(d,j＝1.7hz,2h),4.09(s,2h),3.27(t,j＝6.7hz,2h),3.14(t,j＝6.7hz,2h),2.45(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[1-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号80)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.39ml，1.56mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基)乙基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(51)(78mg，0.15mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，并使混合物于室温搅拌16h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(15mg，23％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.48(ddd,j＝4.9,1.7,0.9hz,1h),8.08(s,1h),7.79(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.54(dd,j＝5.7,3.2hz,2h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.29(ddd,j＝7.5,4.9,1.1hz,1h),7.26-7.18(m,2h),5.25(d,j＝7.0hz,1h),4.11(s,2h),3.29(t,j＝6.7hz,2h),3.16-3.12(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:407.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号81)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.41ml，1.64mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(52)(92mg，0.16mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，并使混合物于室温搅拌16h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(21mg，27％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.71(d,j＝1.5hz,1h),8.11(s,1h),8.00(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),7.53(dd,j＝5.8,3.2hz,2h),7.28-7.14(m,2h),4.68(s,2h),4.09(s,2h),3.27(t,j＝6.7hz,2h),3.12(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:461.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号82)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(53)(161mg，0.363mmol)和置于meoh(1.6ml)的12mhcl(1.6ml，19.2mmol)于50℃历时4h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(72mg，54％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.22(s,1h),8.71(t,j＝5.5hz,1h),8.47(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),8.15(s,1h),7.95(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.51(s,1h),7.45(s,1h),7.37(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.12(d,j＝4.8hz,2h),4.67(d,j＝5.5hz,2h),3.97(s,2h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:427.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号83)以通用流程2的类似方式，粗制的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(叔丁氧基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(54)(205mg，0.36mmol)和置于meoh(2ml)中的12mhcl(2ml)于50℃历时4h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(66mg，44％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(brs,1h),11.65(brs,1h),8.59(t,j＝6.0hz,1h),8.11(s,1h),7.48(s,2h),7.32–7.26(m,1h),7.24(d,j＝6.7hz,1h),7.12(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),6.15(t,j＝6.6hz,1h),4.22(d,j＝6.0hz,2h),3.96(s,2h),3.21–3.14(m,2h),2.97(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:409.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号84)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(55)(148mg，0.3mmol)和置于二恶烷(7ml)中的4mhcl于室温2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色玻璃的标题化合物(58mg，49％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.66(t,j＝6.0hz,1h),8.13(s,1h),7.60-7.31(m,3h),7.28-6.97(m,2h),6.79(s,1h),4.41(d,j＝6.0hz,2h),3.96(s,2h),3.60(s,3h),3.16(t,j＝6.8hz,2h),2.97(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:396.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(1,3-恶唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号85)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.49ml，1.96mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(1,3-恶唑-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(56)(95mg，0.196mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，并使混合物于室温搅拌3h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(13mg，17％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.11(s,1h),7.87(d,j＝0.8hz,1h),7.54(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.27-7.18(m,2h),7.13(d,j＝0.8hz,1h),4.70(s,2h),4.10(s,2h),3.27(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:383.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号86)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.27ml，1.08mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(57)(53mg，0.11mmol)的二恶烷(2ml)溶液中于室温3h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为透明油状物的标题化合物(16mg，38％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.08(s,1h),7.57-7.46(m,3h),7.28-7.15(m,2h),6.22(d,j＝2.2hz,1h),4.55(s,2h),4.08(s,2h),3.84(s,3h),3.25(t,j＝6.7hz,2h),3.10(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:396.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号87)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.51ml，2.04mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(58)(101mg，0.2mmol)的二恶烷(2ml)溶液中于50℃历时1h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为褐色固体的标题化合物(15mg，19％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝9.10(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.12(s,1h),7.76-7.64(m,2h),7.53(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.22(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),4.89(s,2h),4.10(s,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:394.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号88)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.26ml，1.04mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(59)(51mg，0.103mmol)的二恶烷(2ml)溶液中于50℃历时1h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为橙色油状物的标题化合物(12mg，30％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.10(s,1h),7.53(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),7.36(d,j＝1.9hz,1h),7.23(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),6.25(d,j＝1.9hz,1h),4.63(s,2h),4.08(s,2h),3.89(s,3h),3.26(t,j＝6.7hz,2h),3.11(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:396.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号89)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(60)(137mg，0.191mmol，71％纯度)和置于meoh(1.4ml)中的12mhcl(1.4ml，16.8mmol)于50℃历时2h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(46mg，59％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.99(t,j＝6.1hz,1h),8.49(d,j＝1.6hz,1h),8.35(d,j＝4.8hz,1h),8.15(s,1h),7.48(brs,2h),7.35-7.26(m,1h),7.12(d,j＝3.5hz,2h),4.52(d,j＝6.1hz,2h),3.97(s,2h),3.19(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:411.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号90)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(1.8ml)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(61)(363mg，0.72mmol)的二恶烷(5ml)溶液中于室温16h，得到为白色固体的标题化合物(203mg，55％)。该固体于添加庚烷时从dcm/meoh中沉淀，接着用et2o洗涤而获得。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.69(s,1h),8.60(d,j＝6.1hz,1h),8.30(s,1h),8.00(d,j＝6.1hz,1h),7.83(dt,j＝6.5,3.3hz,2h),7.61(dt,j＝6.5,3.3hz,2h),5.00(s,2h),3.89(t,j＝6.3hz,2h),3.69(t,j＝6.3hz,2h),2.63(s,3h)(一ch2信号被溶剂隐蔽)hplcms(方法b)：[m/z]:407.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号91)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(62)(125mg，0.25mmol)和置于meoh(5ml)中的12mhcl(0.49ml，5.88mmol)于50℃历时2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄/棕色固体的标题化合物(42mg，42％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.55(t,j＝6.0hz,1h),8.08(s,1h),7.55(s,1h),7.48(d,j＝38.4hz,2h),7.32(s,1h),7.20-7.03(m,2h),4.25(d,j＝6.0hz,2h),3.95(s,2h),3.76(s,3h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),2.95(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:396.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号93)以通用流程2的类似方式，粗制的叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(63)(99mg，0.154mmol，79％纯度)和置于meoh(1ml)中的12mhcl(1ml)于50℃历时2h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为浅棕色固体的标题化合物(32mg，51％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),9.01(t,j＝6.1hz,1h),8.14(s,1h),7.57-7.39(m,4h),7.13(s,2h),4.70(d,j＝6.1hz,2h),3.96(s,2h),3.19(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h),2.58(s,3h)hplcms(方法b)：[m/z]:408.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号95)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(1ml，4mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(2-{4-[(1h-咪唑-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(64)(61mg，0.13mmol)的二恶烷(4ml)溶液中，于室温18h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(23mg，48％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),11.77(s,1h),8.61(t,j＝5.9hz,1h),8.14(s,1h),7.49(brs,2h),7.13(dd,j＝5.9,2.8hz,2h),7.00(brs,1h),6.81(brs,1h),4.48(d,j＝5.9hz,2h),3.97(s,2h),3.17(d,j＝6.2hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:382.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号96)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷(1ml)中的4mhcl加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(65)(108mg，0.19mmol)的二恶烷(4ml)溶液中，于室温15h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为橙色固体的标题化合物(46mg，51％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.90(t,j＝6.3hz,1h),8.15(s,1h),8.03(d,j＝5.1hz,1h),7.50(dd,j＝5.7,3.3hz,2h),7.14(dq,j＝7.1,3.9hz,2h),6.73(s,1h),6.61(d,j＝5.1hz,1h),4.38(d,j＝6.3hz,2h),4.15(d,j＝29.7hz,1h),4.05(s,2h),3.72-3.62(m,4h),3.23(t,j＝6.8hz,2h),3.18(s,2h)3.07(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:478.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号97)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.24ml，0.96mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(66)(48mg，0.095mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，于室温12h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(10mg，26％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.31(s,1h),8.10(s,1h),7.60(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),7.52(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.22(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),4.65(s,2h),4.10(s,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h),2.33(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:407.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号98)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.17ml，0.68mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(67)(36mg，0.07mmol)的二恶烷(2ml)溶液中于室温12h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(8mg，27％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.07(s,1h),8.05(d,j＝2.1hz,1h),7.57–7.50(m,3h),7.26-7.20(m,2h),6.61(d,j＝8.8hz,1h),4.43(s,2h),4.07(s,2h),3.24(t,j＝6.6hz,2h),3.10(t,j＝6.6hz,2h),3.06(s,6h)hplcms(方法b)：[m/z]:436.3[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号99)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(0.18ml，0.72mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(68)(36mg，0.07mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，于室温12h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(20mg，69％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.31(d,j＝5.3hz,1h),8.11(s,1h),7.52(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.30-7.13(m,4h),4.58(s,2h),4.09(s,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h),2.49(s,3h)hplcms(方法b)：[m/z]:407.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号100)以通用流程2的类似方式，于室温，将置于二恶烷中的4mhcl(0.36ml，1.44mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(69)(74mg，0.15mmol)的二恶烷(2ml)溶液中，历时12h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(19mg，33％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.05(s,1h),7.53(dd,j＝5.8,3.2hz,2h),7.38(s,1h),7.30-7.17(m,2h),4.38(s,2h),4.07(s,2h),3.74(s,3h),3.23(t,j＝6.7hz,2h),3.09(t,j＝6.7hz,2h),2.29(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:410.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号101)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-{2-[4-({[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(70)(216mg，0.163mmol，45％纯度)和置于meoh(2.1ml)中的12mhcl(2.1ml)于50℃历时2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(67mg，80％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.91-8.86(m,1h),8.77(t,j＝5.6hz,1h),8.45(d,j＝1.5hz,1h),8.14(s,1h),7.59-7.35(m,2h),7.19-7.05(m,2h),4.75(d,j＝5.6hz,2h),3.97(s,2h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),2.99(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:495.0[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号102)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(71)(157mg，76％，62％纯度)和置于meoh(1.6ml)中的12mhcl(1.6ml)于50℃历时2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(50mg，62％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.67(t,j＝5.6hz,1h),8.54(d,j＝2.5hz,1h),8.14(s,1h),8.11(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.60-7.36(m,2h),7.12(d,j＝4.7hz,2h),4.64(d,j＝5.1hz,2h),3.97(s,2h),3.19(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:445.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号103)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-氟吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(72)(127mg，0.249mmol)和置于二恶烷中的4mhcl(0.622ml，2.487mmol)在二恶烷(4.4ml)中于室温5h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(26mg，25％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.94(t,j＝6.2hz,1h),8.17(s,1h),8.13-8.09(m,1h),7.85-7.79(m,1h),7.55-7.46(m,2h),7.32-7.28(m,1h),7.18-7.12(m,2h),4.47(d,j＝6.1hz,2h),4.11-4.08(m,2h),3.27-3.23(m,2h),3.15-3.08(brm,2h)hplcms(方法f)：[m/z]:411.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号104)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(73)(104mg，0.199mmol，96％纯度)和12mhcl(1ml)置于meoh(1ml)中于50℃历时2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(35mg，42％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.95(t,j＝6.3hz,1h),8.13(s,1h),8.06(d,j＝5.3hz,1h),7.58-7.38(m,2h),7.17-7.07(m,2h),6.89(dd,j＝5.3,1.1hz,1h),6.65(s,1h),4.40(d,j＝6.3hz,2h),3.96(s,2h),3.81(s,3h),3.19(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:423.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号105)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(74)(0.077g，0.148mmol)和12mhcl(0.287ml，3.449mmol)置于meoh(5ml)中于45℃历时20h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(25mg，40％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.73(t,j＝6.1hz,1h),8.25(s,1h),8.11(s,1h),7.56-7.37(brm,2h),7.16-7.09(m,2h),7.02(s,1h),4.42(d,j＝6.0hz,2h),3.95(s,2h),3.16(t,j＝6.5hz,5h),2.96(t,j＝6.8hz,2h),2.37(s,3h),2.28(s,3h)hplcms(方法g)：[m/z]:421.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号106)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(75)(90mg，0.178mmol)和12mhcl(0.345ml，4.143mmol)置于meoh(5ml)中于45℃历时20h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(21mg，29％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.82(t,j＝6.0hz,1h),8.34(d,j＝5.0hz,1h),8.14(s,1h),7.57-7.39(m,2h),7.14-7.10(m,3h),7.09(d,j＝5.1hz,1h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),3.97(s,2h),3.19(t,j＝6.8hz,3h),3.01-2.96(m,2h),2.27(s,3h)hplcms(方法g)：[m/z]:407.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号108)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(77)(112mg，0.21mmol)和置于二恶烷中的4mhcl(0.53ml，2.119mmol)在二恶烷(2ml)中于室温16h，在通过中性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(36.7mg，40％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.27(d,j＝2.3hz,1h),8.09(s,1h),7.61-7.55(m,1h),7.54-7.49(m,2h),7.25-7.16(m,2h),4.74(s,2h),4.10(s,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),3.14(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:429.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号110)以通用流程2的类似方式，于室温，将置于二恶烷中的4mhcl(3.28ml，13.13mmol)加至叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-{[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(78)(191.5mg，0.09mmol，30％纯度)的二恶烷(2ml)溶液中，历时15h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(8.9mg，23.5％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.21(s,1h),8.75(t,j＝5.0hz,1h),8.40(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.14(s,1h),7.81-7.77(m,1h),7.57-7.40(brm,2h),7.31(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),7.14-7.10(m,2h),5.41(brs,1h),4.63-4.59(m,4h),3.97(s,2h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:422.2[m+h]+以上通用方案2：2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)以通用流程5的类似方式，将lioh(0.142g，5.92mmol)与叔丁基2-({[(叔丁氧基)羰基]({2-[4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基})氨基}甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(7)(1.12g)在thf/水(50ml/10ml)中于室温搅拌16h。使用饱和的khso4溶液将反应混合物酸化至ph～1-2，随后于真空中浓缩。将粗制的残余物与dcm/ipa一起研磨，接着用meoh/etoac研磨，得到为奶油色固体的标题化合物(1.2g，50％纯度)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.39(s,1h),7.96-7.91(m,2h),7.71-7.76(m,2h),5.07(s,2h),3.84(t,j＝6.3hz,2h),3.64(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:303.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{[2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号63)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.66mmol，50％纯度)、1-[2-(吗啉-4-基)苯基]甲胺(127mg，0.66mmol)、dipea(0.35ml，1.98mmol)和hatu(377mg，0.99mmol)置于dmf(5ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(37mg，12％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.06(s,1h),7.50(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.27(t,j＝8.0hz,2h),7.24-7.18(m,2h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),4.67(s,2h),4.05(s,2h),3.88-3.80(m,4h),3.23(t,j＝6.8hz,2h),3.07(t,j＝6.8hz,2h),2.90-2.84(m,4h)hplcms(方法b)：[m/z]:477.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号64)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.33mmol，50％纯度)、1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲胺(36mg，0.33mmol)、dipea(230μl，1.32mmol)和hatu(189mg，0.496mmol)置于dcm(5ml)和dmf(1ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到标题化合物(15mg，12％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.09(s,1h),7.53(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.26-7.20(m,2h),7.03(d,j＝1.1hz,1h),6.89(d,j＝1.2hz,1h),4.66(s,2h),4.08(s,2h),3.73(s,3h),3.25(t,j＝6.7hz,2h),3.11(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:396.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(2-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号65)以通用流程6的类似方式，将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(80)(200mg，0.53mmol，50％纯度)、1-(2-氟苯基)甲胺(66mg，0.53mmol)、dipea(369μl，2.12mmol)和hatu(302mg，0.79mmol)置于dmf(2ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(13mg，6％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.09(s,1h),7.53(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.40-7.35(m,1h),7.32-7.26(m,1h),7.25-7.19(m,2h),7.15-7.05(m,2h),4.64(s,2h),4.08(s,2h),3.26(t,j＝6.7hz,2h),3.11(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:410.2[m+h]+以上通用方案4：2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)以通用流程5的类似方式，将乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(8g，26.63mmol)和lioh(1.91g，79.90mmol)置于thf/水(200ml/70ml)中，于室温20h，得到为黄色油状物的标题化合物(10.16g，99.7％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.32(s,1h),6.99(s,1h),3.28(t,j＝6.9hz,2h与溶剂重迭),3.10(t,j＝6.9hz,2h),1.36(s,9h)1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.24(s,1h),3.46(t,j＝6.6hz,2h),3.19(t,j＝6.6hz,2h),1.41(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:294.9[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)以通用流程5的类似方式，将甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(3)(769mg，2.56mmol)和lioh(310mg，13mmol)置于thf/水(20ml/20ml)中，得到为黄色油状物的标题化合物(681mg，88％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝12.76(s,1h),6.99(t,j＝5.6hz,1h),3.30-3.19(m,2h),3.01(t,j＝6.9hz,2h),2.65(s,3h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.05[m+h]+2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(89)以通用流程5的类似方式，将乙基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(4)(726mg，2.31mmol)和lioh(166mg，6.93mmol)置于thf(12ml)与水(4ml)中，得到为黄色油状物的粗制的标题化合物(791mg)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.13(s,1h),6.91(t,j＝5.0hz,1h),3.05–2.93(m,4h),1.83(p,j＝7.2hz,2h),1.38(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:285[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(90)以通用流程6的类似方式，将(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(8.03g，40.35mmol)、2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(10.2g，26.9mmol)、dipea(28.1ml，161.4mmol)和hatu(12.3g，32.3mmol)置于thf(300ml)中于室温2h，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为橙色油状物的标题化合物(13.27g)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.70(t,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝4.6hz,1h),8.15(s,1h),7.73-7.67(m,1h),7.40(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.04(s,1h),4.65(d,j＝5.6hz,2h),3.31(t,j＝6.8hz,2h，与nmr溶剂重迭),3.13(t,j＝6.8hz,2h),1.36(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:381[m+h]+叔丁基n-{2-[4-(苄氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(91)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(4.09g，15.0mmol)、苄胺(1.8ml，16.5mmol)、dipea(7.9ml，45.1mmol)和hatu(8.570g，22.5mmol)置于dcm(205ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(3.38g，56％，90％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.03(s,1h),7.61(s,1h),7.39-7.32(m,4h),7.31-7.27(m,1h),4.64(d,j＝6.1hz,2h),3.54(d,j＝6.4hz,2h),3.17(t,j＝6.4hz,2h),1.42(s,9h)hplcms(方法e)：[m/z]:384[m+na]+叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(92)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.500g，1.836mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(0.199g，1.836mmol)、hatu(1.047g，2.754mmol)和dipea(0.959ml，5.508mmol)置于dcm(25ml)中，在通过快速层析纯化(使用20％庚烷：80％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.905g，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:363.05[m+h]+叔丁基n-(2-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(93)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.7g，2.57mmol)、哒嗪-3-基甲胺(0.42g，3.86mmol)、dipea(2.24ml，12.85mmol)和hatu(1.47g，3.86mmol)置于dmf(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh-dcm的梯度洗脱)之后，得到为棕色油状物的标题化合物(0.919g，98％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝9.21(d,j＝4.0hz,1h),8.41-8.32(brm,1h),8.03(s,1h),7.91-7.85(brm,1h),7.77-7.69(brm,1h),5.01(d,j＝5.7hz,2h),4.96(brs,1h),3.65-3.46(m,2h),3.20(t,j＝6.2hz,2h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:364.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(94)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(1.3g，4.15mmol)、(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(0.8g，5.01mmol)、dipea(2.89ml，16.61mmol)和hatu(1.90g，5.01mmol)置于thf(35ml)与dmf(5ml)中，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-15％meoh/etoac的梯度洗脱)，接着第二次快速柱层析(kp-nh，以70-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(0.878g，45％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝9.04(t,j＝6.0hz,1h),8.17(s,1h),7.50(q,j＝8.6hz,2h),7.05(s,1h),4.71(d,j＝6.1hz,2h),3.13(t,j＝6.8hz,2h),2.59(s,3h),1.36(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:378.05[m+h]+叔丁基n-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(95)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(0.7g，2.57mmol)、嘧啶-2-基甲胺(0.42g，3.86mmol)、dipea(2.24ml，12.85mmol)和hatu(1.47g，3.86mmol)置于dmf(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.545g，58％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.83(s,1h),8.81(s,1h),8.46(brs,1h),8.06(s,1h),7.32(appt,j＝4.8hz,1h),5.01(brs,1h),4.97(d,j＝5.3hz,2h),3.67-3.56(m,2h),3.26(t,j＝6.4hz,2h),1.47(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:364.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(96)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(500mg，1.6mmol，87％纯度)、(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺(295mg，2.4mmol)、dipea(1.39ml，7.99mmol)和hatu(911mg，2.4mmol)置于thf(15ml)和dmf(3ml)中，在快速层析(以0-80％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(600mg，85％，85％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:378.10[m+h]+叔丁基n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(97)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(1.2g，4.41mmol)、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺盐酸盐(1.13g，6.61mmol)、dipea(2.3ml，13.22mmol)和hatu(2.51g，6.61mmol)置于dmf(24ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡粉色粉末的标题化合物(1.53g，85％)。hplcms(方法a)：[m/z]:389.15[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(98)以通用流程6的类似方式，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(250mg，0.918mmol)、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(213mg，1.01mmol)、dipea(0.80ml，4.59mmol)和hatu(524mg，1.38mmol)置于dcm(15ml)中，在快速柱层析(以30-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(417mg)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.68(s,1h),8.21(d,j＝4.7hz,1h),8.02(s,1h),7.21(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),5.02(s,1h),4.76(d,j＝4.7hz,2h),3.89(s,3h),3.63(d,j＝6.0hz,2h),3.23(t,j＝6.0hz,2h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:393.40[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(99)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(87)(250mg，0.918mmol)、1-(1h-苯并咪唑-2-基)甲胺(149mg，1.01mmol)、dipea(0.48ml，2.75mmol)和hatu(524mg，1.38mmol)置于dcm(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(0.709mg，定量，81％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:402[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(100)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)(680mg，2.37mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(615mg，3.09mmol)、tea(1.16ml，8.0mmol)和hatu(1350mg，3.56mmol)置于dcm(30ml)中，得到为黄色油状物的标题化合物(824mg，85％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.45(m,2h),7.42(ddd,j＝9.4,8.3,1.2hz,1h),7.30-7.24(m,1h),4.99(s,1h),4.83(dd,j＝5.2,1.5hz,2h),3.59(d,j＝6.0hz,2h),3.13(t,j＝6.0hz,2h),2.83(s,3h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:395.15[m+h]+叔丁基n-(2-{5-甲基-4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(101)以通用流程6的类似方式，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(88)(0.315g，0.912mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(0.119g，1.094mmol)、thf(7ml)、dmf(1ml)、dipea(0.318ml，1.824mmol)和hatu(0.416g，1.094mmol)在通过快速柱层析纯化(以置于庚烷的30-100％etoac梯度)之后，得到为无色油状物的标题化合物(0.134g，27％)。hplcms(方法a)：[m/z]:378.10[m+h]+叔丁基n-[3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)丙基]氨基甲酸酯(102)以通用流程6的类似方式，将2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(89)(661mg，2.31mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(689mg，3.46mmol)、dipea(2.41ml，13.85mmol)和hatu(1053mg，2.77mmol)置于dmf(4ml)与thf(4ml)中，在通过快速层析纯化(以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(914mg，93％，93％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:395.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)以通用流程2的类似方式，将12mhcl(35.3ml)和叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(90)(13.3g，28.25mmol)置于meoh(250ml)中于50℃搅拌3h。将混合物于真空中浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(12.8g)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.98(s,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),8.21(s,1h),8.17(s,3h),7.72(t,j＝9.3hz,1h),7.42(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),4.67(d,j＝5.8hz,2h),3.38(t,j＝6.5hz,2h),3.30-3.25(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:280.9[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-苄基-1,3-噻唑-4-氨甲酰盐酸盐(104)以通用流程2的类似方式，将12mhcl(2.5ml)和叔丁基n-{2-[4-(苄氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(91)(456mg，1.29mmol)置于meoh(4.5ml)中于室温4h，得到为米色固体的标题化合物(336mg，100％)。产物不经纯化即用于后续反应。hplcms(方法e)：[m/z]:261.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(105)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(92)(0.905g，2.50mmol)、12mhcl(4.852ml，58.23mmol)置于meoh(9ml)中，得到为白色固体的标题化合物(0.840g，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:262.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(106)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-(2-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(93)(0.919g，2.53mmol)和12mhcl(4.22ml)置于meoh(15ml)中，于室温16h，得到为棕色残余物的标题化合物(0.840g，97％)。1h-nmr(氧化氘，500mhz):d[ppm]＝9.17(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.12(s,1h),8.03(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.99(dd,j＝8.6,4.9hz,1h),4.86(s,2h),3.45-3.39(m,2h),3.48-3.43(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:263.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(107)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-[2-(4-{[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(94)(878mg，1.86mmol)和12mhcl(3.10ml)置于meoh(15ml)中于室温24h，得到为灰白色固体的标题化合物(764mg，定量产率)。产物不经纯化即用于后续反应。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.49(d,j＝8.9hz,1h),8.41(d,j＝8.9hz,1h),8.26(s,1h),4.97(s,2h),3.53-3.47(m,4h),2.91(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:277.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(108)以通用流程2的类似方式，置于meoh(15ml)的叔丁基n-(2-{4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(95)(0.545g，1.499mmol)和12mhcl(4.22ml)于室温16h，得到为淡黄色泡沫的标题化合物(0.530g，定量产率)。hplcms(esi+)：[m/z]:263.95[m+h]+，为游离碱(metcr1673generic2min)1h-nmr(氧化氘，500mhz):d[ppm]＝8.73(d,j＝5.1hz,2h),8.16(s,1h),7.47(appt,j＝5.1hz,1h),4.80(s,2h),3.51-3.46(m,2h),3.45-3.41(m,2h)2-(2-氨基乙基)-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(109)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-[2-(4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(96)(600mg，1.59mmol)和12mhcl(2.65ml)置于meoh(10ml)中，在快速层析纯化(以置于meoh/dcm的0-10％7m氨的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物游离碱(283mg，44％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.77–8.70(m,1h),8.62(s,2h),8.14(s,1h),4.64(d,j＝4.0hz,2h),3.13(t,j＝6.6hz,2h),3.02(t,j＝6.6hz,2h),2.26(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:278.2[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4‐氨甲酰二盐酸盐(110)以通用流程2的类似方式，将置于二恶烷中的4mhcl(14.45ml，57.8mmol)加至叔丁基n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基甲酸酯(97)(1.53g，3.94mmol)的meoh(5ml)冰冷溶液中。使混合物于室温搅拌2h。从et2o(5ml)沉淀后，过滤分离出标题化合物(1.32g，93％)。hplcms(方法a)：[m/z]:289.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(111)以通用流程2的类似方式，12mhcl(2.5ml)和粗制的叔丁基n-[2-(4-{[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(98)(417mg)在meoh(5ml)中于室温2h，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(125mg)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.59(s,1h),8.15-8.11(m,2h),7.44(d,j＝8.3hz,1h),7.33(dd,j＝8.3,4.7hz,1h),4.57(d,j＝5.2hz,2h),3.88(s,3h),3.08(t,j＝6.6hz,2h),2.94(t,j＝6.6hz,2h),2.69(s,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:292.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(112)以通用流程2的类似方式，12mhcl(2.5ml)和粗制叔丁基n-(2-{4-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(99)(709mg，1.43mmol，81％纯度)在meoh(5ml)中于室温2h，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为棕色固体的标题化合物(111mg，25％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.88(s,1h),8.17(s,1h),7.49(s,2h),7.13(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),4.68(d,j＝6.0hz,2h),3.08(t,j＝6.6hz,2h),2.95(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(113)以通用流程2的类似方式，将叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(100)(823mg，2.09mmol)和12mhcl(3ml)置于meoh(30ml)中，得到为褐色固体的标题化合物(794mg，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.87(t,j＝5.9hz,1h),8.40(dt,j＝4.4,1.3hz,1h),8.13(s,3h),7.73(ddd,j＝9.9,8.3,1.2hz,1h),7.43(dt,j＝8.5,4.5hz,1h),4.69-4.60(m,2h),3.32-3.19(m,4h),2.71(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:295.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(114)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(2-{5-甲基-4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(101)(0.482g，0.795mmol)、meoh(6ml)和12mhcl(1.325ml，15.90mmol)得到为黄色固体的标题化合物(0.420g，99％)。hplcms(方法a)：[m/z]:277.95[m+h]+2-(3-氨基丙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(115)以通用流程2的类似方式，置于二恶烷中的4mhcl(2.89ml，11.55mol)和置于二恶烷(6ml)与meoh(2ml)中的叔丁基n-[3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)丙基]氨基甲酸酯(102)(0.91g，2.31mmol)得到为淡橙色油状物的标题化合物(1.13g，85％，64％纯度)。化合物不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:295.00[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号59)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(111)(90mg，0.308mmol)和1h-苯并咪唑-2-甲醛(49mg，0.339mmol)在dce(9ml)中于室温2h，接着添加nabh(oac)3(91mg，0.431mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(50mg，38％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.58(t,j＝5.2hz,1h),8.14(s,1h),8.09-8.06(m,1h),7.59-7.40(m,3h),7.31(dd,j＝8.3,4.7hz,1h),7.12(d,j＝3.5hz,2h),4.56(d,j＝5.2hz,2h),3.97(s,2h),3.87(s,3h),3.20(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:423.2[m+h]+n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号60)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(112)(111mg，0.368mmol)和1h-苯并咪唑-2-甲醛(59mg，0.405mmol)在dce(12ml)中于室温2h，接着添加nabh(oac)3(109mg，0.516mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(15mg，9％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.23(s,2h),8.89(t,j＝5.9hz,1h),8.18(s,1h),7.49(s,4h),7.13(tt,j＝7.0,3.5hz,4h),4.69(d,j＝5.9hz,2h),3.98(s,2h),3.21(t,j＝6.8hz,2h),3.00(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:430.3[m-h]+2-(2-{[(6-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号114)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(200mg，0.49mmol)、6-氟-1h-苯并咪唑-2-甲醛(89mg，0.539mmol)和dipea(0.342ml，1.961mmol)在meoh(10ml)中于室温24h，接着添加nabh4(28mg，0.735mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(83mg，游离碱)。将游离碱和12mhcl(1ml)置于meoh(4ml)中于室温搅拌，在真空中进行溶剂蒸发之后，得到标题化合物(111mg，42％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.52(s,1h),8.28(s,1h),8.24(s,1h),7.86(s,1h),7.78(s,1h),7.53(s,1h),7.34(s,1h),4.97(s,2h),4.92(s,2h),3.84(s,2h),3.64(t,j＝6.1hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:429.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号139)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(400mg，0.64mmol，56％纯度)、1h-1,3-苯并二唑-5-甲醛(112mg，0.77mmol)和dipea(0.56ml，3.19mmol)在meoh(10ml)中于室温18h，接着添加nabh4(36mg，0.96mmol)，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为奶油色固体的标题化合物(207mg，75.9％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.31-8.29(m,1h),8.14(s,1h),8.10(s,1h),7.64-7.53(m,3h),7.37–7.33(m,1h),7.29(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),4.79(d,j＝1.6hz,2h),3.96(s,2h),3.28(t,j＝6.9hz,2h),3.09(t,j＝6.9hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:411.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-4-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号140)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(400mg，0.64mmol，56.3％纯度)、1h-1,3-苯并二唑-4-甲醛(112mg，0.77mmol)和dipea(0.56ml，3.19mmol)在meoh(10ml)中于室温18h，接着添加nabh4(36mg，0.96mmol)，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为灰白色固体的标题化合物(255mg，96.4％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.41(s,1h),8.65(t,j＝5.5hz,1h),8.39-8.36(m,1h),8.17(brs,1h),8.12(brs,1h),7.72-7.67(m,1h),7.43-7.37(m,1h),7.22-7.08(m,2h),4.66(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),4.13(s,1h),4.04(s,1h),3.18(t,j＝6.5hz,2h),2.97-2.87(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:411.2[m+h]+2-{3-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]丙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号134)以通用流程3的类似方式，2-(3-氨基丙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(115)(150mg，0.261mmol，64％纯度)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(46mg，0.314mmol)、dipea(0.18ml，1.05mmol)在meoh(2ml)中于室温16h，接着添加nabh4(15mg，0.39mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的游离碱化合物(53mg，48％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.66(t,j＝5.5hz,1h),8.38(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),8.13(s,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.4,1.2hz,1h),7.61-7.27(m,2h),7.11(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),4.65(dd,j＝5.5,1.4hz,2h),3.91(s,2h),3.09(t,2h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),1.92(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.2[m+h]+游离碱(35mg，0.082mmol)和12mhcl(20μl，0.247mmol)在meoh(2ml)中于室温搅拌，在真空中除去溶剂之后，得到为白色固体的标题化合物(44mg，定量产率)。1h-nmr(d2o,500mhz):d[ppm]＝8.50(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),8.19-8.12(m,2h),7.89-7.78(m,3h),7.66(dt,j＝6.3,3.3hz,2h),4.89(s,2h),4.85(d,j＝1.3hz,2h),3.46-3.39(m,2h),3.26(t,j＝7.2hz,2h),2.33(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号164)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(113)(274mg，0.75mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(109mg，0.75mmol)、dipea(0.45ml，2.61mmol)和无水mgso4(200mg)在meoh(10ml)和dcm(10ml)中于室温20h，接着添加nabh4(60mg，1.48mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(140mg，44％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.59(t,j＝5.6hz,1h),8.36(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),7.70(ddd,j＝9.9,8.4,1.1hz,1h),7.53(d,j＝7.5hz,1h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),7.40(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.13(p,j＝6.6hz,2h),4.65-4.59(m,2h),3.96(s,2h),3.10(t,j＝6.8hz,2h),2.94(t,j＝6.8hz,2h),2.68(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:425.2[m+h]+通用流程7：2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号94)2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(2.0g，3.96mmol)加至2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(1.12g，5.15mmol)和dipea(10.6ml，59.45mmol)的dmf(60ml)溶液中。使反应混合物于30℃下搅拌6d(反应通过lcms监控)。将混合物于真空中浓缩，残余物使用sat.nahco3(水溶液)中和。水层使用4:1的chcl3/ipa(4×100ml)萃取，将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发。粗制的残余物通过快速柱层析(kp-nh，以60-100％etoac/庚烷，接着0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)，接着通过中性的反相柱层析(以0-60％mecn/水的梯度洗脱)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(0.173g，10％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.31(d,j＝4.6hz,1h),8.02(s,1h),7.57(t,j＝9.1hz,1h),7.45-7.40(m,2h),7.36(dd,j＝8.6,4.3hz,1h),7.17(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),4.68(s,2h),3.26(d,j＝6.8hz,2h),3.15-3.07(m,6h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号94–hcl盐)将置于1,4-二恶烷中的4mhcl(2.38ml，9.82mmol)加至2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号94)(1.30g，2.98mmol)的meoh(15ml)溶液中，并使反应混合物于室温搅拌2h。将混合物在真空中蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(1.16g，70％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.48(s,1h),8.25(s,1h),8.07(s,1h),7.79(dt,j＝6.9,3.4hz,2h),7.73(s,1h),7.61(dd,j＝6.2,3.1hz,2h),4.91(s,2h),3.82(s,4h),3.75(t,j＝6.4hz,2h),3.61(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.1[m+h]+叔丁基2-[({2-[4-(苄氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基)甲基]-5-甲基-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(116)向2-(2-氨基乙基)-n-苄基-1,3-噻唑-4-氨甲酰(104)(186mg，0.71mmol)的dmf(5ml)溶液中添加dipea(0.138ml，1mmol)，接着添加叔丁基2-(氯甲基)-5-甲基-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(f)(200mg，0.71mmol)并使反应于90℃加热。当完成(lcms)时，将混合物于真空中浓缩。通过快速柱层析纯化(以dcm/meoh，95：5洗脱)残余物为黄色油状物(85mg，24％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):d[ppm]＝7.95(s,1h),7.61(s,1h),7.31(dd,j＝24.4,4.2hz,6h),7.07(d,j＝8.2hz,1h),4.61(d,j＝6.1hz,2h),4.58(s,2h),3.74(t,j＝6.6hz,2h),3.20(t,j＝6.6hz,2h),2.46(s,3h),1.36(s,9h),hplcms(方法i)：[m/z]:506.6[m+h]+叔丁基2-[({2-[4-(苄氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基)甲基]-5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(117)和n-苄基-2-(2-{[(5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(118)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-苄基-1,3-噻唑-4-氨甲酰(104)(0.4g，2mmol)、叔丁基2-(氯甲基)-5-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(f)(0.45g，2mmol)、dipea(0.4g，3mmol)和nai(0.23g，2mmol)在氩之下于90℃在mecn(30ml)中18h，得到红色固体混合物(boc去保护产物，350mg，27％)，并且在通过快速柱层析纯化(以dcm/meoh5-7％的梯度洗脱)之后得到为白色固体的预期产物(133mg，21％)。hplcms(方法i)：[m/z]:522.6[m+h]+与422.6[m+h]+2-{2-[(1,3-苯并恶唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号115)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(300mg，0.735mmol)、2-(氯甲基)-1,3-苯并恶唑(160mg，0.956mmol)、dipea(1.922ml，11.03mmol)和dmf(15ml)于30℃历时24h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(102mg，34％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.30(d,j＝4.7hz,1h),8.08(s,1h),7.66-7.62(m,1h),7.60-7.54(m,2h),7.39-7.32(m,3h),4.77(d,j＝1.6hz,2h),4.14(s,2h),3.27(d,j＝6.3hz,2h),3.18(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:412.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号58)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(105)(240mg，0.72mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑(259mg，1.43mmol)和dipea(2.17ml，12.53mmol)置于dmf(10ml)中，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-10％meoh/dcm，接着以置于meoh/dcm的0.8m氨的梯度洗脱)纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(64mg，22％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.87(t,j＝6.0hz,1h),8.50(d,j＝4.6hz,1h),8.10(s,1h),7.74(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.44(s,2h),7.33-7.21(m,2h),7.10(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),4.55(d,j＝6.0hz,2h),3.15(t,j＝6.7hz,2h),3.02(t,j＝6.7hz,2h),2.90–2.96(m,4h)hplcms(方法g)：[m/z]:407.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](甲基)氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号112)使2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号94)(114mg，0.205mmol)、et3n(0.143ml，1.025mmol)和dmf(1ml)于室温搅拌1h。添加mei(0.059ml，0.949mmol)并于室温搅拌140h。加水(10ml)并使溶剂在真空中减量。粗产物通过碱性prep-hplc纯化，得到游离碱(18mg)。添加meoh(2ml)和置于二恶烷中的4mhcl(0.05ml，0.205mmol)并于室温搅拌2h。将反应于真空中浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(24mg，21％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.48-8.39(brm,1h),8.26(s,1h),8.02-7.84(brm,1h),7.82-7.76(m,2h),7.67-7.54(m,3h),4.84(s,2h，被h2o峰隐蔽),3.99-3.84(m,6h),3.71(t,j＝6.8hz,2h),3.16(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:439.1[m+h]+2-{2-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酰氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(实施例化合物编号113)以通用流程6的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(150mg，0.368mmol)、2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(114mg，0.552mmol)、dipea(0.384ml，2.206mmol)和hatu(210mg，0.52mmol)在thf(20ml)于室温2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到游离碱化合物(73mg)。将游离碱和置于meoh(6ml)的12mhcl(2ml)于室温搅拌2h。将反应于真空中浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(97mg，51％)。1hnmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.60(dd,j＝5.5,1.2hz,1h),8.32(td,j＝8.9,1.1hz,1h),8.15(s,1h),7.96-7.90(m,1h),7.81-7.75(m,2h),7.63-7.58(m,2h),4.93(d,j＝1.1hz,2h),4.27(s,2h),3.76(t,j＝6.7hz,2h),3.32(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:439.1[m+h]+2-{2-[(环丙基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4氨甲酰(119)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(56％纯度，500mg，0.793mmol)、环丙甲醛(67mg，0.951mmol)和dipea(0.552ml，3.17mmol)在meoh(7ml)中于室温16h，接着添加nabh4(45mg，1.19mmol)，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(149mg，51％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.65(t,j＝5.7hz,1h),8.39(dt,j＝4.5,1.3hz,1h),8.12(s,1h),7.71(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.41(dt,j＝8.6,4.5hz,1h),4.66(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.13(t,j＝6.7hz,2h),2.92(t,j＝6.7hz,2h),2.43(d,j＝6.6hz,2h),1.92(s,1h),0.93-0.81(m,1h),0.43-0.35(m,2h),0.13-0.06(m,2h)hplcms(方法f)：[m/z]:335.8[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](环丙基甲基)氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号148)以通用流程7的类似方式，使2-{2-[(环丙基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(119)(149mg，0.45mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(116mg，0.53mmol)和dipea(0.4ml，2.23mmol)于30℃历时32h，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以置于dcm中的0-10％meoh，随后以置于meoh/dcm中的0-10％7m氨的梯度洗脱)纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(5mg，2％)。1h-nmr(丙酮-d6,500mhz):d[ppm]＝8.48(s,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),7.98(s,1h),7.66-7.54(m,1h),7.49-7.33(m,3h),7.10(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),4.75(dd,j＝5.3,1.5hz,2h),3.33(t,j＝6.7hz,2h),3.30-3.11(m,6h),2.67(d,j＝6.7hz,2h),1.10-0.94(m,1h),0.60-0.43(m,2h),0.26-0.22(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:479.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号122)在使用通用流程7的类似方式中，将2-(2-氨基乙基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(106)(409mg，1.22mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(316.9mg，1.46mmol)和dipea(3.18ml，0.02mol)在dmf(5ml)中于室温5d，在通过使用0-20％meoh/dcm梯度洗脱进行快速柱层析纯化，接着再通过碱性prep-hplc纯化之后，得到游离碱产物。将游离碱产物重新溶于meoh(5ml)中并用12mhcl(1ml)处理1h，得到为淡黄色固体的标题化合物(132mg，21％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝9.52(dd,j＝5.2,1.2hz,1h),8.59(dd,j＝8.7,1.2hz,1h),8.46(dd,j＝8.7,5.2hz,1h),8.28(s,1h),7.83(dd,j＝6.2,3.1hz,2h),7.65(td,j＝6.2,5.5,2.2hz,2h),5.04(s,2h),3.90-3.82(m,j＝4.2hz,4h),3.79(t,j＝6.4hz,2h),3.64(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:408.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号129)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(108)(300mg，0.89mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(193.7mg，0.89mmol)和dipea(3.11ml，17.8mmol)在dmf(10ml)中于室温9d，在通过快速柱层析纯化(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着再通过碱性prep-hplc纯化之后，得到游离碱产物。将游离碱产物重新溶于meoh(5ml)并以12mhcl处理30min，得到为淡黄色固体的标题化合物(26mg，6％)。1h-nmr(d2o,500mhz):d[ppm]＝8.66(d,j＝5.1hz,2h),8.15(s,1h),7.67(dt,j＝6.7,3.4hz,2h),7.53(td,j＝6.2,5.5,2.1hz,2h),7.40(t,j＝5.1hz,1h),4.60(s,2h),3.76-3.65(m,6h),3.54(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法e)：[m/z]:408.1[m+h]+通用流程8：2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号155)将dbu(15.37μl，0.1mmol)加至2-(2-氨基乙基)-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(109)(36mg，0.1mmol)的mecn(3ml)悬浮液中。添加n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(19mg，0.1mmol)并使反应混合物于室温搅拌过夜。反应用etoac(5ml)稀释并用10％nahco3(5ml)、水(5ml)、卤水(5ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到粗制的中间物，使其进一步与置于acoh(3ml)中的铁粉(3mg，0.05mmol)于80℃反应3h。反应混合物用水(5ml)稀释，随后慢慢添加10mnaoh(水溶液)成为碱性。混合物随后进一步用水(10ml)稀释并用4：1氯仿/ipa(4×30ml)萃取。将合并的有机层分离，干燥(mgso4)并于真空下蒸发。通过碱性prep-hplc纯化粗制的材料，得到为无色膜状物的标题化合物(8mg，67％)。1h-nmr(丙酮-d6,500mhz):d[ppm]＝8.58(s,2h),8.44(s,1h),8.03(s,1h),7.45(s,2h),7.14-7.05(m,2h),4.72(d,j＝4.3hz,2h),3.24(t,j＝6.5hz,2h),3.13(m,4h),3.07(t,j＝6.2hz,2h),2.29(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:422.0[m+h]+n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号158)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(110)(660mg，1.83mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(344mg，1.79mmol)和dbu(0.8ml，5.37mmol)在mecn(8ml)中得到粗制的中间物，使其进一步与置于acoh(10ml)中的铁粉(180mg，3.22mmol)反应，在通过快速柱层析(以置于meoh/dcm中的5-10％3m氨的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色泡沫的标题化合物(176mg，25％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.27(d,j＝4.7hz,1h),8.17(s,1h),8.07(brs,1h),7.43(brs,2h),7.37–7.32(m,1h),7.19(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.15–7.11(m,2h),4.73(dd,j＝5.0,1.3hz,2h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),3.17–3.08(m,4h),3.04(t,j＝6.2hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:433.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号174)以通用流程8的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-n-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(107)(382mg，0.932mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(161mg，0.839mmol)和dbu(0.300ml，2.01mmol)在mecn(15ml)中于室温2h，在通过快速柱层析纯化(0-3％meoh/dcm)，接着通过使用isolute硅胶柱以置于dcm中的0-2％7mnh3/meoh的梯度第二次纯化之后，得到为黄色油状物的所需麦克(michael)中间物(163mg，31％)。将该麦克中间物(163mg，0.288mmol)与置于acoh(3ml)中的铁粉(32mg)于80℃反应1h，在通过碱性prep-hplc，接着通过kp-nh硅胶柱层析纯化之后，得到为米色固体的标题化合物(15mg，12％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝9.00(t,j＝6.0hz,1h),8.10(s,1h),7.52-7.42(m,4h),7.13-7.09(m,2h),4.70(d,j＝6.1hz,2h),3.15(t,j＝6.7hz,2h),3.04-3.00(m,2h),3.00-2.94(m,4h),2.59(s,3h)hplcms(方法b)：[m/z]:422.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号165)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(113)(528mg，1.44mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(276mg，1.44mmol)和dbu(0.64ml，0mol)在mecn(20ml)中于室温16h，得到粗制的麦克中间物(50％，697mg，0.72mmol)，然后使其与置于acoh(4ml)中的铁粉(40mg)于80℃反应1.5h，在通过以置于dcm中的2-40％meoh洗脱的快速柱层析，接着通过以prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(99mg，32％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.57(t,j＝5.6hz,1h),8.38(dt,j＝4.3,1.3hz,1h),7.73-7.66(m,1h),7.45(dd,j＝5.7,3.2hz,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.13-7.08(m,2h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),3.06(q,j＝6.3hz,4h),2.97(q,j＝6.7hz,4h),2.60(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:439.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号188)以通用流程8的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-5-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(114)(315mg，0.594mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(114mg，0.594mmol)和dbu(0.266ml，1.781mmol)在mecn(12ml)中于室温3h，在使用isolute硅胶柱，以置于dcm中的0-6％meoh的梯度洗脱纯化之后，得到为黄色油状物的所需麦的克中间物(142mg，42％)。将该麦克中间物(142mg，0.248mmol)与置于acoh(3ml)中的铁粉(42mg)于80℃反应1.5h，在通过碱性prep-hplc，接着通过以置于dcm中的0-8％meoh的梯度洗脱的isolute硅胶柱层析纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(7mg，7％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.72(d,j＝4.9hz,2h),7.43(dt,j＝6.6,3.3hz,2h),7.35(t,j＝4.9hz,1h),7.19(dt,j＝6.0,3.4hz,2h),4.65(s,2h),3.24(t,j＝6.8hz,2h),3.22-3.17(m,4h),3.15(t,j＝6.6hz,2h),2.68(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:422.2[m+h]+苄基n-(3-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基)氨基甲酸酯(实施例化合物编号179)以通用流程3的类似方式，将2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号94–游离碱)(166mg，0.391mmol)、苄基(3-氧代丙基)氨基甲酸酯(97mg，0.469mmol)和dipea(0.12ml，0.587mmol)在meoh(1ml)于室温1h，接着添加nabh4(22mg，0.587mmol)，在通过快速层析纯化(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(94mg，39％)。hplcms(方法f)：[m/z]:616.2[m+h]+2-{2-[(3-氨基丙基)[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号163)将苄基n-(3-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基)氨基甲酸酯(实施例化合物编号179)(45mg，0.073mmol)的acoh/hbr(1：1，1ml)溶液于50℃搅拌2h。将反应混合物在真空中蒸发。通过碱性prep-hplc纯化，得到为无色油状物的标题化合物(16mg，45％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.32(d,j＝4.7hz,1h),7.90(s,1h),7.63-7.52(m,1h),7.44(dt,j＝6.6,3.3hz,2h),7.35(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.17(dt,j＝6.0,3.3hz,2h),4.75(d,j＝1.5hz,2h),3.20(t,j＝6.6hz,2h),3.04(s,4h),2.98(t,j＝6.6hz,2h),2.65(m,4h),1.67(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:482.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](丁基)氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号157)以通用流程3的类似方式，将2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号94–游离碱)(60mg，0.141mmol)、丁醛(12mg，0.174mmol)和dipea(98μl，0.56mmol)在meoh(1ml)于室温1h，接着添加nabh4(8mg，0.21mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(50mg，73％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.13(s,1h),8.66(t,j＝5.6hz,1h),8.37(d,j＝4.7hz,1h),8.06(s,1h),7.69(ddd,j＝9.9,8.4,1.2hz,1h),7.57-7.32(m,3h),7.17-7.01(m,2h),4.65(d,j＝4.6hz,2h),3.17(t,j＝6.7hz,2h),2.96(m,4h),2.88(t,j＝6.7hz,2h),2.58-2.51(m,2h),1.40(m,2h),1.23(m,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:481.3[m+h]+2-(2-{双[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号152)以通用流程7的类似方式，2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号94–游离碱)(400mg，1.13mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(492mg，2.27mmol)和dipea(3.03ml，17mol)在dmf(5ml)中于30℃历时3d，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-10％meoh/dcm，接着以置于meoh/dcm中的0-10％7n氨的梯度洗脱)以及第二次碱性prep-hplc纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(10mg，1.5％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.28(s,1h),8.66(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.06(s,1h),7.69(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.61-7.46(m,3h),7.39(dq,j＝8.6,4.2hz,2h),7.23-7.04(m,4h),4.77-4.52(m,4h),3.27(t,j＝7.2hz,2h),3.15-3.04(m,2h),3.02-2.90(m,4h),2.87(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:569.3[m+h]+2-{2-[双(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号166)以通用流程7的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号40)(110mg，0.268mmol)、2-(氯甲基)-1h-1,3-苯并二唑(45mg，0.268mmol)、dipea(0.467ml，2.68mmol)在dmf(1ml)中于45℃历时3h，随后于55℃历时1h，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-10％meoh/dcm，接着以置于meoh/dcm中的0-10％7n氨的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(10mg，7％)。1h-nmr(丙酮-d6,500mhz):d[ppm]＝11.99(s,1h),8.43(s,1h),8.33(d,j＝4.7hz,1h),8.02(s,1h),7.71-7.55(m,3h),7.51(s,2h),7.37(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.17(d,j＝5.7hz,4h),4.80-4.70(m,2h),4.17(s,4h),3.37(t,j＝6.9hz,2h),3.20(t,j＝6.9hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:541.3[m+h]+2-(2-{[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号243)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(662mg，1.87mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(394mg，1.87mmol)和dbu(924μl，6.18mmol)在mecn(10ml)中得到粗制的中间物，使其进一步与置于acoh(15ml)中的铁粉(286mg，5.12mmol)反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(203mg，34％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.66(t,j＝5.6hz,1h),8.39(dt,j＝4.7,1.3hz,1h),8.08(s,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.4,1.1hz,1h),7.40(dt,j＝8.7,4.4hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.10(td,j＝8.0,4.9hz,1h),6.92(dd,j＝11.1,8.0hz,1h),4.68-4.62(m,2h),3.16(t,j＝6.7hz,2h),3.05(t,j＝6.7hz,2h),2.99(t,j＝6.6hz,4h)hplcms(方法b)：[m/z]:443.2[m+h]+2-(2-{[(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号253)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(100mg，0.3mmol)、2-(氯甲基)-7-氟-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(66mg，0.3mmol)和dipea(258μl，1.48mmol)在dmf(2.5ml)中于40℃搅拌73h，在通过反相biotage纯化(a＝水/0.1％nh3；b＝mecn/0.1％nh3；以10％a/b的梯度进行2个柱体积的洗脱，以10％至30％a/b的梯度进行4个柱体积的洗脱，以30％至60％a/b的梯度进行10个柱体积的洗脱并以60％至100％的梯度进行5个柱体积的洗脱)之后，得到为棕色玻璃样固体的标题化合物(23mg，18％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.49(brs,1h),8.54-8.47(m,2h),8.39-8.34(m,1h),7.73-7.65(m,1h),7.42–7.37(m,1h),7.34-7.24(m,1h),7.15-7.06(m,1h),6.92(t,1h),4.63-4.57(m,2h),3.99-3.91(m,2h),3.02-2.94(m,4h),2.63(brs,1h)hplcms(方法d)：[m/z]:413.2[m+h]+2-(2-{[(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号274)以通用流程7的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(200mg，0.57mmol)、2-(氯甲基)-7-氟-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(125mg，0.57mmol)和dipea(493μl，2.83mmol)在dmf(5.5ml)中于40℃加热18h，于室温搅拌2d并随后于40℃加热4h，在通过反相层析纯化[(以10-100％(水+0.1％氨)/(mecn+0.1％氨)的梯度洗脱]之后，得到为玻璃样棕色固体的标题化合物(7mg，3％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.50(s,1h),8.70-8.61(m,1h),8.39-8.32(m,1h),8.13(s,1h),7.72-7.66(m,1h),7.42-7.36(m,1h),7.34-7.25(m,1h),7.15-7.08(m,1h),6.93(m,1h),4.68-4.62(m,2h),4.00-3.94(m,2h),3.22-3.15(m,2h),3.01-2.93(m,2h),2.71(s,1h)hplcms(方法d)：[m/z]:429.1[m+h]+以上通用方案6：通用流程9：2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(实施例化合物编号121)使2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(1.65g，2.62mmol，56％纯度)、2-氯-1h-苯并咪唑(0.1g，0.66mmol)和dipea(0.571ml，3.277mmol)的n-丁醇(3ml)和meoh(0.1ml)的溶液于150℃微波照射加热2.5h。将反应混合物于真空中浓缩。将残余物溶于饱和的nahco3溶液，用水(20ml)稀释并用4：1氯仿/ipa(4×20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并于真空蒸发。残余物通过快速柱层析(kp-nh，以0-10％meoh/etoac的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化。将获得的残余物溶于meoh(4ml)中并用12mhcl(1ml)处理2h。在真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.131g，43％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.60(d,j＝5.5hz,1h),8.31(t,j＝8.3hz,1h),8.19(s,1h),7.93(br,j＝3.8hz,1h),7.38(dt,j＝7.1,3.5hz,2h),7.28(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),4.93(s,2h),3.99(t,j＝6.4hz,2h),3.49(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:397.1[m+h]+2-{3-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]丙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号135)以通用流程9的类似方式，2-(3-氨基丙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(115)(173mg，0.472mmol)、2-氯-1h-苯并咪唑(60mg，0.393mmol)、dipea(0.21ml，1.18mmol)、n-buoh(2ml)和dmf(0.5ml)于150℃微波1h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(26mg，16％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.74(s,1h),8.68(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),8.15(s,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.11(dd,j＝14.8,7.6hz,2h),6.96-6.75(m,2h),6.67(t,j＝5.7hz,1h),4.65(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.39(q,j＝6.7hz,2h),3.18-3.07(m,2h),2.07(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:411.2[m+h]+以上通用方案7：乙基2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(120)以通用流程3的类似方式，2-(1h-苯并咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐(379mg，1.62mmol)、乙基2-甲酰基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(300mg，1.62mmol)、dipea(1.13ml，6.48mmol)和mgso4(100mg)在dcm(10ml)中于室温24h，接着添加nabh4(92mg，2.43mmol)，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-15％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(201mg，35％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.40(s,1h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝7.1hz,1h),7.16-7.07(m,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.05(m,2h),3.04(m,2h),2.99(t,j＝5.8hz,2h),2.52(s,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:331.0[m+h]+乙基2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(121)以通用流程3的类似方式，3-(1h-苯并咪唑-2-基)丙-1-胺(568mg，3.24mmol)、乙基2-甲酰基-1,3-噻唑-4-甲酸酯(600mg，3.24mmol)、dipea(2.26ml，12.96mmol)和mgso4(300mg)在dcm(20ml)中于室温24h，接着添加nabh4(184mg，4.86mmol)，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-10％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(570mg，31％，62％纯度)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.14(s,1h),8.39(s,1h),7.50(d,j＝6.9hz,1h),7.39(d,j＝7.0hz,1h),7.14-7.05(m,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.99(m,2h),2.87(t,j＝7.6hz,2h),1.94(q,j＝7.3hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:345.00[m+h]+叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(122)以通用流程4的类似方式，乙基2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(120)(201mg，0.608mmol)、boc2o(146mg，0.669mmol)和tea0.08ml，0.608mmol)在thf(10ml)中于室温20h，在通过快速柱层析纯化(以40-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到得到为无色油状物的标题化合物(345mg，94％)。hplcms(方法a)：[m/z]:531.15[m+h]+叔丁基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})氨基}丙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(123)以通用流程4的类似方式，乙基2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(121)(0.570g，1.018mmol，62％纯度)、boc2o(1.56g，7.124mmol)和tea(0.671ml，5.089mmol)在thf(40ml)中于室温72h，接着进一步的boc2o(0.444g，2.036mmol)历时4h然后再添加boc2o(0.444g，2.036mmol)再历时16h，在通过快速柱层析纯化(以0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.162g，48％纯度，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:545.15[m+h]+2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(124)以通用流程5的类似方式，叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(122)(385mg，0.73mmol)和lioh(87mg，3.63mmol)在thf/水(25ml/5ml)中得到为白色固体的标题化合物(350mg，99％，83％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:403.00[m+h]+2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)以通用流程5的类似方式，叔丁基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]({[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基})氨基}丙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(123)(1.16g，1.02mmol，48％纯度)和lioh(122mg，5.09mmol)在thf/水(20ml/5ml)中得到为灰白色固体的粗制标题化合物(811mg，52％纯度)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.39(s,1h),7.65(brs,2h),7.37(brs,2h),4.68(brs,2h),3.38(brs,2h),3.00(brs,2h),2.08(brs,2h),1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:417.05[m+h]+叔丁基n-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(126)以通用流程6的类似方式，将2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(124)(175mg，0.36mmol，83％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(108mg，0.54mmol)、dipea(0.25ml，1.44mmol)和hatu(206mg，0.54mmol)置于dmf(4ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色固体的标题化合物(81mg，44％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.24(s,1h),8.75(s,1h),8.36(s,1h),8.22(s,1h),7.73-7.66(m,1h),7.50(s,1h),7.46-7.37(m,2h),7.11(s,2h),4.72(s,2h),4.66(d,j＝4.4hz,2h),3.76(m,2h),3.20-3.05(m,2h),1.30(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:511.10[m+h]+叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(127)以通用流程6的类似方式，将2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)(406mg，0.51mmol，52％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(152mg，0.76mmol)、dipea(0.36ml，2.04mmol)和hatu(291mg，0.76mmol)置于dmf(4ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以70-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(215mg，75％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.68(t,j＝5.5hz,1h),8.36(s,1h),8.22(s,1h),7.69(t,j＝9.3hz,1h),7.52-7.45(m,1h),7.42-7.34(m,2h),7.09(s,2h),4.71(s,2h),4.65(d,j＝5.5hz,2h),3.41(s,2h),2.81(t,j＝7.3hz,2h),2.04(m,2h),1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:525.15[m+h]+叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(128)以通用流程6的类似方式，2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(125)(0.146g，0.351mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(0.114g，0.526mmol)、dipea(0.305ml，1.753mmol)和hatu(0.227g，0.526mmol)在dmf(3ml)中于室温2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为玻璃样固体的标题化合物(0.071g，37％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.14(s,1h),8.73-8.66(m,1h),8.47-8.41(m,1h),8.24-8.18(m,1h),7.95-7.87(m,1h),7.52-7.45(m,1h),7.41-7.35(m,1h),7.15-7.05(m,2h),4.70(s,2h),4.61(d,j＝5.7hz,2h),3.45-3.38(m,2h),2.85-2.77(m,2h),2.07-1.99(m,2h),1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:543.15[m+h]+2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号118)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(126)(81mg，0.159mmol)和12mhcl(0.53ml)在meoh(5ml)中于室温4d并随后于40℃历时4h，得到为白色固体的标题化合物(49mg，58％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.81(s,1h),8.41(s,1h),8.36(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),7.78(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),7.72(ddd,j＝10.0,8.4,1.2hz,1h),7.53(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),7.40(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),4.73(s,2h),4.69(d,j＝5.1hz,2h),3.79(brs,2h),3.73(brs,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:411.1[m+h]+2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氨基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号119)以通用流程2的类似方式，将12mhcl(0.635ml)加至叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(127)(215mg，0.381mmol)的meoh(5ml)溶液中并使混合物搅拌16h。进一步添加12mhcl(0.635ml,7.623mmol)并使混合物再搅拌20h。将反应混合物在真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(139mg，68％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝9.96(brs,1h),8.78(brs,1h),8.40(s,1h),8.38(d,j＝4.4hz,1h),7.80-7.76(m,2h),7.73(t,j＝8.1hz,1h),7.55-7.51(m,2h),7.44-7.39(m,1h),4.70(d,j＝4.6hz,2h),4.64(s,2h),3.35(t,j＝7.2hz,2h),3.23(t,j＝7.4hz,2h),2.39-2.33(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:425.2[m+h]+2-({[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氨基}甲基)-n-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(实施例化合物编号124)以通用流程2的类似方式，于45℃室温将12mhcl(0.524ml，6.28mmol)加至叔丁基叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(128)(0.071g，0.131mmol)的meoh(3ml)的溶液中，历时4h，得到为白色固体的标题化合物(0.036g，53％)。1hnmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.37(s,1h),8.35-8.30(m,1h),7.81-7.76(m,2h),7.66-7.57(m,3h),4.79(s,2h),4.74(s,2h),3.45-3.36(m,4h),2.51-2.41(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:443.2[m+h]+以上通用方案8：通用流程10：3-溴-n-(2-硝基苯基)丙酰胺(129)将3-溴丙酰氯(1.59ml，15.75mmol)逐滴加至2-硝基苯胺(2.18g，15.75mmol)和tea(2.63ml，18.9mmol)的甲苯(50ml)的冰冷溶液中，并使混合物搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，使残余物与水(10ml)一起研磨，得到棕色沉淀物，过滤收集。通过快速柱层析纯化(以0-10％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色晶质固体的标题化合物(0.988g，23％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝10.45(s,1h),8.81(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),8.25(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.78-7.61(m,1h),7.24(ddd,j＝8.5,7.3,1.3hz,1h),3.74(t,j＝6.5hz,2h),3.11(t,j＝6.5hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:272.95/274.90[m+h]+3-溴-n-(4-氟-2-硝基苯基)丙酰胺(130)以通用流程10的类似方式，3-溴丙酰氯(2.29ml，23.06mmol)、4-氟-2-硝基苯胺(3g，19.22mmol)和tea(3.124ml，23.06mmol)在甲苯(35ml)中于室温40h，在通过快速柱层析纯化(以0-40％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(3.04g，42％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.38(s,1h),7.91(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.65-7.60(m,2h),3.68(t,j＝6.4hz,2h),2.97(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:290.75/292.75[m+h]+4-溴-n-(2-硝基苯基)丁酰胺(131)以通用流程10的类似方式，4-溴丁酰基氯(1.56ml，13.48mmol)、2-硝基苯胺(1.55g，11.24mmol)和tea(1.566ml，11.2mmol)在甲苯(25ml)中于室温16h，在通过快速柱层析纯化(以0-40％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(2.35g，41％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.33(s,1h),7.93(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.72-7.65(m,1h),7.58(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.38-7.34(m,1h),3.58(t,j＝6.6hz,2h),2.51(t,j＝6.6hz,2h，被dmso隐蔽),2.13-2.06(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:288.75[m+h]+通用流程11：乙基2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(132)向3-溴-n-(2-硝基苯基)丙酰胺(129)(1.04g，3.8mmol)的dmf(10ml)的溶液中以20min逐滴加入置于dmf(30ml)中的乙基2-(2-氨基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯盐酸盐(1g，3.8mmol，90％纯度)和na2co3(0.48g，4.56mmol)的混合物。使反应混合物于室温搅拌16h。加水(10ml)，混合物用etoac(3×20ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并于真空蒸发，得到粗制的标题化合物(1.5g，70％，70％纯度)，其不纯化即使用。hplcms(方法a)：[m/z]:393.1[m+h]+乙基2-[2-({2-[(4-氟-2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(133)以通用流程11的类似方式，3-溴-n-(4-氟-2-硝基苯基)丙酰胺(130)(1g，2.68mmol)、乙基2-(2-氨基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯盐酸盐(0.634g，2.68mmol)和na2co3(0.426g，4.02mmol)在dmf(10ml)中于室温24h，得到粗制的标题化合物(2.26g，80％，39％纯度)，其不纯化即使用。hplcms(方法a)：[m/z]:411[m+h]+乙基2-[2-({3-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]丙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(134)以通用流程11的类似方式，4-溴-n-(2-硝基苯基)丁酰胺(131)(2.35g，4.65mmol)、乙基2-(2-氨基乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯盐酸盐(1.10g，4.66mmol)、na2co3(0.74g，6.98mmol)和dmf(25ml)于室温16h，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(3.0g，定量产率)，其不纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:407[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(135)以通用流程4的类似方式，乙基2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(132)(1.3g，1.99mmol，60％纯度)、boc2o(477mg，2.19mmol)和tea(413μl，2.9mmol)在thf(50ml)中于室温搅拌16h。添加额外的boc2o(477mg，2.19mmol)和tea(413μl，2.98mmol)并使混合物再搅拌4h。将反应混合物于真空蒸发，将残余物溶于etoac(10ml)中并用水(3×5ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(以10-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(132mg，12％)。hplcms(方法a)：[m/z]:493.15[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氟-2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(136)以通用流程4的类似方式，2-[2-({2-[(4-氟-2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(133)(2.26g，2.145mmol)、boc2o(1.87g，8.58mmol)和tea(0.848ml，6.43mmol)在thf(60ml)中于室温16h，在通过快速柱层析纯化(以10-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.43g，38％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.30(s,1h),8.41(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.62(m,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.54(m,2h),3.41(t,j＝7.1hz,2h),3.22(t,j＝7.0hz,2h),2.58(m2h),1.35–1.27(m,12h)hplcms(方法a)：[m/z]:511.1[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({3-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]丙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(137)以通用流程4的类似方式，乙基2-[2-({3-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]丙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-甲酸酯(134)(3.0g，5.32mmol，72％纯度)、boc2o(2.44g，11.17mmol)和tea(2.10ml，15.96mmol)在thf(50ml)中于室温搅拌24h。添加额外的boc2o(2.32g，10.64mmol)和tea(0.7ml，5.32mmol)并使反应于室温搅拌96h，在反相柱层析(以0-100％mecn/水的梯度洗脱)纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.287g，10％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.23(s,1h),8.40(s,1h),7.93(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.71-7.66(m,1h),7.62(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.37-7.32(m,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.53(t,j＝6.9hz,2h),3.25-3.15(m,4h),2.32(t,j＝7.4hz,2h),1.81–1.72(m,2h),1.40–1.29(brm,9h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:507.1[m+h]+乙基2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(138)将乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(135)(175mg，0.36mmol)和铁粉(238mg，4.26mmol)的acoh悬浮液于80℃加热1h。使反应混合物冷却至室温，用dcm(10ml)稀释并以sat.nahco3中和。水相用dcm(3×10ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发，得到为淡黄色油状物的标题化合物(121mg，76％)。hplcms(方法a)：[m/z]:445.15[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(139)使乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({2-[(4-氟-2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(136)(0.43g，0.825mmol)和铁粉(0.533g，9.905mmol)的acoh(40ml)悬浮液于80℃加热2h。使反应混合物冷却至室温，慢慢添加sat.na2co3中和。混合物用dcm(4×40ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发，得到为灰白色玻璃样固体的标题化合物(0.445g，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.34(s,1h),8.40(s,1h),7.27(s,2h),6.96(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.59(t,j＝7.1hz,2h),3.55(brs,2h),3.22(brs,2h),3.00(brs,2h),1.34-1.20(m,12h)hplcms(方法a)：[m/z]:463.1[m+h]+乙基2-(2-{[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(140)将铁粉(0.368g，6.595mmol)加至置于acoh(10ml)中的乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({3-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]丙基})氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(137)(0.287g，0.55mmol，97％纯度)中。使反应于80℃搅拌1h。使反应冷却至室温。加水(50ml)，接着加na2co3，直到ph～9。水层用dcm(4×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发掉溶剂，得到为淡橙色油状物的标题化合物(0.291g，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.39(s,1h),7.53-7.47(m,1h),7.43-7.35(m,1h),7.14-7.06(m,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.58-3.51(m,2h),3.26-3.21(m,4h),2.77(t,j＝7.6hz,2h),2.01-1.91(m,2h),1.30(s,9h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:459.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(141)以通用流程5的类似方式，将乙基2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(138)(156mg，0.35mmol)和lioh(33mg，1.35mmol)置于thf/水(5ml/1ml)中，在用acoh酸化、用3：1thf/etoac(3×10ml)萃取、干燥(mgso4)、过滤并在真空中蒸发之后，得到为褐色固体的标题化合物(100mg，68％)。hplcms(方法a)：[m/z]:417.1[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(139)(380mg，0.83mmol)和lioh(59mg，2.48mmol)在thf/水(45ml/15ml)中得到为白色固体的标题化合物(319mg，82％，92％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:435.05[m+h]+2-(2-{[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(143)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(140)(291mg，0.550mmol，87％纯度)和lioh(39mg，1.649mmol)在thf/水(25ml/10ml)中于室温24h，得到为玻璃样固体的标题化合物(219mg，72％)。1h-nmr(丙酮-d6,500mhz):d[ppm]＝7.87(s,1h),7.06-6.96(m,2h),6.70-6.63(m,2h),3.90-3.85(m,2h),3.10(t,j＝6.8hz,2h),2.76(t,j＝7.0hz,2h),2.34(t,j＝7.4hz,2h),1.57-1.49(m,2h),0.85(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:431.1[m+h]+叔丁基n-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(144)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(141)(100mg，0.24mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(78mg，0.36mmol)、dipea(0.21ml，1.2mmol)和hatu(137mg，0.36mmol)置于dmf(3ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(77mg，59％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.30(brs,1h),8.09(s,1h),7.55(brs,1h),7.48(s,2h),7.20(d,j＝3.3hz,2h),4.82(s,2h),4.73(s,2h),3.70(m,4h),3.08(m,2h),1.16(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:543.15[m+h]+三级丁基n-[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(145)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(三级丁氧基)羰基][2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)(160mg，0.34mmol，92％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(101mg，0.51mmol)、dipea(0.18ml，1.01mmol)和hatu(192mg，0.51mmol)置于dmf(4ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-50％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(112mg，61％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.33(brs,1h),8.66(brs,1h),8.36(brs,1h),8.17(brs,1h),7.72-7.66(m,1h),7.53-7.36(m,2h),7.33-7.21(m,1h),7.00-6.91(m,1h),4.66(d,j＝4.5hz,2h),3.63(t,j＝7.0hz,2h),3.58(t,j＝6.9hz,2h),3.24(t,j＝6.9hz,2h),3.02(m,2h),1.35-1.18(m,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:543.1[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-n-[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(146)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142)(12mg，0.28mmol)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(90mg，0.41mmol)、dipea(0.24ml，1.38mmol)和hatu(158mg，0.41mmol)置于dmf(3ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色玻璃样固体的标题化合物(72mg，47％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.33(brs,1h),8.68(brs,1h),8.44(brs,1h),8.16(brs,1h),7.90(d,j＝11.0hz,1h),7.27(brs,2h),6.96(brs,1h),4.62(d,j＝5.7hz,2h),3.65–3.57(m,4h),3.22(m,2h),3.01(brs,2h),1.24(m,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:561.15[m+h]+叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(147)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(143)(219mg，0.39mmol，78％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(118mg，0.59mmol)、dipea(0.346ml，1.98mmol)和hatu(226mg，0.59mmol)在dmf(3ml)中于室温2h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(111mg，52％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.66(brs,1h),8.36(d,j＝4.3hz,1h),8.16(s,1h),7.73-7.63(m,1h),7.52-7.45(m,1h),7.45-7.34(m,2h),7.18-7.01(m,2h),4.65(d,j＝5.5hz,2h),3.59(t,j＝7.0hz,2h),3.29-3.23(m,4h),2.78(t,j＝7.5hz,2h),2.05-1.92(m,2h),1.30(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:539.15[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号116)以通用流程2的类似方式，12mhcl(0.378ml，4.541mmol)和叔丁基n-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(144)(77mg，0.142mmol)在meoh(3ml)中于室温5h然后于40℃历时20h，得到为黄色固体的标题化合物(60mg，73％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.29(d,j＝2.3hz,1h),8.23(s,1h),7.79(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),7.64-7.59(m,3h),4.77(s,2h),3.78(s,4h),3.72(t,j＝6.4hz,2h),3.59(d,j＝5.9hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:443.1[m+h]+2-(2-{[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号120)以通用流程2的类似方式，12mhcl(0.344ml，4.128mmol)和n-[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(145)(112mg，0.206mmol)在meoh(4ml)中于室温16h，接着添加12mhcl(0.344ml，4.128mmol)于室温再历时20h然后于40℃历时3h，得到为白色固体的标题化合物(80mg，67％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.57(d,j＝5.4hz,1h),8.28(t,j＝8.8hz,1h),8.25(s,1h),7.89(dt,j＝9.5,5.0hz,1h),7.81(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),7.58(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.42(td,j＝9.3,2.4hz,1h),4.97(s,2h),3.85-3.79(m,4h),3.75(t,j＝6.3hz,2h),3.62(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:443.2[m+h]+n-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号123)以通用流程2的类似方式，12mhcl(0.257ml，3.08mmol)和叔丁基n-[2-(4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-n-[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(146)(72mg，0.128mmol)在meoh(3ml)中于室温16h，接着添加12mhcl(0.257ml，3.08mmol)并使混合物于45℃搅拌4h，得到为白色固体的标题化合物(28mg，38％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.28(d,j＝2.3hz,1h),8.23(s,1h),7.79(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),7.60(m,1h),7.56(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.40(td,j＝9.3,2.4hz,1h),4.76(s,2h),3.77(m,4h),3.73(t,j＝6.4hz,2h),3.60(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:461.2[m+h]+2-(2-{[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号125)以通用流程2的类似方式，12mhcl(0.405ml，4.864mmol)和叔丁基n-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(147)(131mg，0.243mmol)在meoh(3ml)中于40℃历时16h，得到为白色固体的标题化合物(48mg，35％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.48(d,j＝5.1hz,1h),8.23(s,1h),8.07-8.00(m,1h),7.80-7.76(m,2h),7.74-7.66(m,1h),7.63-7.58(m,2h),4.91(s,2h),3.65(t,j＝6.4hz,2h),3.57(t,j＝6.6hz,2h),3.41-3.32(m,4h),2.49-2.40(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:439.2[m+h]+通用流程11：叔丁基3-硫代氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯(148)将劳氏试剂(lawessonreagent)(0.42g，1.03mmol)一次加至置于dcm(5ml)中的叔丁基3-氨甲酰基吡咯烷-1-甲酸酯(0.4g，1.87mmol)并使反应于室温搅拌2h。将反应混合物直接填至硅胶上并通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为灰白色固体的标题化合物(0.36g，79％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.46(d,j＝8.6hz,1h),7.01(brs,1h),3.75-3.66(m,1h),3.65-3.54(m,1h),3.59(dd,11and8.1hz,1h),3.37(q,j＝8.7hz,1h),3.27(p,j＝7.8hz,1h),2.24-2.12(m,3h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:252.95[m+na]+乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(149)以通用流程1的类似方式，乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(2.5ml，19.75mmol)、叔丁基3-硫代氨甲酰吡咯烷-1-甲酸酯(148)(3.96g，17.19mmol)和caco3(0.87g，8.73mmol)在etoh(50ml)中于室温21h，在通过快速柱层析纯化(以0-70％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(2.84g，51.9％)，其在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.08(s,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),3.96-3.76(m,2h),3.73-3.51(m,2h),3.51-3.35(m,1h),2.35-2.44(m,1h),2.28-2.14(m,1h),1.46(s,9h),1.39(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:349.05[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)以通用流程5的类似方式，lioh(1.04g，43.5mmol)和乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(149)(2.84g，8.7mmol)在thf(30ml)/水(30ml)中得到为黄色固体的标题化合物(2.48g，93.6％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝12.94(s,1h),8.37(s,1h),3.94-3.78(m,1h),3.78-3.68(m,1h),3.49-3.39(m,2h),2.44-2.24(m,1h),2.19-1.98(m,1h),1.41(s,9h)。一ch信号被h2o峰隐蔽hplcms(方法a)：[m/z]:321.05[m+na]+与297.1[m+h]+叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(151)在使用通用流程6的类似方式中，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)(1g，3.35mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(1g，5.03mmol)、dipea(1.93ml，11.06mmol)、hatu(1.9g，5.03mmol)置于dmf(14ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，接着通过快速柱层析再次纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.27g，86％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.71(t,j＝5.6hz,1h),8.38(dt,j＝4.7,1.4hz,1h),8.20(s,1h),7.70(ddd,j＝10.2,8.3,1.3hz,1h),7.40(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),4.66(dd,j＝5.7,1.5hz,2h),3.94–3.81(m,1h),3.82-3.66(m,1h),3.58–3.40(m,2h),2.43–2.26(m,1h),2.25-2.04(m,1h),1.40(s,9h)。一ch信号被h2o峰隐蔽hplcms(方法a)：[m/z]:407.1[m+h]+叔丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(152)在使用通用流程6的类似方式中，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(150)(1g，3.35mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.52ml，5.03mmol)、dipea(1.17ml，6.7mmol)和hatu(1.9g，5.03mmol)置于dmf(14ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(1.54g，100％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.90(s,1h),8.52(d,j＝4.0hz,1h),8.22(s,1h),7.76(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.36-7.21(m,2h),4.58(d,j＝6.0hz,2h),3.92-3.82(m,1h),3.84-3.71(m,1h),3.68-3.42(m,3h),2.34–2.25(m,1h),2.27-2.11(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:389.15[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(153)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(6ml)与叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(151)(1.27g，2.87mmol)在meoh(25ml)中于40℃历时4h，得到为奶油色泡沫的标题化合物(1.11g，96.7％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.58(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),8.28-8.18(m,2h),7.87(dt,j＝8.6,4.8hz,1h),4.94(d,j＝1.3hz,2h),4.25-4.11(m,1h),3.82(dd,j＝11.8,4.6hz,1h),3.72-3.43(m,3h),2.67-2.46(m,1h),2.39-2.23(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:307.05[m+h]+n-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(154)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(7ml)和and叔丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(152)(1.54g，3.35mmol)meoh(30ml)中于40℃历时4h，得到为淡棕色泡沫的标题化合物(1.42g，99％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.77(d,j＝5.9hz,1h),8.65-8.54(m,1h),8.25(s,1h),8.12(d,j＝8.1hz,1h),7.99(t,j＝6.8hz,1h),4.96(s,2h),4.17(ddd,j＝11.5,7.3,4.3hz,1h),3.86(dd,j＝11.9,4.2hz,1h),3.79-3.41(m,3h),2.56(dq,j＝13.4,8.3hz,1h),2.41-2.21(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:289.05[m-h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(155)以通用流程8的类似方式，n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(153)(1.11g，2.78mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.59g，3.06mmol)、dbu(1.41ml，9.45mmol)在mecn(20ml)中于室温19h，在后处理之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.53g，99％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.69(s,1h),8.67(t,j＝5.7hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.11(s,1h),7.96(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.79(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),7.73-7.67(m,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.4,1.4hz,1h),4.63(d,j＝4.6hz,2h),3.87-3.77(m,1h),2.99(dd,j＝9.2,7.4hz,1h),2.88-2.74(m,4h),2.70-2.62(m,1h),2.57(td,j＝6.7,1.9hz,2h),2.43-2.34(m,1h),2.08-1.99(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:499.1[m+h]+叔丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}吡咯烷-1-甲酸酯(实施例化合物编号214)以通用流程8的类似方式，n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(155)(1.53g，2.78mmol)、acoh(15ml)和铁粉(0.62g，11.11mmol)于80℃历时2h，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以0-25％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡棕色固体的标题化合物(94mg，8％)，在通过快速柱层析再次纯化(kp-nh，以0-3％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到残余物(207mg)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.33(d,j＝4.7hz,1h),7.94(s,1h),7.58(appt,j＝9.1hz,1h),7.47(brs,2h),7.40-7.32(m,1h),7.24-7.16(m,2h),4.75(d,j＝1.4hz,2h),3.87-3.80(m,1h),3.17-3.11(m,2h),3.11-2.96(m,5h),2.78-2.69(m,1h),2.48-2.38(m,1h),2.18-2.04(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:451.1[m+h]+2-(1-{2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}吡咯烷-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(156)以通用流程8的类似方式，dbu(1.52ml，10.19mmol)、n-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡咯烷-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(154)(84.6％，1.28g，3.0mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.63g，3.3mmol)在mecn(25ml)中于室温19h，在通过快速柱层析纯化(以0-12％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.43g，99％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.67(s,1h),8.83(t,j＝6.0hz,1h),8.51(d,j＝4.2hz,1h),8.12(s,1h),7.96(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.74(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.69(td,j＝8.5,8.0,1.5hz,1h),7.36-7.24(m,3h),4.55(d,j＝6.1hz,2h),3.87-3.78(m,1h),3.04-2.98(m,1h),2.89-2.74(m,4h),2.71-2.65(m,1h),2.57(td,j＝6.7,1.7hz,2h),2.44-2.33(m,1h),2.09-2.01(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:481.35[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吡咯烷-3-基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号215)以通用流程8的类似方式，2-(1-{2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}吡咯烷-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(156)(1.43g，2.77mmol)和铁粉(0.62g，11.07mmol)在acoh(15ml)中于80℃历时2h，在通过快速柱层析(×3)(以0-40％meoh/dcm的梯度，接着以0-3％meoh/dcm和随后以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(116mg，10％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz)d[ppm]＝8.48(d,j＝4.4hz,1h),7.95(s,1h),7.79(appt,j＝7.1hz,1h),7.48(s,2h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),7.36-7.26(m,1h),7.25-7.12(m,2h),4.67(s,2h),3.89-3.78(m,1h),3.18-3.11(m,2h),3.11-2.96(m,5h),2.73(q,j＝8.6hz,1h),2.49-2.39(m,1h),2.19-2.06(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:433.1[m+h]+以上通用方案9：通用流程12：叔丁基3-氨甲酰基吖啶-1-甲酸酯(157)将1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-甲酸(4.96g，24.65mmol)和tea(5.84ml，42.0mmol)溶于thf(60ml)中并冷却至-20℃。慢慢添加氯甲酸异丁酯(4.8ml，37.0mmol)并使反应混合物于<-10℃搅拌15min。添加28％氨水(7.46ml，394mmol)，使混合物加热至室温并搅拌1h。反应混合物用sat.nahco3(水溶液)终止反应并用dcm(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过使用20-100％etoac/庚烷，接着用1-4％meoh/etoaca的梯度洗脱的快速层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.99g，81％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.47(s,2h),4.22-4.01(m,4h),3.34-3.15(m,1h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:222.95[m+na]+叔丁基3-氨甲酰基-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(158)以通用流程12的类似方式，1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基吖啶-3-甲酸(110mg，0.51mmol)、tea(90mg，0.87mmol)、氯甲酸异丁酯(0.1ml，0.77mmol)和nh3(28％的水性溶液，0.15ml，10mmol)在thf(10ml)中，得到为白色固体的标题化合物(102mg，93％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝5.63(s,1h),5.37(s,1h),4.21(d,j＝8.4hz,2h),3.72(d,j＝8.4hz,2h),1.58(s,3h),1.47(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:237[m+na]+叔丁基3-硫代氨甲酰基吖啶-1-甲酸酯(159)以通用流程11的类似方式，劳氏试剂(4.43g，11.0mmol)、叔丁基3-氨甲酰基吖啶-1-甲酸酯(157)(3.99g，19.9mmol)在dcm(60ml)中于室温30min，在使用梯度洗脱的10-80％etoac/庚烷流过硅胶柱之后，得到为淡黄色残余物的标题化合物(4.47g)。hplcms(方法a)：[m/z]:238.9[m+na]+叔丁基3-硫代氨甲酰-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(160)以通用流程11的类似方式，叔丁基3-氨甲酰基-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(158)(1.0g，4.67mmol)和劳氏试剂(1.04g，3.0mmol在dcm(30ml)中，得到为白色固体的标题化合物(1.07g)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.47(s,1h),6.88(s,1h),4.33(d,j＝8.3hz,2h),3.81(d,j＝8.3hz,2h),1.72(s,3h),1.47(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:253.05[m+na]+乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)以通用流程1的类似方式，将叔丁基3-硫代氨甲酰吖啶-1-甲酸酯(159)(4.47g，20.67mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(2.85ml，22.73mmol)和碳酸钙(1.12g，11.0mmol)置于etoh(40ml)中，在通过使用10-50％etoac/庚烷梯度洗脱的快速层析纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(3.54g，54％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.49(s,1h),4.37-4.23(m,5h),4.00(m,2h),1.41(s,9h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:335[m+na]+乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(162)以通用流程1的类似方式，叔丁基3-氨甲酰硫基-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(160)(0.82g，3.56mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(0.49ml，4.0mmol)和碳酸钙(0.2g，2.0mmol)在etoh(20ml)中，得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.0g)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.14(s,1h),4.44(q,j＝7.1hz,2h),4.39(d,j＝8.0hz,2h),3.98(d,j＝8.0hz,2h),1.83(s,3h),1.48(s,9h),1.43(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:349.15[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)以通用流程5的类似方式，乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)(2.52g，7.91mmol)和lioh(0.57g，23.72mmol)在thf(40ml)和水(40ml)中，得到为橙色固体的标题化合物(2.23g，87％纯度，86％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝13.03(s,1h),8.40(s,1h),4.31-4.23(m,2h),4.23-4.17(m,1h),4.05-3.93(m,2h),1.40(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:306.85[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(164)以通用流程5的类似方式，乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(162)(1.0g，3.06mmol)和lioh(0.22g，10.0mmol)在thf(30ml)和水(15ml)中得到为淡黄色泡沫的标题化合物(853mg，93％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.44(s,1h),4.16(d,j＝8.2hz,2h),3.90(d,j＝8.2hz,2h),1.72(s,3h),1.41(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:321.05[m+na]+叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(165)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(87％，2.23g，6.69mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(1.6g，8.03mmol)、dipea(4.66ml，26.77mmol)和hatu(3.05g，8.03mmol)置于dcm(40ml)中，在通过使用洗脱梯度20-100％etoac/庚烷的快速柱层析纯化之后，得到为橙色油状物的标题化合物(2.51g，82％纯度，79％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.79(t,j＝5.7hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.24(s,1h),7.76-7.62(m,1h),7.46-7.35(m,1h),4.66(dd,j＝5.7,1.5hz,2h),4.34-4.17(m,3h),4.16-4.05(m,2h),1.39(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:393[m+h]+叔丁基3-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]吖啶-1-甲酸酯(166)以通用流程6的类似方式，2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(300mg，1.06mmol)、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺二盐酸盐(284mg，1.37mmol)、dipea(0.61ml，3.5mmol)和hatu(0.52g，1.4mmol)在dcm(20ml)中，得到粗制标题化合物(1.32g，30％纯度，94％)，其不纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:401.1[m+h]+叔丁基3-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(167)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(163)(364mg，1.28mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(359mg，1.66mmol)、dipea(0.74ml，4.2mmol)和hatu(0.63g，1.7mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(493mg，94％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.79(t,j＝5.5hz,1h),8.51(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.27(s,1h),7.96(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),4.70(d,j＝5.5hz,2h),4.38-4.18(m,3h),4.09(q,j＝3.9hz,2h),1.41(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:409.05[m+h]+叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(168)以通用流程6的类似方式，2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸(164)(546mg，1.83mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(400mg，2.01mmol)、dipea(1.05ml，6.0mmol)和hatu(830mg，2.0mmol)在dcm(20ml)中，得到为淡黄色油状物的粗制标题化合物(824mg)。粗制材料不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.38-8.33(m,1h),8.28(s,1h),8.02(s,1h),7.37-7.31(m,1h),7.23-7.17(m,1h),4.81-4.76(m,2h),4.30(d,j＝7.5hz,2h),3.88(d,j＝7.5hz,2h),1.52(s,3h),1.40(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:407.2[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(169)以通用流程4的类似方式，叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(165)(82％，2.51g，5.26mmol)和12mhcl(8.8ml)在meoh(25ml)中，得到为浅棕色固体的标题化合物(2.26g，85％纯度，定量产率)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.56(d,j＝5.2hz,1h),8.27(s,1h),8.24-8.07(m,1h),7.87-7.73(m,1h),4.96-4.91(m,2h),4.57-4.41(m,5h)hplcms(方法a)：[m/z]:292.95[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(170)以通用流程4的类似方式，将粗制的叔丁基3-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]吖啶-1-甲酸酯(166)(1.32g，30％纯度，1.06mmol)和12mhcl(1ml)置于meoh(10ml)中，在使用scx-2滤芯、用dcm和meoh淋洗并用置于meoh中的7n氨洗脱纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(322mg，定量产率)。hplcms(方法a)：[m/z]:300.95[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(171)以通用流程4的类似方式，将叔丁基3-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(167)(423mg，1.03mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(30ml)中，在使用scx-2滤芯、以dcm与meoh淋洗随后以置于meoh中的7n氨洗脱纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(330mg，99％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.71(t,j＝5.5hz,1h),8.52(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.24(s,1h),7.96(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.39(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.70(d,j＝5.5hz,2h),4.24(m,1h),3.92–3.87(m,2h),3.76–3.73(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:308.95[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-甲基吖啶-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(172)以通用流程4的类似方式，将叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基吖啶-1-甲酸酯(168)(824mg，2.03mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用scx-2滤芯、以dcm和meoh淋洗然后以置于meoh中的7n氨洗脱纯化之后，得到标题化合物(476mg，74％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.71(t,j＝5.7hz,1h),8.39(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),8.21(s,1h),7.71(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.46-7.36(m,1h),4.68(m,2h),3.85(d,j＝7.5hz,2h),3.52(d,j＝7.5hz,2h),1.72(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:307.20[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号193)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(169)(85％，2.26g，5.26mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(1.21g，6.31mmol)和dbu(2.35ml，15.77mmol)在mecn(30ml)中，得到粗制中间物，使其进一步与铁粉(0.51g，9.0mmol)和acoh(5ml)反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为奶油色固体的标题化合物(122mg，7％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.33(dt,j＝4.7,1.3hz,1h),8.12(s,1h),7.62-7.56(m,1h),7.53-7.47(m,2h),7.39-7.34(m,1h),7.22-7.17(m,2h),4.79(d,j＝1.7hz,2h),4.11-4.03(m,1h),3.80(t,j＝7.9hz,2h),3.55-3.50(m,2h),3.07-3.02(m,2h),3.01-2.96(m,2h)hplcms(方法g)：[m/z]:437[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号194)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1,3-噻唑-4-氨甲酰(170)(322mg，1.07mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(227mg，1.18mmol)和dbu(0.21ml，1.4mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制的中间物，使其进一步与置于acoh(4ml)中的铁粉(0.15g，2.6mmol)反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(139mg，48％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.35(d,j＝5.0hz,1h),8.15(s,1h),7.78-7.74(m,1h),7.50(brs,2h),7.29(dd,j＝7.6,5.0hz,1h),7.24-7.18(m,2h),5.58(t,j＝8.3hz,1h),4.05(tt,j＝7.9,6.4hz,1h),3.77(t,j＝7.9hz,2h),3.56-3.49(m,2h),3.11(ddd,j＝16.3,9.1,2.8hz,1h),3.05-3.00(m,3h),3.00-2.94(m,2h),2.73(m,1h),2.11(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:445.3[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号195)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(171)(330mg，1.07mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(226mg，1.18mmol)和dbu(0.21ml，1.4mmol)在mecn(10ml)中得到所需粗制的中间物，使其进一步与置于acoh(4ml)中的铁粉(150mg，2.6mmol)反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-12％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(80mg，27％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.45(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.15(s,1h),7.88(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.51(brs,2h),7.32(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.24-7.19(m,2h),4.85-4.82(m,2h),4.11(m,1h),3.84(t,j＝7.9hz,2h),3.59-3.53(m,2h),3.10-3.05(m,2h),3.03-2.98(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:453.2[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-甲基吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号212)以通用流程8的类似方式，n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-甲基吖啶-3-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(172)(476mg，1.55mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(328mg，1.71mmol)和dbu(0.26ml，2mmol)在mecn(15ml)中，得到所需粗制的中间物，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(350mg，10.0mmol)进一步反应。通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-30％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(162mg，23％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.34-8.27(m,1h),8.14(s,1h),7.60(ddd,j＝9.7,8.5,1.2hz,1h),7.51(s,2h),7.37-7.32(m,1h),7.24-7.18(m,2h),4.80(d,j＝1.3hz,2h),3.78(d,j＝7.7hz,2h),3.47(d,j＝7.7hz,2h),3.10(t,j＝7.2hz,2h),3.00(t,j＝7.2hz,2h),1.78(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:451.1[m+h]+以上通用方案10：甲基2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯(173)向甲基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯(1.45ml，11.35mmol)和置于dcm(45ml)中的tea(4.75ml，34.05mmol)以及dmso(8ml，113.5mmol)的冰-冷(0℃)溶液中添加吡啶三氧化硫络合物(5.42g，34.05mmol)。使所得混合物于室温搅拌22h。反应用饱和的nh4cl(30ml)终止反应。层分离，水层用dcm(40ml)萃取。有机层依序用2mhcl(2×20ml)和卤水(15ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到为橙色油状物的标题化合物(0.35g，99％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝9.66(s,1h),5.30(s,1h),3.75(s,3h),1.35(s,6h)甲基3-{[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸酯(174)将dipea(1.8ml，10.32mmol)加至置于meoh(20ml)中的2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(103)(0.97g，2.58mmol)和甲基2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯(173)(0.52g，3.36mmol)。使反应于室温搅拌18h。使反应冷却至0℃并分次添加nabh4(146mg，3.87mmol)。使反应加热至室温并搅拌3.5h。将溶剂蒸发掉并加水(10ml)。水层用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到橙色油状物(1.1g)。通过快速柱层析纯化(以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.95g，79％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.43-8.38(m,2h),8.02(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.26-7.20(m,1h),4.85(dd,j＝5.3,1.7hz,2h),3.63(s,3h),3.20(t,j＝5.6hz,2h),3.10(t,j＝5.8hz,2h),2.79(s,2h),1.22(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:395.05[m+h]+3-{[(叔丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸酯(175)将tea(0.5ml，3.62mmol)加至置于dcm(10ml)中的甲基3-{[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸酯(174)(0.95g，2.41mmol)中。使反应于室温搅拌5min，逐滴添加置于dcm(10ml)中的二-叔丁基二碳酸酯(0.63g，2.9mmol)并使反应于室温搅拌20h。将溶剂蒸发掉，通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为澄清油状物的标题化合物(0.94g，90％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.42(d,j＝4.3hz,2h),8.01(s,1h),7.44-7.37(m,1h),7.26(m,1h，被溶剂峰隐蔽),4.85(dd,j＝5.1,1.7hz,2h),3.70(s,3h),3.55(t,j＝7.0hz,2h),3.48-3.41(brm,2h),3.31-3.14(m,2h),1.45(s,9h),1.19(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:495.15[m+h]+3-{[(叔丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸(176)在使用通用流程5的类似方式中，lioh(0.27g，11.1mmol)和3-{[(叔丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸酯(175)(0.94g，1.85mmol)在thf(6ml)/水(1.5ml)中，得到为灰白色固体的标题化合物(0.91g，96％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.41(s,1h),8.63(s,1h),8.39(s,1h),8.17(s,1h),7.71(ddd,j＝10.0,8.3,1.2hz,1h),7.41(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),4.67(dd,j＝5.6,1.3hz,2h),3.53(t,j＝7.1hz,2h),3.38(s,2h),3.23(t,j＝7.1hz,2h),1.34(s,9h),1.07(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:481.15[m+h]+叔丁基n-{2-[(2-氨基苯基)氨甲酰基]-2,2-二甲基乙基}-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(177)在使用通用流程6的类似方式中，将3-{[(叔丁氧基)羰基][2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2,2-二甲基丙酸(176)(0.5g，0.98mmol)、苯-1,2-二胺(0.14g，1.3mmol)、tea(0.18ml，1.3mmol)和hatu(0.49g，1.3mmol)置于dmf(10ml)中，在使用0-100％etoac/庚烷梯度，通过快速柱层析纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.51g，83％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.84(s,1h),8.61(s,1h),8.37(d,j＝4.5hz,1h),8.16(s,1h),7.70(ddd,j＝10.1,8.3,1.2hz,1h),7.41(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.02-6.86(m,2h),6.78-6.68(m,1h),6.57-6.45(m,1h),4.66(d,j＝4.4hz,2h),3.55(t,j＝6.9hz,2h),3.50(s,2h),3.24(t,j＝6.9hz,2h),1.35(s,9h),1.21(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:571.2[m+h]+叔丁基n-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基丙基]-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(178)使叔丁基n-{2-[(2-氨基苯基)氨甲酰基]-2,2-二甲基乙基}-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(177)(260mg，0.415mmol)置于冰冷的acoh(4ml)中，加热至80℃历时35min。使反应冷却，真空浓缩，使残余物在etoac(10ml)和饱和的k2co3(10ml)中分开。层分离，水层用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到棕色油状物。通过快速柱层析纯化(kp-nh柱，以0-100％dcm/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡棕色油状物的标题化合物(172mg，71％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.43(brs,1h),8.42(dt,j＝4.6and1.2hz,2h),7.99(s,1h),7.82-7.69(m,1h),7.47-7.42(m,1h),7.40-7.34(m,1h),7.25-7.18(m,2h),4.91(d,j＝4.5hz,2h),3.75-3.69(brm,2h),3.59-3.39(brm,2h),3.11(t,j＝6.3hz,2h),1.59(s,9h),1.45(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:553.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基丙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号199)以通用流程2的类似方式，将tfa(2ml)加至置于dcm(2ml)中的叔丁基n-{2-[(2-氨基苯基)氨甲酰基]-2,2-二甲基乙基}-n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(178)(172mg，0.25mmol)并于室温搅拌3h，在通过isolutescx-2滤芯以dcm(2cv)、dcm/meoh(1：1，1cv)、meoh(2cv)以及随后的置于meoh中的7mnh3(2cv)洗脱纯化之后，得到为米色固体的标题化合物(79mg，70％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.01(s,1h),8.62(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.7and1.5hz,1h),8.02(s,1h),7.74-7.63(m,1h),7.53-7.35(m,2h),7.42-7.38(m,1h),7.14-7.06(m,2h),4.64(dd,j＝5.6,1.4hz,2h),3.11(t,j＝6.5hz,2h),2.91-2.87(m,4h),1.39(s,6h)hplcms(方法d)：[m/z]:453.2[m+h]+2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(179)将2mnaoh(90.7ml，181mmol)加至2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙腈(9.5g，60.4mmol)中。使反应于100℃加热3h。使反应混合物冷却至室温并以4mhcl酸化至ph5-6。将所得沉淀物过滤，用水洗涤并于真空干燥，得到为淡棕色固体的标题化合物(9.7g，77％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝7.52-7.46(m,1h),7.45-7.39(m,1h),7.17-7.11(m,1h),7.11-7.06(m,1h),2.47(s,2h)hplcms(方法f)：[m/z]:177.0[m+h]+甲基2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸酯(180)将亚硫酰二氯(0.7ml，9.65mmol)逐滴加至2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸(179)(0.7g，3.97mmol)的meoh(30ml)的冰-冷(0℃)悬浮液中。使反应混合物加热至室温并搅拌18h。将混合物倒在饱和的nahco3(40ml)上并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层用卤水(30ml)洗涤，干燥(naso4)，过滤并蒸发，得到为奶油色固体的标题化合物(0.65g，86％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.10(brs,1h),7.72(brs,1h),7.46(brs,1h),7.29-7.23(m,2h),4.09(s,2h),3.82(s,3h)hplcms(方法f)：[m/z]:191.2[m+h]+叔丁基2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(181)以通用流程4的类似方式，甲基2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙酸酯(180)(650mg，3.42mmol)、tea(0.5ml，3.59mmol)、boc2o(890mg，4.11mmol)和dmap(84mg，0.68mmol)在thf(30ml)中，于室温18h，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为奶油色固体的标题化合物(940mg，95％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.96-7.90(m,1h),7.74-7.68(m,1h),7.38-7.31(m,2h),4.28(s,2h),3.73(s,3h),1.69(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:291[m+h]+叔丁基2-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(182)使置于thf(15ml)中的khmds(1.5g，7.61mmol)冷却至-78℃。添加叔丁基2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(181)(0.74g，2.54mmol)并使混合物于-78℃搅拌45min。添加18-冠醚-6(2.01g，7.61mmol)与n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(2.2g，7.1mmol)的合并的混合物。使混合物于-78℃搅拌30min。添加额外的khmds(0.75g，3.76mmol)并搅拌20min。添加额外的n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.1g，3.49mmol)和18-冠醚-6(1g，3.78mmol)。随后使反应混合物慢慢加热至室温并搅拌18h，得到1.6：1比例的双：单氟化产物。添加饱和的nh4cl(12ml)，接着加水(20ml)。将有机层与水层分离。水层用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机层用卤水(100ml)洗涤，干燥(naso4)，过滤并蒸发，得到粉色半固体(3g)。通过快速柱层析纯化(以0-50％tbme/庚烷，接着100％tbme的梯度洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(0.47g，48％)，其在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.00-7.81(m,2h),7.55-7.34(m,2h),3.91(s,3h),1.70(s,9h).hplcms(方法a)：[m/z]:226.9[m-boc+h]+丁基2-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲氧基乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(183)将nabh4(44mg，1.16mmol)加至叔丁基2-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(182)(295mg，0.76mmol)的etoh(3.5ml)冰-冷(0℃)溶液中。使反应于0℃搅拌1.5h、逐滴添加1mhcl(0.5ml)终止反应。加水(10ml)，水层用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(naso4)，过滤并蒸发，得到白色固体(300mg)。通过快速柱层析纯化(以0-40％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(185mg，59％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.03-7.77(m,1h),7.63-7.31(m,3h),6.17(dd,j＝6.4,4.9hz,1h),3.69(s,3h),1.52(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:329.05[m+h]+4-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)-2,2-二氟乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-氨甲酰(实施例化合物编号196)使叔丁基2-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲氧基乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(183)(160mg，0.4mmol)、2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(103)(136mg，0.49mmol)和活性分子筛置于干燥的甲苯(3ml)中加热至125℃历时18h。使反应冷却至室温并添加nabh4(40mg，1.06mmol)，接着加etoh(4ml)。使反应混合物搅拌1h。反应以逐滴添加1mhcl(10滴)终止。一旦沸腾停止，加水(10ml)并使用2mk2co3将ph调成10。将混合物过滤，水层用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(naso4)，过滤并蒸发，得到棕色油状固体(176mg)。通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到棕色固体(40mg)。再通过碱性prephplc纯化，得到黄色油状物(21mg)。通过快速柱层析再次纯化(以0-5％etoh/dcm的梯度洗脱)，得到为淡黄色固体的标题化合物(12mg，6％)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.38-8.32(m,1h),7.90(s,1h),7.65-7.55(m,3h),7.42-7.36(m,1h),7.36-7.30(m,2h),4.73(d,j＝1.6hz,2h),3.60(t,j＝14.0hz,2h),3.20-3.08(m,4h)hplcms(方法d)：[m/z]:461.2[m+h]+以上通用方案11：通用流程12：乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(184)使乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(2g，6.66mmol)或六氯乙烷(1.49g，6.32mmol)的thf(140ml)溶液冷却至-78℃。逐滴添加2mnahmds(7.0ml，14.0mmol)。使反应混合物于-78℃搅拌1h，用sat.nh4cl(水溶液)终止反应并加热至室温。将混合物过滤，残余物用thf(50ml)淋洗。将滤液在真空中干燥，使残余物在etoac和sat.nh4cl(水溶液)中分开。将有机层分离，干燥(mgso4)并于真空浓缩。通过硅胶快速层析纯化(以0-30％etoac/dcm的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(1.47g，65％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.91(s,1h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),3.55(q,j＝6.3hz,2h),3.18(t,j＝6.4hz,2h),1.49–1.39(m,12h)hplcms(方法a)：[m/z]:356.95[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)使用类似于通用方案5的方式，lioh(739mg，30.84mmol)与乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(184)(1.47g，4.41mmol)在thf(30ml)/水(10ml)中，得到为黄色油状物的标题化合物(1.35g，定量产率)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝4.92(s,1h),3.58(q,j＝5.7hz,2h),3.18(t,j＝5.8hz,2h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:328.9[m+h]+叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(186)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(800mg，2.61mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐-(a2)(623mg，3.13mmol)、dipea(1.5ml，10.0mmol)、hatu(1.19g，3.0mmol)置于dcm(30ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(1.08g，80％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.49-8.39(m,2h),7.44(ddd,j＝9.4,8.4,1.3hz,1h),7.34-7.23(m,3h),4.94(s,1h),4.84(dd,j＝5.1,1.7hz,2h),3.59(q,j＝6.3hz,2h),3.15(t,j＝6.4hz,2h),1.46(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:415[m+h]+叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(187)在使用通用流程6的类似方式中，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(220mg，0.72mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(154.55mg，0.72mmol)、dipea(0.26ml，2mmol)、hatu(0.33g，0.85mmol)置于四氢呋喃(10ml)/dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(360mg，定量产率)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.66(s,1h),8.56-8.52(m,1h),7.74(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.24(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),4.98(s,1h),4.85(d,j＝4.8hz,2h),3.61(q,j＝6.1hz,2h),3.17(t,j＝6.3hz,2h),1.46(s,9h)。hplcms(方法a)：[m/z]:431.1[m+h]+叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(188)在使用通用流程6的类似方式中，使2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(216mg，0.7mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.09ml，0.84mmol)、dipea(0.26ml，1mmol)、hatu(0.32g，0.84mmol)置于四氢呋喃(10ml)中于室温搅拌。进一步添加吡啶-2-基甲胺(0.09ml，0.84mmol)、dipea(0.26ml，0mol)和hatu(0.32g，0mol)并继续反应。在通过快速柱层析纯化(以5-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，分离出为棕色油状物的标题化合物(227mg，78％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.50(d,j＝4.4hz,1h),7.81(td,j＝7.8,1.5hz,1h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.36-7.27(m,1h),4.73(s,3h),4.68(s,2h),3.13(t,j＝6.4hz,2h),1.41(s,9h)。hplcms(方法a)：[m/z]:397.10[m+h]+叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(189)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(220mg，0.72mmol)、哒嗪-3-基甲胺(0.12g，1mmol)、dipea(0.31ml，2mmol)、hatu(0.41g，1mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以50-100％etoac/庚烷，随后2-6％甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)之后，得到为黄色残余物的标题化合物(278mg，91％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:398.05[m+h]+。叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(190)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(579mg，1.54mmol)、1-(嘧啶-2-基)甲胺(0.14g，1.28mmol)、dipea(0.67ml，3.85mmol)、hatu(0.585g，1.54mmol)置于四氢呋喃(10ml)/dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以50-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(0.483g，73％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.83-8.79(m,1h),8.78(d,j＝4.9hz,2h),7.41(t,j＝4.9hz,1h),7.11-7.05(m,1h),4.64(d,j＝5.9hz,2h),3.09(t,j＝6.6hz,2h),1.37(s,9h)。hplcms(方法a)：[m/z]:398[m+h]+叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(191)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(185)(556mg，1.48mmol)、(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺(0.14g，1.14mmol)、dipea(0.396ml，2.274mmol)、hatu(0.562g，1.478mmol)置于四氢呋喃(10ml)/dmf(2ml)中，在通过快速柱层析纯化(以70-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(577mg，92％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,500mhz)δ8.77(t,j＝5.8hz,1h),8.63(s,2h),7.08(s,1h),4.60(d,j＝5.9hz,2h),3.09(t,j＝6.6hz,2h),2.27(s,3h),1.37(s,9h)。hplcms(方法a)：[m/z]:412.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(192)在使用通用流程2的类似方式中，于室温将12mhcl(8ml)和叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(186)(1g，2.41mmol)置于meoh(40ml)中，在通过scx-2滤芯纯化(100％dcm，接着100％meoh，随后7nnh3/meoh的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(703mg，93％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.73(t,j＝5.6hz,1h),8.40(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),7.71(ddd,j＝10.0,8.3,1.2hz,1h),7.42(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),4.63(dd,j＝5.7,1.5hz,2h),3.02(t,j＝6.0hz,2h),2.93(t,j＝6.1hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:314.95[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(193)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(2ml)和叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(187)(360mg，0.83mmol)在meoh(10ml)中于室温得到为白色固体的标题化合物(320mg，95％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.93(t,j＝6.0hz,1h),8.52(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),8.04(s,2h),7.97(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),4.68(d,j＝5.8hz,2h),3.36-3.26(m,4h)hplcms(方法a)：[m/z]:331.1[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(194)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(2ml)和叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(188)(260mg，0.66mmol)在meoh(10ml)中于室温得到为暗黄色胶状物的标题化合物(198mg，82％)。粗产物不再纯化即使用。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.80(d,j＝5.4hz,1h),8.64(td,j＝8.0,1.3hz,1h),8.16(d,j＝8.1hz,1h),8.03(t,j＝6.7hz,1h),4.99(s,2h),3.60-3.39(m,4h)2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(195)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(1.86ml)和叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(189)(278mg，0.65mmol)在meoh(10ml)中于60℃得到为淡棕色残余物的粗制标题化合物(296mg)。化合物不再纯化即进行下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:298[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(196)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(1.56ml)和叔丁基n-(2-{5-氯-4-[(嘧啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-噻唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(190)(483mg，0.938mmol)在meoh(3ml)中于40℃得到为米色固体的标题化合物(563mg，100％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.83(d,j＝5.0hz,2h),7.49(t,j＝5.0hz,1h),4.82(s,2h),3.49(t,j＝6.2hz,2h),3.39(t,j＝6.2hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:297.9[m+h]+2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(197)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(1.74ml)与叔丁基n-[2-(5-氯-4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(191)(580mg，1.04mmol)在meoh(6ml)中于室温得到为白色固体的标题化合物(447mg，100％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.74(s,2h),4.80(s,2h),3.49(t,j＝6.2hz,2h),3.38(t,j＝6.2hz,2h),2.39(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:311.95[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号151)以通用流程3的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(192)(143mg，0.37mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(70.1mg，0.48mmol)、mgso4(200mg)置于meoh(10ml)中于室温3d，接着添加nabh4(28mg，0.74mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(94mg，56％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),8.71(t,j＝5.6hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.4,1.1hz,1h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),7.45(d,j＝7.0hz,1h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.14(t,j＝7.5hz,2h),4.66-4.58(m,2h),3.97(s,2h),3.12(t,j＝6.3hz,2h),2.94(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:445.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号159)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(193)(320mg，0.79mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(127.3mg，0.87mmol)、dipea(0.32ml，2.0mmol)和mgso4(300mg)在meoh(20ml)中于室温16h，接着添加nabh4(60mg，1.59mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(191mg，52％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),8.72(t,j＝5.6hz,1h),8.49(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),7.95(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.54(s,1h),7.46(s,1h),7.38(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.17-7.09(m,2h),4.65(d,j＝5.5hz,2h),3.98(d,j＝4.1hz,2h),3.13(t,j＝6.3hz,2h),2.95(q,j＝6.1,5.3hz,2h),2.74(s,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:461[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号160)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(194)(190mg，0.51mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(113mg，0.77mmol)、dipea(0.3ml，2.0mmol)和mgso4(400mg)在dcm(10ml)和meoh(10ml)中于室温16h，接着添加nabh4(39mg，1.03mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(60mg，27％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),8.90(t,j＝6.0hz,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),7.75(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.58-7.42(m,2h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.27(dd,j＝7.0,5.3hz,1h),7.17-7.10(m,2h),4.54(d,j＝6.0hz,2h),3.98(s,2h),3.12(t,j＝6.3hz,2h),2.95(t,j＝6.3hz,2h),2.76(s,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:427.1[m+h]+5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-2-(2-{1,8,12-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8-四烯-12-基}乙基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号189)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(194)(361.5mg，0.98mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(187.9mg，0.98mmol)、dbu(219μl，1.47mmol)在mecn(5ml)中于室温3h，得到单与双烷基化的中间物的混合物，其通过快速柱层析分离(以0-10％meoh/etoac，接着0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)。使该单烷基化中间物(5-氯-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰)(66.0mg，0.135mmol)与置于acoh(1ml)中的铁粉(15.1mg，0.270mmol)于80℃进一步反应1h，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为棕色油状物的标题化合物(61mg，25％)。1hnmr(丙酮-d6,500mhz):d[ppm]＝8.53(d,j＝4.2hz,2h),7.76(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.61-7.53(m,1h),7.45-7.37(m,2h),7.26(dd,j＝7.0,4.9hz,1h),7.22-7.14(m,2h),5.14(s,2h),4.66(d,j＝5.7hz,2h),3.39(t,j＝6.2hz,2h),3.36-3.28(m,2h),3.20(t,j＝6.3hz,2h),3.14(t,j＝6.2hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:453.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号161)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(195)(296mg，0.8mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(151.7mg，1.04mmol)、dipea(0.42ml，2.0mmol)和mgso4(400mg)在dcm(10ml)和meoh(10ml)中于室温3d，接着添加nabh4(60mg，1.59mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(96mg，28％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.18(s,1h),9.14(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),9.07(t,j＝6.1hz,1h),7.66(dd,j＝8.5,4.8hz,1h),7.60(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.54(d,j＝7.4hz,1h),7.45(d,j＝7.7hz,1h),7.13(p,j＝7.0,6.6hz,2h),4.72(d,j＝6.1hz,2h),3.97(s,2h),3.12(t,j＝6.3hz,2h),2.95(t,j＝6.2hz,2h),2.75(s,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:428[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号175)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(196)(563mg，0.94mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(178mg，1.22mmol)、dipea(0.654ml，0.74mmol)在meoh(15ml)中于室温24h，接着添加nabh4(53mg，1.41mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(224mg，54％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.20(brs,1h),8.80-8.74(m,3h),7.50(brs,2h),7.40(t,j＝4.9hz,1h),7.21-7.07(m,2h),4.64(d,j＝5.9hz,2h),3.98(s,2h),3.13(t,j＝6.3hz,2h),2.96(t,j＝6.3hz,2h),2.76(brs,1h)hplcms(方法g)：[m/z]:428.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-5-氯-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号178)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(197)(223mg，0.52mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(99mg，0.68mmol)、dipea(0.363ml，2.09mmol)和mgso4(400mg)在meoh(6ml)中于室温24h，接着添加nabh4(30mg，0.78mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(120mg，52％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.21(s,1h),8.72(t,j＝5.8hz,1h),8.63-8.57(m,2h),7.50(s,1h),7.14(dd,j＝6.0,2.7hz,2h),4.61-4.56(m,2h),3.98(s,2h),3.13(t,j＝6.3hz,2h),2.95(t,j＝6.3hz,2h),2.75(s,1h),2.26(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:442[m+h]+5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(198)以通用流程8的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(192)(700mg，2.22mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(470mg，2.45mmol)在mecn(40ml)中合并，并添加dbu(0.37ml，2.0mmol)。使混合物于室温搅拌3d。反应混合物直接在硅上蒸发。通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为黄色固体的标题化合物(390mg，25％)。hplcms(方法a)：[m/z]:507[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号154)以通用流程8的类似方式，5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(198)(390mg，0.77mmol)和铁粉(172mg，3mmol)在acoh(5ml)中于90℃历时30min，得到粗产物。将残余物流经硅柱，以0.5-40％meoh/dcm、随后置于meoh/dcm在的20％的7mnh3梯度洗脱，接着通过碱性prep-hplc进一步纯化，得到为游离碱的所需产物。将残余物重新溶于meoh(10ml)中并以12mhcl(1ml)处理1h。在真空下强力除去溶剂，得到为淡黄色固体的目标化合物。1h-nmr(d2o,500mhz):d[ppm]＝8.33-8.30(m,1h),7.87(ddd,j＝9.6,8.6,1.2hz,1h),7.71(dt,j＝6.8,3.4hz,2h),7.59(dt,j＝7.5,4.2hz,1h),7.55(dt,j＝6.3,3.4hz,2h),3.72-3.62(m,6h),3.44(t,j＝6.6hz,2h)。注意苄基ch2信号被d2o隐蔽hplcms(方法a)：[m/z]:459.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-5-氯-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号182)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(197)(0.223g，0.522mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.090g，0.47mmol)和dbu(0.171ml，1.148mmol)在mecn(10ml)中，得到中间物(355mg，0.46mmol)，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(104mg，1.86mmol)于80℃进一步反应2.5h，在通过碱性prep-hplc，接着快速柱层析(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(6mg，3％)。1h-nmr(dmso-d4,500mhz):d[ppm]＝8.54(s,2h),7.47-7.41(m,2h),7.20-7.14(m,2h),4.62(s,2h),3.23-3.16(m,4h),3.15-3.10(m,4h),2.28(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:456.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-5-氯-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号183)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(195)(255mg，0.689mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(132mg，0.689)和dbu(0.154ml，1.03mmol)在mecn(5ml)中，得到中间物(112mg，0.16mmol)，使其与置于acoh(1ml)中的铁粉(18mg，0.33mmol)于80℃进一步反应2.5h，在通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prephplc纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(6.4mg，8.5％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝9.08(dd,j＝4.3,2.3hz,1h),7.72-7.63(m,2h),7.47(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.23-7.15(m,2h),4.80(s,2h),3.16-3.02(m,8h)hplcms(方法b)：[m/z]:440.4[m-h]-2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号184)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-5-氯-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(194)(361.6mg，0.978mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(187.9mg，0.978mmol)、dbu(0.219ml，1.467mmol)在mecn(5ml)中，得到中间物(180mg，0.26mmol)，使其与置于acoh(1ml)中的铁粉(29mg，0.54mmol)于80℃进一步反应2h，在通过碱性prephplc纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(8.8mg，7.5％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.47(ddd,j＝5.0,1.6,0.9hz,1h),7.77(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.47(dd,j＝5.9,3.2hz,2h),7.37(d,j＝7.9hz,1h),7.33-7.25(m,1h),7.20-7.16(m,2h),4.61(s,2h),3.16-3.01(m,8h)hplcms(方法b)：[m/z]:439.3[m-h]-乙基5-溴-2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)将乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(1)(1.56g，5.19mmol)和1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.86g，10.0mmol)溶于thf(60ml)中并冷却至-78℃。逐滴添加2mnahmds(5.45ml)并使混合物于-78℃搅拌2h。反应用sat.nh4cl(水溶液)(30ml)终止并加热至室温。混合物用dcm(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空蒸发。通过使用10-50％etoac/庚烷梯度洗脱的快速柱层析纯化，得到为无色油状物的标题化合物(1.62g，80％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.91(s,1h),4.46(q,j＝7.1hz,2h),3.56(q,j＝6.3hz,2h),3.21(t,j＝6.3hz,2h),1.50–1.42(m,12h)hplcms(方法a)：[m/z]:400.9/402.85[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(200)在氮气下，将乙基5-溴-2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)(626mg，1.65mmol)、pdcl2(dppf)(120mg，0.17mmol)和k2co3(460mg，3.0mmol)溶于mecn(18ml)和水(18ml)中，并添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(0.38ml，1.98mmol)。使混合物于80℃加热30min，冷却至室温并用水稀释。混合物用dcm(3×80ml)萃取，合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空蒸发。通过使用10-60％etoac/庚烷梯度洗脱的快速层析纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(558mg，99％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.23(s,1h),5.12(s,1h),4.94(s,1h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),3.47(q,j＝6.5hz,2h),3.09(t,j＝6.5hz,2h),2.07(s,3h),1.37(s,9h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。hplcms(方法a)：[m/z]:341.05[m+h]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(201)在氮气下，将乙基5-溴-2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(199)(0.54g，1.43mmol)溶于dmf(30ml)中，并添加碘化铜(i)(1.36g，7.0mmol)、三苯胂(0.14ml，0.57mmol)、pd2dba3(0.065g，0.07mmol)与甲基二氟(氟磺酰基)乙酸酯(0.23ml，1.85mmol)。使混合物于100℃加热3h，随后冷却至室温并于真空浓缩。使残余物在etoac和sat.nahco3(水溶液)中分开。将相分离，水相用etoac(2×80ml)萃取，合并的有机萃取液用卤水(2×50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并于真空蒸发。通过快速柱层析纯化(以10-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(0.447g，84％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝4.92(s,1h),4.48(q,j＝7.1hz,2h),3.60(q,j＝6.2hz,2h),3.27(t,j＝6.2hz,2h),1.46(s,9h),1.44(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:391[m+na]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(202)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(200)(550mg，1.62mmol)和lioh(390mg，16.0mmol)在thf(20ml)和水(20ml)中，得到为黄色油状物的粗制标题化合物(569mg，定量产率)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝5.41(s,1h),5.38(s,1h),4.84(s,1h),3.59(m,2h),3.16(t,j＝6.4hz,2h),2.23(s,3h),1.47(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:312.9[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(203)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(201)(447mg，1.21mmol)和lioh(320mg，13.0mmol)在thf(15ml)和水(15ml)中，得到为淡黄色固体的标题化合物(365mg，88％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝4.81(s,1h),3.53(q,j＝6.0hz,2h),3.18(brs,2h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:362.95[m+na]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(204)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(202)(569mg，1.82mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(435mg，2.19mmol)、dipea(1.11ml，6.0mmol)和hatu(830mg，2.0mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色油状物的标题化合物(544mg，71％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.51-8.43(m,2h),7.45-7.38(m,1h),7.30-7.24(m,1h),5.34(m,1h),5.27(s,1h),4.83(dd,j＝5.1,1.6hz,2h),3.61(m,2h),3.15(m,2h),2.25(s,3h),1.46(s,9h)。hplcms(方法a)：[m/z]:421.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(205)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸(203)(365mg，1.07mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(256.2mg，1.29mmol)、dipea(0.65ml，4mmol)和hatu(490mg，1.3mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-30％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到标题化合物(344mg，72％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.49(s,1h),8.35(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.35(ddd,j＝9.4,8.4,1.3hz,1h),7.25-7.15(m,1h),4.85(s,1h),4.77(dd,j＝5.0,1.6hz,2h),3.54(q,j＝6.3hz,2h),3.17(t,j＝6.3hz,2h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:449.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(206)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(204)(544mg，1.29mmol)和12mhcl(2ml)在meoh(10ml)中，得到为白色固体的标题化合物(486mg，94％)。hplcms(方法a)：[m/z]:321[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(207)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(205)(347mg，0.77mmol)和12mhcl(2ml)在meoh(10ml)中，得到为白色固体的标题化合物(330mg，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝9.22(t,j＝5.6hz,1h),8.40(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.16(s,3h),7.74(ddd,j＝10.1,8.4,1.4hz,1h),7.43(dt,j＝8.4,4.4hz,1h),4.68(dd,j＝5.8,1.5hz,2h),3.42-3.22(m,4h)hplcms(方法a)：[m/z]:349[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号177)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(206)(260mg，0.66mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(96.6mg，0.66mmol)、dipea(0.36ml，2.0mmol)和mgso4(300mg)在meoh(20ml)中于室温18h，接着添加nabh4(500mg，1.3mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(148mg，50％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.19(s,1h),8.67(t,j＝5.5hz,1h),8.36(d,j＝4.6hz,1h),7.69(t,j＝8.8hz,1h),7.58-7.43(m,2h),7.40(m,1h),7.16-7.09(m,2h),5.21(s,1h),5.15(s,1h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),3.97(s,2h),3.11(t,j＝6.7hz,2h),2.96(t,j＝6.7hz,2h),2.08(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:451.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号176)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(207)(130mg，0.31mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(67.6mg，0.46mmol)、dipea(0.16ml，0.93mmol)和mgso4(300mg)在meoh(10ml)中于室温16h，接着添加nabh4(23mg，0.62mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(81mg，55％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.21(s,1h),8.96(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.71(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.53(s,1h),7.45(s,1h),7.41(dt,j＝8.3,4.4hz,1h),7.14(s,2h),4.65(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.99(s,2h),3.22(t,j＝6.3hz,2h),2.99(t,j＝6.3hz,2h),2.80(s,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:479.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号180)将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(丙-1-烯-2-基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号177)(120mg，0.27mmol)，以及钯碳(10％，28mg，0.027mmol)在etoh(10ml)中合并，并使混合物于氢气氛下搅拌1.5h。反应混合物经由硅藻土柱过滤，残余物用meoh淋洗。将合并的滤液在真空蒸发并通过碱性prep-hplc纯化，得到为白色固体的标题化合物(68mg，56％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.20(s,1h),8.60(t,j＝5.6hz,1h),8.38-8.34(m,1h),7.70(m,1h),7.58-7.43(m,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.16-7.09(m,2h),4.63(dd,j＝5.6,1.4hz,2h),4.24(hept,j＝6.8hz,1h),3.96(s,2h),3.11(t,j＝6.8hz,2h),2.95(t,j＝6.8hz,2h),1.21(d,j＝6.8hz,6h)hplcms(方法c)：[m/z]:453.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号186)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(207)(242mg，0.57mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(110.4mg，0.57mmol)和dbu(0.301ml，2mmol)在mecn(10ml)中得到粗制的中间物，使其与置于acoh(3ml)中的铁粉(56mg，1mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc两次纯化和通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)最终纯化之后，得到标题化合物(4mg，2％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.14(s,1h),8.94(t,j＝5.5hz,1h),8.39(dt,j＝4.5,1.4hz,1h),7.71(ddd,j＝9.9,8.3,1.4hz,1h),7.41(m,2h),7.10(m,2h),4.64(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.18(t,j＝6.1hz,2h),3.06(t,j＝6.1hz,2h),3.02-2.92(m,4h)hplcms(方法c)：[m/z]:493.1[m+h]+2-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-4-甲酸(216)使3-溴-2-氧代丙酸和乙氨基(硫代)乙酸酯在thf(100ml)中于60℃搅拌16h。将反应混合物于真空减量，得到橙色固体。将该固体与et2o一起研磨，过滤并于真空干燥，得到为无色固体的标题化合物(4.54g，62.8％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝13.40(s,1h),8.77(s,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(esi+)：[m/z]:201.90[m+h]+乙基4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸酯(217)将氯甲酸异丁酯(1.16ml，8.95mmol)加至2-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-4-甲酸(216)(1.5g，7.46mmol)和tea(1.25ml，8.95mmol)的thf(60ml)冰-冷(0℃)悬浮液中。使反应于0℃搅拌1h。反应经由硅藻土柱过滤并将nabh4(0.705g，18.64mmol)加至滤液中并搅拌2h。反应用sat.aq.na2co3溶液稀释并搅拌10min，随后用etoac萃取。合并的有机层用卤水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发掉溶剂。通过快速柱层析纯化(以40-50％etoac-庚烷的梯度洗脱)，得到为晶质固体的标题化合物(0.734g，52.6％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz)d[ppm]＝7.85(s,1h),5.50(t,j＝5.8hz,1h),4.63(dd,j＝5.8,0.8hz,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),1.33(d,j＝7.1hz,3h)hplcms(esi+)：[m/z]:187.90[m+h]+乙基4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸酯(218)将nah(60％，0.106g，2.66mmol)加至乙基4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-甲酸酯(217)(0.415g，2.22mmol)的thf(20ml)的冰-冷(0℃)溶液中并使反应于0℃搅拌30min。添加[(氯甲氧基)甲基]苯(0.416g，2.66mmol)，使反应加热至室温3h。添加sat.aq.nh4cl终止反应并用etoac萃取。将合并的有机层合并，用卤水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发掉溶剂。通过快速柱层析纯化(以30-50％etoac-庚烷洗脱)，得到为无色油状物的标题化合物(0.392g，48.9％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz)d[ppm]＝7.52-7.50(m,1h),7.36-7.33(m,5h),4.90(s,2h),4.86(d,j＝0.8hz,2h),4.66(s,2h),4.48(q,j＝7.1hz,2h),1.44(t,j＝7.1,3h).hplcms(esi+)：[m/z]:307.95[m+h]+4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸(219)以通用流程5的类似方式，于室温将lioh(64mg，1.53mmol)加至乙基4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸酯(218)(85％，0.39g，1.28mmol)的thf(5ml)、meoh(5ml)和水(5ml)的溶液中，历时4h，得到为无色油状物的标题化合物(0.35g，88.4％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz)d[ppm]＝7.95(s,1h),7.36-7.33(m,5h),4.84(s,2h),4.74(s,2h),4.60(s,2h),4.49(s,1h)。hplcms(esi+)：[m/z]:279.95[m+h]+4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-氨甲酰(220)以通用流程6的类似方式，4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-1,3-噻唑-2-甲酸(219)(0.350g，1.25mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.374g，1.88mmol)、dipea(0.89ml，5.01mmol)和hatu(0.714g，1.88mmol)在dmf(10ml)中于室温16h，在通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh-dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.381g，76.1％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz)d[ppm]＝8.42-8.38(m,1h),7.40-7.27(m,7h),4.90(s,2h),4.86-4.82(m,2h),4.80(d,j＝0.6hz,2h),4.68(s,2h)hplcms(esi+)：[m/z]:388.05[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-氨甲酰(221)将tfa(1ml，13.06mmol)加至4-{[(苄基氧基)甲氧基]甲基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-氨甲酰(220)(0.185g，0.48mmol)的dcm(4ml)的冰-冷(0℃)溶液中。使反应加热至室温并搅拌16h。将溶剂蒸发掉，将所得残余物溶于etoac(5ml)中并用sat.aq.nahco3(20ml)、卤水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并将溶剂蒸发掉。通过快速柱层析纯化(以5％meoh-dcm的梯度洗脱)，得到为无色粉末的标题化合物(0.085g，73.2％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.45-8.41(m,1h),8.36(brs,1h),7.45(s,1h),7.44-7.40(m,1h),7.31-7.26(m,1h),4.85(dd,j＝5.1,1.6hz,2h),4.83(d,j＝5.6hz,2h),2.20(t,j＝6.0hz,1h)hplcms(esi+)：[m/z]:267.95[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲酰基-1,3-噻唑-2-氨甲酰(222)将ibx(189mg，0.70mmol)加至n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-2-氨甲酰(221)(60mg，0.22mmol)的mecn(5ml)溶液中并使反应于80℃加热3h。使反应冷却至室温并经由硅藻土过滤。将溶液直接吸附在硅上并通过快速柱层析纯化(以5％meoh-dcm的梯度洗脱)。产物通过快速柱层析再次纯化(以30-50％etoac-庚烷的梯度洗脱)，得到为无色固体的标题化合物(56mg，94％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝10.10(s,1h),8.46(brs,1h),8.46-8.44(m,1h),8.37(s,1h),7.46-7.42(m,1h),7.33-7.28(m,1h),4.88(dd,j＝5.1,1.7hz,2h)hplcms(esi+)：[m/z]:265.95[m+h]+4-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-氨甲酰(实施例化合物编号205)将n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲酰基-1,3-噻唑-2-氨甲酰(222)(56mg，0.21mmol)的dce(1ml)溶液加至2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙烷-1-胺二盐酸盐(50mg，0.21mmol)和dipea(147μl，0.84mmol)的dce(2ml)悬浮液中。添加的活性分子筛并使溶液于室温搅拌2h，随后过滤并将滤液于真空中浓缩。将残余物溶于meoh(10ml)并冷却至0℃。添加nabh4(12mg，0.32mmol)，使混合物加热至室温并搅拌1h，随后用sat.na2co3(水溶液)终止反应并用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过碱性prep-hplc纯化，得到为无色泡沫的标题化合物(44mg，51％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.31(dt,j＝4.5,1.2hz,1h),7.62(s,1h),7.57(ddd,j＝9.8,8.5,1.2hz,1h),7.46(dt,j＝6.6,3.3hz,2h),7.36(dt,j＝8.5,4.5hz,1h),7.18–7.14(m,2h),4.75(d,j＝1.6hz,2h),3.96(s,2h),3.13–3.07(m,4h)。hplcms(方法c)：[m/z]:411.1[m+h]+以上通用方案12通用流程13：甲基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-3-羟基丙酸酯(223)在氮气下将tea(8.38ml，60.1mmol)加至丝氨酸甲酯盐酸盐(1：1)(8.5g，54.6mmol)的dcm(250ml)的冷(0℃)的溶液中。分次添加n-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(10.3g，54.6mmol)和与dcc(12.4g，60.1mmol)。使反应混合物加热至室温并搅拌19h。蒸发掉溶剂并添加etoac(250ml)。使混合物加热至50℃并搅拌20min，冷却至室温并过滤。将滤液蒸发，得到蜡质灰白色固体(21.7g)。将固体溶于meoh(200ml)并添加硅(300ml体积)。将溶剂在减压下蒸发，得到干的填载于硅上的化合物。通过快速柱层析纯化(以20％etoac/庚烷(2l)、40％etoac/庚烷(4l)、80％etoac/庚烷(2l)，接着etoac(8l))的梯度洗脱)，得到为灰白色固体的标题化合物(10.4g，64.4％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝6.62(s,1h),5.12(s,1h),4.65(dt,j＝7.1,3.4hz,1h),3.96(t,j＝3.2hz,2h),3.80(s,3h),3.55-3.33(m,2h),2.95(s,1h),2.48(td,j＝5.8,2.6hz,2h),1.43(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:291[m+h]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)-3-羟基丙酸酯(224)以通用流程13的类似方式，将丝氨酸甲酯盐酸盐(3g，19.28mmol)、tea(2.96ml，21.21mmol)、n-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(3.38g，19.28mmol)和dcc(4.38g，21.21mmol)置于dcm(100ml)中，在通过快速层析使用20-100％etoac/庚烷梯度洗脱纯化之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(4.5g，69％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.07(d,j＝7.4hz,1h),5.32(s,1h),4.77-4.60(m,1h),3.99(m,2h),3.87(m,2h),3.81(s,3h),3.04(s,1h),1.48(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:298.95[m+na]+通用流程14：甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(225)在氮气下，将甲基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-3-羟基丙酸酯(223)(98％，10.42g，35.17mmol)溶于无水dcm(280ml)中。使反应混合物于co2/mecn浴中冷却(约-50℃)并搅拌30min。逐滴添加dast(5.58ml，42.21mmol)并使混合物于-50℃搅拌2.25h。一次性添加k2co3(4.86g，35.17mmol)并使反应混合物搅拌20min，之后加热到室温。随后将反应混合物浸入到水浴中并小心地向反应中加水(60ml)(发生沸腾)，接着添加2mnaoh(5ml)。使反应混合物进一步搅拌10min，随后进行分层。水层用dcm(2×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到为橙色油状物的标题化合物(10.3g)。粗产物不再纯化即继续下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝5.14(s,1h),4.72(ddt,j＝10.3,7.6,1.2hz,1h),4.47(dd,j＝8.7,7.7hz,1h),4.39(dd,j＝10.6,8.8hz,1h),3.78(s,3h),3.49-3.36(m,2h),2.48(td,j＝6.2,1.2hz,2h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:273[m+h]+甲基2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(226)以通用流程14的类似方式，甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰氨基)-3-羟基丙酸酯(224)(2.5g，7.42mmol)和dast(1.18ml，8.9mmol)在dcm(70ml)中，得到为黄色油状物的标题化合物(2.02g，定量产率)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.12(s,1h),4.86-4.68(m,1h),4.62-4.42(m,2h),4.11-3.89(m,2h),3.82(s,3h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:258.95[m+h]+通用流程15：甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸酯(227)将溴(三氯)甲烷(10.4ml，105.56mmol)加至甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(225)(93.2％，10.28g，35.19mmol)的无水dcm(300ml)的溶液中，通过氮气冷却至0℃。逐滴添加dbu(15.75ml，105.56mmol)，使混合物加热至室温并搅拌2.5h。添加饱和的柠檬酸水溶液(25ml)，接着加水(100ml)。使反应混合物剧烈搅拌10min。将层分离，水层用dcm(3×100ml)萃取。将有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到暗棕色油状物(14.6g)。将该粗制油状物用meoh(200ml)干载至硅上。粗制材料经由硅胶柱过滤[以庚烷(2×500ml)、25％etoac/庚烷(2×500ml)和50％etoac/庚烷(11×500ml)梯度洗脱]，得到为黄色油状物的标题化合物(8.63g)，其在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.16(s,1h),4.99(s,1h),3.90(s,3h),3.57(q,j＝6.0hz,2h),2.99(t,j＝6.3hz,2h),1.40(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:293.0[m+na]+甲基2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(228)以通用流程15的类似方式，将甲基2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(226)(2.02g，7.43mmol)、dbu(3.33ml，22.29mmol)和溴(三氯)甲烷(2.2ml，22.29mmol)置于dcm(75ml)中，在通过快速柱层析使用洗脱梯度0-100％tbme/庚烷纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(1.04g，55％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.19(s,1h),5.19(br.s,1h),4.49(d,j＝5.5hz,2h),3.92(s,3h),1.45(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:278.95[m+na]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸(229)使用类似于通用方案5的方式，lioh(1.02g，42.76mmol)和甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸酯(227)(97％，6.62g，23.76mmol)在thf(100ml)以及水(25ml)中，得到为灰白色粉末的标题化合物(4.8g，79％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.62(s,1h),6.94(t,j＝5.4hz,1h),3.31-3.26(m,2h，被hod峰部分地隐蔽),2.87(t,j＝6.8hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:278.9[m+na]+2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-恶唑-4-甲酸(230)以通用流程5的类似方式，甲基2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(228)(1.04g，4.06mmol)和lioh(0.15g，6.09mmol)在thf/水(20ml/5ml)中，得到为灰白色固体的标题化合物(1.07g，定量产率)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.29(s,1h),5.39(br.s,1h),4.54(d,j＝4.9hz,2h),1.47(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:265[m+na]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(231)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸(229)(3.78g，14.75mmol)、hatu(6.17g，16.23mmol)、(dipea)(8.48ml，48.68mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(2.94g，14.75mmol)置于thf/水(100ml/40ml)中，通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)在之后，得到为黄色玻璃样固体的标题化合物(4.83g，87％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.51(s,2h),8.40(d,j＝4.4hz,1h),7.70(t,j＝9.3hz,1h),7.45-7.37(m,1h),6.98(t,j＝5.5hz,1h),4.62(d,j＝5.5hz,2h),3.32-3.28(m,2h，信号被hod峰部分地隐蔽),2.90(t,j＝6.7hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:365.0[m+h]+叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(232)在使用通用流程6的类似方式中，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸(229)(4g，15.61mmol)、dipea(5.44ml，31.22mmol)、hatu(8.9g，23.41mmol)、吡啶-2-基甲胺(2.41ml，23.41mmol)置于dmf(65ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色黏稠油状物的标题化合物(6.03g)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.74(t,j＝5.9hz,1h),8.54-8.48(m,2h),7.75(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.32-7.22(m,2h),6.98(s,1h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),3.29(d,j＝6.5hz,2h),2.90(t,j＝6.7hz,2h),1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:347.1[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(233)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-甲酸(229)(295mg，0.76mmol，66％)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(246mg，1.14mmol)、tea(0.1ml，0.76mmol)和hatu(0.43g，1.14mmol)置于dmf(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(202mg，59％，85％纯度)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.58–8.45(m,2h),7.96(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.00(t,j＝6.2hz,1h),4.65(d,j＝5.4hz,2h),2.97–2.86(m,4h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:381.05[m+h]+叔丁基n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(234)以通用流程6的类似方式，将2-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,3-恶唑-4-甲酸(230)(0.5g，2.06mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.41g，2.06mmol)、dipea(1.19ml，6.81mmol)和hatu(0.86g，2.27mmol)置于thf(15ml)和dmf(6ml)中，在通过快速层析使用洗脱梯度0-100％etoac/庚烷纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(0.744g，98％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.56(s,1h),8.51(t,j＝5.2hz,1h),8.38(d,j＝4.6hz,1h),7.73-7.65(m,1h),7.55(t,j＝5.8hz,1h),7.44-7.37(m,1h),4.65-4.59(m,2h),4.29(d,j＝5.9hz,2h),1.39(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:351.0[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)在使用通用流程2的类似方式中，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(231)(4.83g，12.86mmol)、置于1,4-二恶烷中的4mhcl(50ml)和dcm(80ml)，得到为灰白色固体的标题化合物(4.61g)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.71(t,j＝5.8hz,1h),8.59(s,1h),8.42-8.36(m,1h),8.13(br.s,3h),7.76-7.68(m,1h),7.46-7.39(m,1h),4.64(dd,j＝5.8,1.4hz,2h),3.25(app.q,j＝6.1hz,2h),3.20-3.14(m,2h)hplcms(方法f)：[m/z]:265.1[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(236)在使用通用流程2的类似方式中，叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}乙基)氨基甲酸酯(232)(90％，6.03g，15.68mmol)、置于meoh中的12mhcl(26.13ml)得到为奶油状泡沫的标题化合物(5.78g)。1h-nmr(甲醇-d4,250mhz):d[ppm]＝8.80(dd,j＝5.9,0.8hz,1h),8.62(td,j＝8.0,1.6hz,1h),8.44(s,1h),8.10(d,j＝7.8hz,1h),8.01(t,j＝6.3hz,1h),4.93(s,2h),3.51-3.43(m,2h),3.26(t,j＝6.4hz,2h)。hplcms(方法a)：[m/z]:246.9[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(237)在使用通用流程2的类似方式中，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(233)(85％，202mg，0.45mmol)、meoh(5ml)和4mhcl在二恶烷(1.65ml)中，得到为棕色固体的标题化合物(125mg，62％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.67(t,j＝5.6hz,1h),8.61(s,1h),8.52(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.15(s,3h),7.96(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.40(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),4.67(d,j＝5.6hz,2h),3.29–3.23(m,2h),3.21–3.16(m,2h)。hplcms(方法a)：[m/z]:281.1[m+h]+2-(氨基甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(238)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)甲基]氨基甲酸酯(234)(744mg，2.02mmol)和置于1,4-二恶烷(15ml)的4mhcl在dcm(20ml)中，得到为白色固体的标题化合物(668mg，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.79(s,1h),8.73(br.s,3h),8.54(t,j＝5.6hz,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),7.80-7.68(m,1h),7.49-7.38(m,1h),4.66(d,j＝4.6hz,2h),4.32(t,j＝5.5hz,2h)hplcms(方法f)：[m/z]:251.1[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号127)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(1g，2.97mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.63g，3.26mmol)和dbu(1.5ml，10.08mmol)在mecn(30ml)中于室温过夜，得到粗制中间物，使其与置于acoh(10ml)中的铁粉(0.5g)在氮气下于80℃进一步反应3h。粗制材料通过碱性prep-hplc纯化，接着再通过快速柱层析纯化(以置于dcm中的0-30％meoh的梯度洗脱)，得到2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰。将游离碱溶于meoh(10ml)并用12m氯化氢(1.5ml)处理。随后于真空强力蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(333mg，22％)。1h-nmr(d2o,500mhz):d[ppm]＝8.34-8.30(m,2h),7.86(ddd,j＝9.6,8.7,1.2hz,1h),7.74-7.69(m,2h),7.62-7.57(m,1h),7.57-7.52(m,2h),3.74-3.66(m,j＝4.3hz,4h),3.64(t,j＝6.7hz,2h),3.33(t,j＝6.7hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:409.1[m+h]+2-(2-{双[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰四盐酸盐(实施例化合物编号128)以通用流程7的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(实施例化合物编号127)(305mg，0.9mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(216mg，1mmol)和dipea(3.15ml，18mmol)置于dmf(5ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到标题化合物游离碱。游离碱以置于meoh(5ml)中的12mhcl(0.5ml)处理，得到为棕色残余物的四盐酸盐的标题化合物(5mg，0.8％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.56-8.52(m,1h),8.45(s,1h),8.21-8.15(m,1h),7.90-7.84(m,2h),7.84-7.77(m,3h),7.69-7.60(m,3h),7.58(ddd,j＝8.2,7.4,0.6hz,1h),5.32-5.22(m,2h),4.90(s,2h),4.17-4.11(m,2h),4.02-3.94(m,2h),3.93-3.86(m,2h),3.78(t,j＝6.3hz,2h),3.48(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:553.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号171)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(236)(86％，1.2g，3.25mmol)、dbu(1.46ml，9.76mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.69g，3.58mmol)在mecn(30ml)中得到粗制中间物，使其与置于acoh(10ml)中的铁粉(0.52g)进一步反应，得到为淡棕色固体的标题化合物(0.22g，12％)。1h-nmr(d2o),500mhz):d[ppm]＝8.72(d,j＝5.8hz,1h),8.54(td,j＝8.0,1.5hz,1h),8.46(s,1h),8.00-7.94(m,2h),7.81(dt,j＝6.2,3.2hz,2h),7.63(dt,j＝6.2,3.3hz,2h),4.88(s,2h),3.83-3.70(m,6h),3.43(t,j＝6.9hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:391.2[m+h]+2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号173)在使用通用流程8的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(237)(75％，120mg，0.25mmol)、dbu(76μl，0.51mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(48mg，0.25mmol)在mecn(5ml)中，得到粗制中间物，使其与置于acoh(2ml)中的铁粉(36.9mg)进一步反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为澄清膜状物的标题化合物(4.6mg，3％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.44(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.28(s,1h),7.86(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.47-7.41(m,2h),7.33(dd,j＝8.1,4.8hz,1h),7.19-7.14(m,2h),4.70(s,2h),3.18-3.04(m,8h)hplcms(方法c)：[m/z]:425.2[m+h]+2-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号206)以通用流程8的类似方式，2-(氨基甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(238)(300mg，0.93mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(196mg，1.02mmol)和dbu(471.1μl，3.16mmol)在mecn(10ml)中得到粗制的中间物，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(156mg，2.79mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过使用洗脱梯度2-20％meoh/dcm的快速层析纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(20mg，27％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.57(s,1h),8.53(t,j＝5.6hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.70(m,1h),7.51(d,j＝6.9hz,1h),7.41(m,2h),7.15-7.07(m,2h),4.62(dd,j＝5.6,1.3hz,2h),3.92(s,2h),3.04-2.99(m,2h),2.98-2.94(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:395.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号126)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(100mg，0.3mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(43.3mg，0.3mmol)、dipea(0.207ml，1.19mmol)和无水mgso4(200mg)在dcm(10ml)中于室温16h，接着添加nabh4(17mg，0.45mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到游离碱化合物。将残余物重新溶于meoh(5ml)并用12mhcl(1ml)处理30min，得到为白色吸湿固体的标题化合物(64mg，42％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.57(dd,j＝5.4,0.9hz,1h),8.46(s,1h),8.26-8.19(m,1h),7.88(ddt,j＝13.4,8.9,4.1hz,3h),7.68(td,j＝6.3,5.5,2.1hz,2h),5.02(s,2h),4.94(s,2h),3.83(t,j＝6.3hz,2h),3.47(t,j＝6.3hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:395.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号137)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(236)(430mg，1.31mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(229mg，1.57mmol)和dipea(0.91ml，5.23mmol)在meoh(20ml)中于室温17h，接着添加nabh4(74mg，1.96mmol)，在通过使用0-20％meoh/dcm梯度洗脱的快速层析纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(380mg，77％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.72(t,j＝5.9hz,1h),8.53-8.46(m,2h),7.74(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.48(m,2h),7.31-7.22(m,2h),7.12(m,2h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),3.95(s,2h),3.03-2.93(m,4h)hplcms(方法c)：[m/z]:377.2[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号141)在使用通用流程3的类似方式中，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(237)(118mg，0.31mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(54mg，0.37mmol)和dipea(0.216ml，1.24mmol)在meoh(4ml)中于室温24h，接着添加nabh4(18mg，0.46mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(51mg，40％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.41(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.29(s,1h),7.86(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.53-7.49(m,2h),7.34-7.30(m,1h),7.21-7.18(m,2h),4.76(s,2h),4.08(s,2h),3.14-3.09(m,2h),3.07-3.03(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:411.2[m+h]+2-(2-{[2-(4,5-二氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号257)以通用流程8的类似方式，将2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(350mg，1.04mmol)、n-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k10)(250mg，1.10mmol)和dbu(465μl，3.11mmol)置于mecn(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到中间物(193mg)。使该中间物与置于acoh(2ml)中的铁粉(88mg，1.57mmol)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-30％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(14mg，8％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.55-8.47(m,2h),8.38(d,j＝4.6hz,1h),7.74-7.67(m,1h),7.44-7.36(m,1h),7.23(dd,j＝8.8,3.6hz,1h),7.17-7.09(m,1h),4.61(d,j＝4.8hz,2h),3.02-2.91(m,8h)hplcms(方法g)：[m/z]:445.2[m+h]+2-(2-{[2-(4-氯-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号226)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(340mg，1.01mmol)、n-(3-氯-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(h)(245mg，1.08mmol)和dbu(147μl，0.98mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制中间物，使其与置于acoh(4ml)中的铁粉(81mg，1.45mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(31mg，19％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.51(m,2h),8.38(dt,j＝4.6,1.2hz,1h),7.70(ddd,j＝10.0,8.3,1.2hz,1h),7.41(m,2h),7.19(dd,j＝7.7,0.8hz,1h),7.12(t,j＝7.7hz,1h),4.62(dd,j＝5.6,1.3hz,2h),3.09-2.95(m,8h)hplcms(方法c)：[m/z]:443.1[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{[2-(4-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号227)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(301mg，0.89mmol)、n-(2-甲氧基-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(i)(198mg，0.89mmol)和dbu(0.4ml，2.68mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制中间物，其通过使用置于dcm中的0-10％meoh梯度洗脱的快速柱层析部分地纯化。使中间物与置于acoh(3ml)中的铁粉(86mg)进一步反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(2mg，1％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.30(d,j＝4.7hz,1h),8.26(s,1h),7.60-7.54(m,1h),7.39-7.32(m,1h),7.09(t,j＝8.0hz,1h),7.03(d,1h),6.70(d,j＝7.8hz,1h),4.65(d,j＝1.4hz,2h),3.93(s,3h),3.22-3.16(m,4h),3.14-3.05(m,4h)hplcms(方法g)：[m/z]:439.2[m+h]+2-(2-{[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号228)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(200mg，0.59mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(198mg，0.89mmol)和dbu(266μl，1.78mmol)在mecn(10ml)中，得到中间物，其通过使用置于dcm中的0-10％meoh梯度洗脱的快速柱层析部分地纯化。使中间物与置于acoh(2ml)中的铁粉(114mg)进一步反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-30％meoh/dcm的梯度洗脱)和kp-nh快速层析(以0-4％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(10mg，5％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.53-8.45(m,2h),8.39-8.35(m,1h),7.72-7.67(m,1h),7.42-7.37(m,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.11-7.05(m,1h),6.93-6.88(m,1h),4.61(d,j＝4.4hz,2h),3.01-2.91(m,8h)hplcms(方法g)：[m/z]:427.1[m+h]+2-(2-{[2-(7-氯-4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号247)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(300mg，0.89mmol)、n-(6-氯-3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k2)(272mg，0.89mmol)和dbu(0.398ml，2.67mmol)在mecn(15ml)中，得到粗制中间物，其通过使用置于dcm中的0-15％meoh梯度洗脱的快速柱层析纯化。使中间物与置于acoh(3ml)中的铁粉(145mg)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-35％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh柱层析(以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)和碱性prep-hplc纯化之后，得到为米色固体的标题化合物(7mg，2％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.34(d,j＝4.7hz,1h),8.27(s,1h),7.63-7.56(m,1h),7.42-7.36(m,1h),7.16(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),6.93(dd,j＝10.2,8.6hz,1h),4.71(d,j＝1.6hz,2h),3.16-3.11(m,6h),3.07-3.03(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:461.1[m+h]+2-(2-{[2-(4,6-二氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号249)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(500mg，1.48mmol)、n-(2,4-二氟-6-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k4)(338mg，1.48mmol)和dbu(0.664ml，4.45mmol)在mecn(15ml)中，得到粗制中间物，其通过使用置于dcm的0-20％meoh梯度的快速柱层析部分地纯化。使中间物与置于acoh(4ml)中的铁粉(145mg)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh快速层析(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(23mg，8％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.53-8.46(m,2h),8.41-8.36(m,1h),7.73-7.67(m,1h),7.43-7.37(m,1h),7.14(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.96(td,j＝10.7,2.2hz,1h),4.62(dd,j＝5.7,1.4hz,2h),3.02-2.90(m,8h)hplcms(方法g)：[m/z]:445.2[m+h]+2-(2-{[2-(5-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号250)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(1.07g，2.59mmol，82％纯度)、n-(5-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(j)(0.54g，2.59mmol)和dbu(1.28ml，8.54mmol)在mecn(30ml)中于室温20h，得到单：双-烷基化(1：1.4)的加成物的粗制混合物(1.1g)，使其与置于acoh(8ml)中的铁粉(0.52g)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-30％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh快速柱层析(以0-2％meoh/dcm的梯度洗脱)，随后通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)和碱性prep-hplc纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(90mg，9％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.52-8.47(m,2h),8.39-8.36(m,1h),7.72-7.66(m,1h),7.46-7.36(m,2h),7.24(dd,j＝9.6,2.3hz,1h),6.99-6.89(m,1h),4.61(dd,j＝5.7,1.3hz,2h),3.02-2.89(m,8h)hplcms(方法c)：[m/z]:427.2[m+h]+2-(2-{[2-(4,7-二氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号251)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(400mg，1.19mmol)、n-(3,6-二氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k6)(316mg，1.20mmol)和dbu(0.53ml，3.56mmol)在mecn(15ml)中得到粗制的中间物，其通过使用置于dcm中的0-20％meoh洗脱梯度，的快速柱层析部分地纯化。使此中间物与置于acoh(4ml)中的铁粉(230mg)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh快速层析(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(63mg，14％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.52-8.46(m,2h),8.38(m,1h),7.74-7.66(m,1h),7.44-7.37(m,1h),6.95-6.91(m,2h),4.62(dd,j＝5.6,1.4hz,2h),3.03-2.90(m,8h)。hplcms(方法g)：[m/z]:445.2[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[2-({2-[4-(三氟甲基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}氨基)乙基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号256)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(300mg，0.89mmol)、n-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺(k8)(272mg，0.90mmol)和dbu(398μl，2.67mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制的中间物，其通过使用置于dcm中的0-10％meoh梯度的快速柱层析部分地纯化。使中间物与置于acoh(3ml)中的铁粉(177mg)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-25％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh快速层析(以0-6％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(99mg，26％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.53-8.47(m,2h),8.40-8.37(m,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.67(m,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.43-7.38(m,1h),7.28(t,j＝7.8hz,1h),4.62(d,j＝4.7hz,2h),3.01(s,4h),3.00-2.93(m,4h)hplcms(方法g)：[m/z]:477.4[m+h]+2-(2-{[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号236)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(236)(350mg，0.95mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(206mg，0.95mmol)、dbu(1.0ml，2.85mmol)在mecn(15ml)中，得到粗制的混合物，其通过快速柱层析部分地纯化(以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)。使混合物与置于acoh(4ml)中的铁粉(136mg)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)、kp-nh快速柱层析(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)和碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡棕色固体的标题化合物(9mg，4％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.52-8.47(m,1h),8.28(s,1h),7.80(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.39(d,j＝7.9hz,1h),7.34-7.30(m,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.19-7.10(m,1h),6.96-6.88(m,1h),4.65(s,2h),3.17-3.08(m,6h),3.08-3.02(m,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:409.1[m+h]+甲基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-3-羟基丁酸酯(315)以通用流程13的类似方式，置于dcm(250ml)的l-苏氨酸甲酯盐酸盐(1：1)(11g，64.9mmol)、n-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(12.3g，64.9mmol)、tea(9.94ml，71.3mmol)和dcc(14.7g，71.3mmol)在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黏稠的黄色油状物的标题化合物(16.4g，72.4％，87％纯度)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝6.35(s,1h),5.12(s,1h),4.59(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),4.36(qd,j＝6.4,2.5hz,1h),3.78(s,3h),3.45(q,j＝5.9hz,2h),2.57-2.46(m,2h),1.43(s,9h),1.23(d,j＝6.4hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:291.05[m+h]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(316)以通用流程14的类似方式，将甲基2-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酰氨基)-3-羟基丁酸酯(315)(1g，2.87mmol，87％纯度)、dast(0.45ml，3.44mmol)和k2co3(0.79g，5.73mmol)置于无水dcm(25ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.61g，67％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.22(brs,1h),4.87(dq,j＝9.9,6.3hz,1h),4.76(dt,j＝10.1,1.2hz,1h),3.76(s,3h),3.52-3.37(m,2h),2.53-2.44(m,2h),1.44(s,9h),1.29(d,j＝6.3hz,3h)甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-恶唑-4-甲酸酯(317)以通用流程15的类似方式，将甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(316)(0.61g，1.98mmol)、溴(三氯)甲烷(0.59ml，5.95mmol)和dbu(0.89ml，5.95mmol)置于dcm(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为暗橙色油状物的标题化合物(0.42g，71％)，其在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.94(s,1h),3.90(s,3h),3.55(q,j＝6.2hz,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.59(s,3h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:284.95[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-恶唑-4-甲酸(318)以通用流程5的类似方式，甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-恶唑-4-甲酸酯(317)(0.42g，1.42mmol)、lioh(0.067g，2.84mmol)在thf(8ml)和水(2ml)中，得到为淡橙色油状物的标题化合物(0.4g，98％)，其在静置时固化。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝12.72(s,1h),6.90(t,j＝5.5hz,1h),3.25(d,j＝6.2hz,2h),2.79(t,j＝6.9hz,2h),1.34(s,9h)[ch3峰被dmso峰隐蔽]hplcms(方法a)：[m/z]:293.00[m+na]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(319)以通用流程6的类似方式，将2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1,3-恶唑-4-甲酸(318)(0.4g，1.39mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.415g，2.09mmol)、dipea(0.8ml，4.59mmol)和hatu(0.79g，2.09mmol)置于dmf(6ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.653g，79％，64％纯度)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.44-8.30(m,2h),7.75-7.64(m,1h),7.46-7.34(m,1h),6.97(brs,1h),4.60(d,j＝4.2hz,2h),3.34-3.24(m,2h),2.83(t,j＝6.8hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:379.05[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(320)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1,3-恶唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(319)(0.65g，1.10mmol，64％纯度)和12mhcl(1.16ml，11.04mmol)在meoh(10ml)中得到为吸湿性的灰白色固体的标题化合物(0.51g，76％纯度)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝8.55(dd,j＝5.3,1.0hz,1h),8.22-8.10(m,1h),7.86-7.75(m,1h),3.70(dd,j＝11.2,7.3hz,3h),3.43(t,j＝6.5hz,2h),3.17(t,j＝6.5hz,2h),2.58(s,3h)[ch2峰被h2o隐蔽]hplcms(方法a)：[m/z]:279.2[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[2-({2-[(2-硝基苯基)氨甲酰基]乙基}氨基)乙基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号230)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(320)(0.51g，1.11mmol，76％纯度)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.4g，2.09mmol)和dbu(0.69ml，4.59mmol)在mecn(15ml)中于室温20h，得到单：双-烷基化(1：3.6)的加成物的混合物，使其与置于acoh(3.5ml)中的铁粉(0.31g)进一步反应，在通过快速柱层析纯化(以0-30％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过快速柱层析(kp-nh，以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化以及最后通过快速柱层析纯化(以0-30％meoh/dcm的缓慢梯度洗脱)之后，得到为淡绿色固体的标题化合物(0.12g，20％)。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝8.33-8.30(d,j＝4.7hz,1h),7.60-7.54(m,1h),7.48-7.40(m,2h),7.38-7.33(m,1h),7.18-7.14(m,2h),4.65(d,j＝1.6hz,2h),3.15-3.07(m,6h),2.97(t,j＝6.6hz,2h),2.52(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:423.1[m+h]+以上通用方案12：2-(2-{[2-(5-氰基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号265)以通用流程8的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(235)(400mg，1.19mmol)和n-(4-氰基-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(k12)(325mg，1.49mmol)以及dbu(0.53ml，3.56mmol)在mecn(12ml)中得到粗制的中间物，使其与置于acoh(4ml)中的铁粉(239mg，4.28mmol)进一步反应，在通过快速柱层析纯化(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为棕色固体的标题化合物(24mg，5％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.51-8.46(m,2h),8.39-8.36(m,1h),8.01-7.95(m,1h),7.72-7.67(m,1h),7.63-7.59(m,1h),7.50(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.42-7.38(m,1h),4.63-4.59(m,2h),3.02-2.91(m,8h)hplcms(方法b)：[m/z]:434.2[m+h]+以上通用方案13：甲基1-(氰基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(239)将甲基1h-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(5g，39.34mmol)和2-溴乙腈(2.7ml，39.34mmol)在dmf(45ml)中搅拌5min。添加k2co3(5.44g，39.34mmol)并使反应于室温搅拌23h。将溶剂在真空中蒸发掉，加水(20ml)，水层用etoac(8×50ml)萃取。合并的有机层用5％水性licl(2×20ml)、卤水(2×20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到为深棕色油状物的区域异构体(1.5：1)的混合物(5.27g)。粗制材料通过快速柱层析纯化(以10至100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡棕色油状物的标题化合物(3.5g,45％)，其在静置时固化。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.30(s,1h),5.79(s,2h),3.94(s,3h)甲基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(240)使甲基1-(氰基甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(239)(1g，6.02mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(2.63g，12.04mmol)和tea(1.7ml，12.04mmol)在etoh(30ml)中搅拌5min，之后添加10％钯碳(128mg，0.602mmol)。使反应于氢气氛之下搅拌18h。反应混合物经由硅藻土过滤，残余物用etoh(30ml)洗涤。将滤液蒸发，得到棕色油状物，其在静置时开始结晶(1.95g)。通过快速柱层析纯化(以0至100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡棕色固体的标题化合物(1.35g，69.7％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.13(s,1h),4.69(brs,1h),4.40(t,j＝5.6hz,2h),4.00(s,3h),3.60(appq,j＝5.9hz,2h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:271.1[m+h]+1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)使用类似于通用方案5的方式，lioh(0.11g，4.72mmol)和甲基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(240)(0.87g，2.69mmol)在thf(20ml)/水(5ml)中，得到为奶油色固体的标题化合物(0.71g，100％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.54(s,1h),6.97(brs,1h),4.26(t,j＝5.9hz,2h),3.34(appq,j＝5.8hz,2h)被h2o峰隐蔽，1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:257.05[m+h]+叔丁基n-[2-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(242)在使用通用流程6的类似方式中，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)(0.5g，1.95mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.58g，2.93mmol)、dipea(1.7ml，9.76mmol)、hatu(1.11g，2.93mmol)置于dmf(10ml)中，在通过快速柱层析(以0至10％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过第二次快速柱层析(以0至10％meoh/etoac的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(0.55g，76％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.74(t,j＝5.6hz,1h),8.57(s,1h),8.39(d,j＝4.6hz,1h),7.78-7.63(m,1h),7.42(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.00(s,1h),4.64(d,j＝4.7hz,2h),4.28(t,j＝5.9hz,2h),3.36(appq,j＝5.9hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:365.15[m+h]+叔丁基n-[2-(3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(243)在使用通用流程6的类似方式中，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸(241)(0.58g，2.26mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(0.732g，3.4mmol)、hatu(1.29g，3.4mmol)、dipea(1971μl，11.32mmol)置于dmf(11ml)中，在通过以0至10％meoh/dcm的梯度洗脱的快速柱层析纯化之后，得到为棕色泡沫的标题化合物(0.87g，96％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.73(t,j＝5.3hz,1h),8.57(s,1h),8.52(d,j＝4.4hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.00(s,1h),4.67(d,j＝5.4hz,2h),4.28(t,j＝5.9hz,2h),3.36(appq,j＝6.1hz,2h),1.35(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:381.05[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰二盐酸盐(244)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(2.48ml)和叔丁基n-[2-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(242)(0.54g，1.49mmol)在meoh(10ml)中于40℃历时2h，得到为灰白色泡沫的标题化合物(0.52g，100％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.89(t,j＝5.6hz,1h),8.70(s,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),8.25(s,3h),7.80-7.67(m,1h),7.43(dt,j＝8.6,4.5hz,1h),4.66(d,j＝4.4hz,2h),4.55(t,j＝5.9hz,2h),3.32(q,j＝5.6hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:265.05[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰二盐酸盐(245)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(3.6ml)和叔丁基n-[2-(3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(243)(0.87g,2.17mmol)在meoh(15ml)中于40℃历时3h，得到为淡橙色泡沫的标题化合物(0.84g,99％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.89(t,j＝5.5hz,1h),8.74(s,1h),8.53(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),8.35(s,3h),7.99(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.42(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),4.69(d,j＝5.5hz,2h),4.58(t,j＝5.9hz,2h),3.33(q,j＝5.8hz,2h),3.17(s,1h),2.69(s,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:280.95[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰(实施例化合物编号169)在使用通用流程3的类似方式中，1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(104mg，0.71mmol)、1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰二盐酸盐(244)(200mg，0.59mmol)和dipea(0.41ml，2.37mmol)在meoh(8ml)中于室温17h，接着添加nabh4(32mg，0.86mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为米色固体的标题化合物(79mg，34％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.76(t,j＝5.6hz,1h),8.65(s,1h),8.38(d,j＝4.7hz,1h),7.70(appt,j＝9.3hz,1h),7.49(brd,j＝38.6hz,2h),7.40-7.43(m,1h),7.12(d,j＝3.7hz,2h),4.64(d,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝6.0hz,2h),3.92(s,2h),3.02(t,j＝5.9hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:395.2[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰(实施例化合物编号181)在使用通用流程8的类似方式中，dbu(0.39ml，2.58mmol)、1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰二盐酸盐(244)(300mg，0.86mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(165mg，0.86mmol)在mecn(14ml)中于室温16h，得到为单：双-烷基化(2：1)的加成物的混合物的粗制中间物(0.364g)。将混合物溶于acoh(5ml)，加铁(112mg)并使反应加热到80℃4h，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(×2)(kp-nh，以0-30％meoh/dcm和5-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(20mg，11％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz)d[ppm]＝12.14(s,1h),8.75(t,j＝5.6hz,1h),8.59(s,1h),8.41-8.35(m,1h),7.73-7.67(m,1h),7.45(brs,2h),7.43-7.38(m,1h),7.13-7.07(m,2h),4.64(dd,j＝5.6,1.3hz,2h),4.31(t,j＝6.0hz,2h),2.99(dt,j＝12.3,6.0hz,4h),2.94-2.89(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:409.3[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰(实施例化合物编号170)在使用通用流程3的类似方式中，1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(156mg，1.07mmol)、1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-1,2,4-三唑-3-氨甲酰二盐酸盐(245)(350mg，0.89mmol)和dipea(0.62ml，3.56mmol)在meoh(10ml)中于40℃历时2h，接着添加nabh4(50.5mg，1.34mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为奶油色固体的标题化合物(190mg，52％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.75(t,j＝5.4hz,1h),8.66(s,1h),8.51(dd,j＝4.7,1.1hz,1h),7.95(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.49(brd,j＝37.6hz,2h),7.39(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.12(s,2h),4.67(d,j＝5.4hz,2h),4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.93(s,2h),3.03(t,j＝5.9hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:411.3[m+h]+以上通用方案14甲基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(246)将diad(9.39ml，43.61mmol)逐滴加至甲基1h-吡唑-4-甲酸酯(5g，39.65mmol)、叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(6.13ml，39.65mmol)和pph3(11.44g，43.61mmol)的thf(300ml)冰-冷溶液中。随后使反应加热至室温并搅拌1.5h。反应混合物用水(150ml)终止且进行层分离。水层使用etoac(3×150ml)萃取。合并的有机层用卤水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发掉溶剂，得到粗产物。通过快速柱层析纯化(以15-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(11.3g，68％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.93(s,1h),7.87(s,1h),4.25(t,j＝5.3hz,2h),3.83(s,3h),3.61-3.54(m,2h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:270.1[m+h]+乙基1-(氰基甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(247)使乙基3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(2g，11.89mmol)、溴乙腈(1.24ml，17.84mmol)、k2co3(3.29g，23.78mmol)和丙酮(6ml)的混合物于100℃微波照射加热1h。进一步添加溴乙腈(0.828ml，11.89mmol)并使混合物于100℃微波照射再加热1h。将反应混合物于真空中浓缩，残余物在水(100ml)中提取并用etoac(5×50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析使用0-20％meoh/dcm洗脱梯度纯化，得到为橙色固体的标题化合物(2.22g，71％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝5.42(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),2.50(s,3h),2.30(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:207.95[m+h]+乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(248)使乙基1-(氰基甲基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(247)(2.22g，9.64mmol)、boc酸酐(4.21g，19.27mmol)、tea(2.69ml，19.27mmol)和钯碳(10％wt，0.103g，0.964mmol)的etoh(100ml)悬浮液于氢气氛下搅拌28h。将反应混合物过滤，残余物用meoh淋洗。将合并的滤液在真空中蒸发，使残余物在水(100ml)和etoac(50ml)中分开。进行相分离，水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发。通过使用70-100％etoac/庚烷的洗脱梯度的快速柱层析纯化，得到为黄棕色固体的标题化合物(1.52g，51％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝6.90(s,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.02(t,j＝6.1hz,2h),3.21(q,j＝6.1hz,2h),2.42(s,3h),2.27(s,3h),1.38-1.28(s,9h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:312.45[m+h]+乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(248)使乙基3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(3g，14.41mmol)、叔丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(2.45ml，15.85mmol)和pph3(4.16g，15.85mmol)的thf(50ml)溶液于室温搅拌16h。添加额外的(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(2.45ml，15.85mmol)并使反应于室温进一步搅拌48h。反应用水(30ml)终止并在etoac(3×50ml)中萃取。合并的有机层用卤水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。通过快速柱层析纯化(以5-80％tbme/庚烷的梯度洗脱)，得到残余物，其通过快速柱层析重新纯化(以5-60％tbme/庚烷的梯度洗脱)，提供为白色固体的标题化合物(1.19g，21％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.97(s,1h),4.72(brs,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.32-4.27(m,2h),3.59(appq,j＝5.9hz,2h),1.44(s,9h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:374[m+na]+1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸(249)以通用流程5的类似方式，lioh(0.72g，30.08mmol)和1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(246)(54％，5g，10.03mmol)在thf(80ml)和水(30ml)中于室温24h，得到标题化合物(2.6g，96.5％)。化合物不经纯化即使用。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.06(s,1h),7.87(s,1h),4.23(t,j＝5.8hz,2h),3.46(appq,j＝5.5hz,2h),1.42(d,j＝19.0hz,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:255.95[m+h]+1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(250)以通用流程5的类似方式，乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸酯(247)(1g，2.58mmol，80％纯度)和lioh(0.37g，15.49mmol)在thf(60ml)和水(30ml)中于70℃得到为黄色固体的标题化合物(0.417g，52％，90％纯度)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.02(s,1h),6.91(t,j＝5.6hz,1h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),3.21(q,j＝6.0hz,2h),2.40(s,3h),2.26(s,3h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:284.05[m+h]+1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(251)以通用流程5的类似方式，lioh(0.241g，10.08mmol)和乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(248)(89％，1.18g，2.99mmol)在thf/水(25ml/8ml)中于室温16h，得到为白色固体的标题化合物(0.54g，45％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.03(s,1h),4.80(brs,1h),4.36-4.18(brm,2h),3.71-3.54(m,2h),1.45(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:346.1[m+na]+叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1h-吡唑-1-基}乙基)氨基甲酸酯(252)在使用通用流程6的类似方式中，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸(249)(0.50g，1.96mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(0.30ml，2.94mmol)、dipea(1.0ml，5.88mmol)和hatu(1.12g，2.94mmol)置于dcm(30ml)中，在通过快速柱层析纯化(以3：2etoac/庚烷和100％etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.647g，56％，59％纯度)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.56(d,j＝4.4hz,1h),7.87(d,j＝3.8hz,2h),7.68(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.24-7.20(m,1h),7.14(s,1h),4.84(s,1h),4.71(d,j＝4.8hz,2h),4.25(t,j＝5.4hz,2h),3.58(q,j＝5.4hz,2h),1.43(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:346.3[m+h]+叔丁基n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1h-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸酯(253)在使用通用流程6的类似方式中，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸(249)(0.7g，2.74mmol)、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺盐酸盐(0.7g，4.11mmol)、dipea(1.4ml，8.23mmol)和hatu(1.56g，4.11mmol)置于dmf(15ml)中，在通过快速柱层析纯化(以80-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为灰白色固体的标题化合物(0.709g，70％)。1h-nmr(meod-d6,500mhz):d[ppm]＝8.35(d,j＝4.6hz,1h),8.07(s,1h),7.94(s,1h),7.73(d,j＝7.8hz,1h),7.28(dd,j＝7.6,5.0hz,1h),5.53(t,j＝8.1hz,1h),4.23(t,j＝5.7hz,2h),3.49-3.43(m,2h),3.13-3.03(m,1h),2.95(dt,j＝16.8,8.5hz,1h),2.66(ddt,j＝11.3,8.1,3.9hz,1h),2.07-1.95(m,1h),1.40(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:372.1[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(254)在使用通用流程6的类似方式中，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸(249)(0.35g，1.3mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.46g，1.95mmol)、dipea(1.13ml，6.51mmol)和hatu(0.74g，1.95mmol)置于dmf(7ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-50％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为橙色泡沫的标题化合物(0.4g，82％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.40-8.37(m,1h),7.89(s,2h),7.46-7.38(m,1h),7.30-7.24(m,1h),4.86(brs,1h),4.78(dd,j＝4.4and1.2hz,2h),4.26(t,j＝5.3hz,2h),3.64-3.50(m,2h),1.43(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:364.40[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(255)在使用通用流程6的类似方式中，1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-吡唑-4-甲酸(249)(0.7g，2.74mmol)、(3-氯吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(0.89g，4.11mmol)、dipea(2.39ml，13.71mmol)和hatu(1.56g，4.11mmol)在dmf(15ml)中于室温24h，在通过快速柱层析纯化(以0-50％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黏稠棕色油状物的标题化合物(0.79g，76％)。该油状物在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.48(dd,j＝4.7,1.0hz,1h),7.91(s,1h),7.91(s,1h),7.72(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.50(brs,1h),7.23(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),4.87(brs,1h),4.78(d,j＝4.2hz,2h),4.26(t,j＝5.3hz,2h),3.59(appq,j＝5.6hz,2h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:380.4[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(256)以通用流程6的类似方式，将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(250)(0.42g，1.33mmol，90％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.47g，2.0mmol)、dipea(1.16ml，6.67mmol)和hatu(0.76g，2.0mmol)置于thf(15ml)和dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以60-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为无色玻璃样固体的标题化合物(0.40g，77％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.38(d,j＝4.7hz,1h),7.81-7.77(m,1h),7.71-7.65(m,1h),7.39(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),6.94-6.89(m,1h),4.59(d,j＝4.3hz,2h),3.99(t,j＝6.5hz,2h),3.20(q,j＝6.5hz,2h),2.34(s,3h),2.25(s,3h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:392.1[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(257)在使用通用流程6的类似方式中，1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(251)(90％，0.54g，1.53mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.23g，1.8mmol)、dipea(0.87ml，5.01mmol)和hatu(0.57g，1.5mmol)在dmf(3ml)和thf(15ml)中于室温72h，在通过快速柱层析纯化(以5-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到标题化合物(0.646g，65％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.40-8.35(m,1h),7.98(s,1h),7.56(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.31-7.23(m,4h),4.80(dd,j＝4.3,1.2hz,2h),4.30(t,j＝5.4hz,2h),3.60(appq,j＝6.0hz,2h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:432.1[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(258)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(6.5ml)和叔丁基n-(2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1h-吡唑-1-基}乙基)氨基甲酸酯(252)(0.647g，1.11mmol，59％纯)在meoh(6.5ml)中于室温2.5h，得到为淡黄色油状物的标题化合物(0.513g，定量产率)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝9.16(s,1h),8.77(s,1h),8.33(s,1h),8.13(s,2h),8.05(s,1h),7.80(s,2h),4.72(s,2h),4.42(s,2h),3.27(d,j＝5.9hz,2h),3.05-2.78(m,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:246[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(259)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(3.2ml)和叔丁基n-{2-[4-({5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}氨甲酰基)-1h-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸酯(253)(0.709g，1.909mmol)在meoh(20ml)中于室温20h，得到为灰色固体的标题化合物(0.745g，定量产率)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4):d[ppm]＝8.60(d,j＝5.8hz,1h),8.51(d,j＝7.8hz,1h),8.29(s,1h),8.05(s,1h),7.93(dd,j＝7.7,6.0hz,1h),5.80(t,j＝8.4hz,1h),4.53-4.49(m,2h),3.46(t,j＝5.7hz,2h),3.39-3.35(m,1h),3.18(dt,j＝17.0,8.5hz,1h),2.83-2.74(m,1h),2.41-2.31(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:272.05[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(260)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(3.67ml)和叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(254)(0.4g，1.1mmol)在meoh(5ml)中于室温16h，得到为奶油色泡沫的标题化合物(0.38g，定量产率)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.65(t,j＝5.7hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.25(s,1h),8.12(brs,3h),8.00-7.97(m,1h),7.73-7.68(m,1h),7.43-7.39(m,1h),4.59(dd,j＝5.6,1.5hz,2h),4.40(t,j＝6.1hz,2h),3.25(apph,j＝5.7hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:264.05[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(261)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(6.5ml)和叔丁基n-[2-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(255)(0.79g，1.97mmol)在meoh(10ml)中于室温25h，得到为米色固体的标题化合物(0.7g，95％)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.69(dd,j＝5.5,1.2hz,1h),8.51(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),8.26(s,1h),8.05(s,1h),7.86(dd,j＝8.3,5.5hz,1h),4.88(s,2h),4.51(t,j＝5.6hz,2h),3.46(t,j＝5.6hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:279.9[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(262)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(256)(0.4g，1.02mmol)和12mhcl(1.7ml)在meoh(5ml)中，得到为白色固体的标题化合物(0.399g，93％纯度)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.64(dd,j＝5.5,1.2hz,1h),8.33(t,j＝8.9hz,1h),7.97-7.92(m,1h),4.86-4.85(m,2h),4.34–4.29(m,2h),3.40(t,j＝5.8hz,2h),2.46(s,3h),2.38(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:292[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(263)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(2.1ml)和叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(257)(80％，0.68g，1.26mmol)在meoh(10ml)中于室温17h，得到为粉色固体的标题化合物(0.588g，93.4％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.80(t,j＝5.7hz,1h),8.52(s,1h),8.42-8.36(m,1h),8.23(s,3h),7.78-7.68(m,1h),7.48-7.39(m,1h),4.59(dd,j＝5.5,1.3hz,2h),4.50(t,j＝6.0hz,2h),3.29(q,j＝5.7hz,2h),2.89(s,1h),2.69(s,7h)hplcms(方法a)：[m/z]:332.2[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号92)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(258)(256mg，0.805mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(129mg，0.885mmol)和dipea(0.70ml，4.02mmol)在meoh(7ml)中于室温65h，接着添加nabh4(46mg，1.21mmol)，在通过prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(58mg，19％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.68(t,j＝6.0hz,1h),8.49(d,j＝4.2hz,1h),8.23(s,1h),7.91(s,1h),7.74(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.51(s,1h),7.45(s,1h),7.29(d,j＝7.8hz,1h),7.25(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.18-7.05(m,2h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),4.22(t,j＝6.2hz,2h),3.91(s,2h),2.97(t,j＝6.1hz,2h),2.45(s,1h)hplcms(方法b)：[m/z]:376.2[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号132)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(259)(150mg，0.38mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(67mg，0.46mmol)和与dipea(0.267ml，1.53mmol)在meoh(6ml)中于室温24h，接着添加nabh4(22mg，0.57mmol)，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(kp-nh，以0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(23mg，15％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.35(d,j＝4.9hz,1h),8.17(s,1h),7.93(s,1h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.51(s,2h),7.28(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),7.20(dd,j＝6.0,3.2hz,2h),5.54(t,j＝8.2hz,1h),4.29(t,j＝5.9hz,2h),4.01(s,2h),3.09(t,j＝5.9hz,2h),3.08-3.04(m,1h),2.99-2.91(m,1h),2.71-2.63(m,1h),2.06-1.97(m,1h)hplcms(方法b)：[m/z]:402.1[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号145)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(260)(200mg，0.59mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(104mg，0.71mmol)和dipea(0.41ml，2.38mmol)在meoh(8ml)中于室温18h，接着添加nabh4(32.7mg，0.87mmol)，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色膜状物的标题化合物(91mg，40％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(brs,1h),8.53(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.21(s,1h),7.88(s,1h),7.70-7.65(m,1h),7.59-7.41(m,2h),7.41-7.37(m,1h),7.12(d,j＝4.7hz,2h),4.57(dd,j＝5.7,1.6hz,2h),4.21(t,j＝6.2hz,2h),3.90(brs,2h),2.96(appbrs,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:394.1[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号138)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(261)(200mg，0.54mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(94.5mg，0.65mmol)和dipea(0.38ml，2.16mmol)在meoh(8ml)中于室温16h，接着添加nabh4(30.6mg，0.81mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡绿色泡沫的标题化合物(127mg，56％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.51-8.46(m,2h),8.23(s,1h),7.92(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.90(s,1h),7.58-7.41(brm,2h),7.37(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.17-7.08(m,2h),4.62(d,j＝5.6hz,2h),4.23(t,j＝6.2hz,2h),3.92(brs,2h),2.98(brs,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:410.2[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号142)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(262)(150mg，0.384mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(73mg，0.499mmol)、dipea(0.268ml，1.537mmol)和mgso4(100mg)在meoh(7ml)中于室温16h，接着添加nabh4(22mg，0.576mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(14mg，9％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.40-8.37(m,1h),7.84(t,j＝5.6hz,1h),7.72-7.66(m,1h),7.56-7.50(m,1h),7.46-7.42(m,1h),7.40(dt,j＝8.4,4.4hz,1h),7.17-7.09(m,2h),4.59(d,j＝4.3hz,2h),4.05(t,j＝6.4hz,2h),3.92(s,2h),2.90(t,j＝6.4hz,2h),2.38(s,3h),2.24(s,3h)hplcms(方法d)：[m/z]:422.3[m+h]+1-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号156)在使用通用流程3的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(263)(81％，100mg，0.20mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(35mg，0.24mmol)和dipea(0.14ml，0.8mmol)在meoh(5ml)于室温16h，接着添加nabh4(22mg，0.6mmol)，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(12mg，13％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.69(t,1h),8.45(s,1h),8.37(d,1h),7.72-7.66(m,1h),7.53(d,1h),7.45-7.38(m,2h),7.12(t,2h),4.71-4.45(m,2h),4.29(t,2h),3.92(s,2h),2.99(s,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:462.1[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号109)在使用通用流程7的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(258)(250mg，0.79mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑盐酸盐(340mg，1.58mmol)和dipea(2.1ml，11.8mmol)在dmf(7.5ml)中于室温6d，在通过prep-hplc，接着通过使用4：6etoac/庚烷至100％etoac，随后20％meoh：80％dcm的(kp-nh)快速柱层析，接着通过prep-hplc(mecn/水，2mmnh4hco3)纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(17mg，5％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.10(s,1h),8.68(t,j＝6.0hz,1h),8.50(d,j＝4.1hz,1h),8.21(s,1h),7.90(s,1h),7.74(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.58-7.33(m,2h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.25(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),7.09(dd,j＝6.0,2.8hz,2h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),4.19(t,j＝6.2hz,2h),3.00-2.93(m,4h),2.91(t,j＝6.2hz,2h),2.05(s,1h)hplcms(方法b)：[m/z]:390.2[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰四盐酸盐(实施例化合物编号111)在使用通用流程7的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(260)(0.7g，2.08mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑(0.451g，2.499mmol)和dipea(5.4ml，31.23mmol)在dmf(15ml)中于30℃历时6d，在通过硅胶柱层析(kp-nh，以0-40％meoh/etoac的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为游离碱的产物(63mg)。于室温将游离碱产物溶于meoh(3ml)和12mhcl(2ml)中，历时2h，得到为棕色固体的标题化合物(65mg，5.6％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.46(s,1h),8.25(s,1h),8.01(s,1h),7.81(dd,j＝6.2,3.2hz,3h),7.63(dd,j＝6.2,3.1hz,3h),4.78(s,2h),4.64(s,2h),3.72(d,j＝7.6hz,6h)hplcms(方法b)：[m/z]:408.2[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号131)在使用通用流程7的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(259)(0.2g，0.51mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑盐酸盐(0.13g，0.61mmol)和dipea(0.44ml，2.55mmol)在dmf(3ml)中于室温72h，随后加热至40℃历时21h，在碱性prep-hplc纯化之后，给予得到游离碱产物(55mg)。随后于室温将游离碱溶于meoh(3ml)和12mhcl(0.5ml)中，历时2h，得到为棕色固体的标题化合物(0.049g，18％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.60(d,j＝5.2hz,1h),8.51(d,j＝6.8hz,1h),8.31(s,1h),8.03(s,1h),7.95-7.91(m,1h),7.83-7.79(m,2h),7.65-7.62(m,2h),5.80(t,j＝8.5hz,1h),4.68-4.64(m,2h),3.77-3.70(m,6h),3.34(d,j＝3.3hz,1h),3.23-3.17(m,1h),2.83-2.75(m,1h),2.39-2.30(m,1h)hplcms(方法b)：[m/z]:416.1[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号144)在使用通用流程7的类似方式中，1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(261)(0.45g，1.28mmol)、2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑(0.28g，1.53mmol)和dipea(3.3ml，19.14mmol)在dmf(7ml)中于室温66h，随后加热至40℃历时90h，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为无色膜状物的标题化合物(112mg，21％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.10(s,1h),8.52-8.44(m,2h),8.22(s,1h),7.92(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.90(s,1h),7.55-7.38(brm,2h),7.37(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.13-7.07(m,2h),4.63(d,j＝5.7hz,2h),4.20(t,j＝6.2hz,2h),2.99-2.93(m,4h),2.93-2.89(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:424.1[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号162)在使用通用流程8的类似方式中，dbu(62.94μl，0.42mmol)、1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(263)(81％，140mg，0.28mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(52.84mg，0.27mmol)在mecn(5ml)于室温16h，得到为单：双-烷基化(1：1)的加成物的混合物的残余物(0.160g)。将残余物溶于acoh(4ml)。加铁(0.03g)并使反应加热至80℃历时1h。使反应冷却并用水(5ml)稀释。使混合物于冰浴中冷却并使用10mnaoh碱化至ph12。加水(10ml)，混合物用chcl3：ipa(4：1，4×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发。通过快速柱层析纯化(以5-10％meoh/dcm，接着以置于meoh/dcm中的0-10％7nnh3的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化，得到为无色油状物的标题化合物(19mg，13.9％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.11(brs,1h),8.69(t,j＝5.6hz,1h),8.43(s,1h),8.42-8.35(m,1h),7.74-7.65(m,1h),7.52-7.36(brm,2h),7.43-7.37(m,1h),7.15-7.06(brm,2h),4.59-4.55(m,2h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),3.02-2.94(m,4h),2.94-2.89(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:476.2[m+h]+乙基1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-1h-吡唑-4-甲酸酯(268)将溴乙酸苄酯(2.82ml，18mmol)逐滴加至乙基1h-吡唑-4-甲酸酯(2.3g，16mmol)和k2co3(3.4g，25mmol)的dmf(20ml)冰冷悬浮液中。使混合物加热至室温并搅拌2h。混合物用二乙醚(100ml)稀释并用水(2×40ml)和卤水(5×20ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过使用0-100％dcm/庚烷梯度洗脱的快速层析纯化，得到为无色油状物的标题化合物(1.57g，33％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.01(s,1h),7.98(s,1h),7.44-7.32(m,5h),5.24(s,2h),4.98(s,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:288.95[m+h]+2-[4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基]乙酸(269)使乙基1-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-1h-吡唑-4-甲酸酯(268)(1.57g，5.44mmol)和钯碳(10％wt，0.590g，0.55mol)的etoh(50ml)悬浮液于氢气氛下搅拌2.5h。将混合物经由硅藻土柱过滤，残余物用meoh淋洗。将合并的滤液在真空中蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(0.99mg，92％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.07(s,1h),8.03(s,1h),5.07(s,2h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:198.9[m+h]+乙基1-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨甲酰基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(270)以通用流程6的类似方式，hatu(1.1g，2.88mmol)、2-[4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基]乙酸(269)(0.476g，2.4mmol)、2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙-1-胺二盐酸盐(0.62g，2.64mmol)和dipea(1.67ml，9.61mmol)在thf(30ml)中于室温2h，在通过快速层析纯化(以0-8％meoh/dcm的洗脱梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(0.676g，82％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.01(s,1h),7.87(s,1h),7.62(m,2h),7.36(m,3h),4.90(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.80(q,j＝5.9hz,3h),3.39(t,j＝5.9hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:342.1[m+h]+1-({[2-(1h-1,3‐苯并二唑-2-基)乙基]氨甲酰基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(271)以通用流程5的类似方式，乙基1-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨甲酰基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(270)(667mg，1.95mmol)和lioh(140mg，5.85mmol)在thf/水(30ml/4ml)中于室温16h，得到为白色残余物的粗制标题化合物(420mg)。hplcms(方法a)：[m/z]:314[m+h]+1-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨甲酰基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(实施例化合物编号117)以通用流程6的类似方式，将粗制的1-({[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨甲酰基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(271)(200mg)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(140mg，0.7mmol)、dipea(0.44ml，2.55mmol)和hatu(290mg，0.76mmol)置于thf(10ml)和dmf(2ml)中，在通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为游离碱的标题化合物。在以置于meoh(5ml)中的12mhcl(1ml)处理后，使游离碱转换成二hcl盐(28mg，9％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.13(s,1h),8.00-7.92(m,2h),7.76(dt,j＝6.7,3.4hz,2h),7.67(dt,j＝8.8,4.8hz,1h),7.59(dt,j＝6.2,3.4hz,2h),4.88(s,2h),4.79(d,j＝1.4hz,2h),3.77(t,j＝6.4hz,2h),3.39(t,j＝6.4hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:422.2[m+h]+以上通用方案15：1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1h-吡唑-4-甲酸(272)使乙基1h-吡唑-4-甲酸酯(0.2g，1.427mmol)、叔丁基4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸酯(0.362g，1.296mmol)在dmf(5ml)中搅拌5min。使反应冷却至0℃并分次添加nah(0.234g，5.85mmol)。一旦气体停止析出，将反应加热至50℃历时26h。使反应冷却，用水(15ml)终止反应并蒸发至干燥。加水(40ml)，水层用etoac(3×15ml)萃取。水层用饱和的khso4酸化至ph3并用etoac(4×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.331g，79％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.29(s,1h),7.81(s,1h),4.44-4.36(m,1h),4.08-3.97(m,2h),2.89(s,2h),2.01-1.95(m,2h),1.79(qd,j＝12.4,4.4hz,2h),1.41(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:318.0[m+na]+叔丁基4-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(273)在使用通用流程6的类似方式中，将1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1h-吡唑-4-甲酸(272)(301mg，1.02mmol)、3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(358mg，1.53mmol)、dipea(0.8ml)、hatu(581mg，1.53mmol)置于thf(15ml)和dmf(3ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/烷的梯度洗脱)之后，得到为玻璃样固体的标题化合物(315mg，65％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.51(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6and1.5hz,1h),8.25(s,1h),7.89(s,1h),7.71-7.64(m,1h),7.42-7.36(m,1h),4.57(dd,j＝5.7,1.5hz,2h),4.44-4.32(m,1h),4.04-3.96(m,2h),2.89(brs,2h),2.01(s,2h),1.74(qd,j＝12.4,4.4hz,2h),1.41(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:404.1[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(274)在使用通用流程2的类似方式中，12mhcl(1.1ml)和叔丁基4-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯(273)(315mg，0.664mmol)在meoh(4ml)中于35℃历时16h，得到为灰白色固体的标题化合物(277mg)。该化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.54-8.47(m,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),8.00–8.11(m,1h),7.98(s,1h),7.69–7.78(m,1h),4.80(s,2h),4.66-4.56(m,1h),3.56(dt,j＝13.1,3.4hz,2h),3.22(td,j＝12.8,3.4hz,2h),2.38-2.19(m,4h)hplcms(方法a)：[m/z]:304[m+h]+1-[1-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号150)以通用流程7的类似方式，2-(氯甲基)-1h-苯并咪唑(71mg，0.424mmol)、n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(274)(99mg，0.326mmol)和dipea(0.171ml，0.98mmol)在dmf(2ml)中于30℃历时16h，在通过碱性prep-hplc纯化，接着通过快速柱层析(kp-nh，以0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)进一步纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(21mg，15％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.28(s,1h),8.52(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.5hz,1h),8.22(s,1h),7.89(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.54(brs,1h),7.44(brs,1h),7.42-7.36(m,1h),7.14(brs,2h),4.58(dd,j＝5.7,1.6hz,2h),4.26-4.12(m,1h),3.77(s,2h),2.95(d,j＝12.0hz,2h),2.32-2.23(m,2h),2.05-1.94(m,4h)hplcms(方法d)：[m/z]:434.3[m+h]+1-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]哌啶-4-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号198)以通用流程8的类似方式，dbu(0.28ml，1.89mmol)、n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-氨甲酰二盐酸盐(274)(248mg，0.47mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(154mg，0.8mmol)在mecn(10ml)中于室温17h，得到所需的中间物(200mg，82％)，在通过快速柱层析纯化(以0-25％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物。hplcms(方法a)：[m/z]:496.1[m+h]+该中间物进一步用置于acoh(3ml)中的铁粉(87mg，1.56mmol)于80℃处理1.5h，在通过以0至20％meoh/dcm洗脱的快速柱层析纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(72mg，33％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.14(s,1h),8.51(t,j＝5.7hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.5hz,1h),8.24(s,1h),7.89(s,1h),7.72-7.65(m,1h),7.51(s,1h),7.46-7.37(m,2h),7.11(d,j＝5.1hz,2h),4.58(dd,j＝5.7,1.6hz,2h),4.22-4.12(m,1h),3.07-2.96(m,4h),2.82(t,j＝7.5hz,2h),2.23-2.14(m,2h),2.05-1.97(m,2h),1.95-1.86(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:448.3[m+h]+叔丁基3-{[4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(275)将乙基1h-吡唑-4-甲酸酯(334mg，2.38mmol)、叔丁基3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(667mg，3.1mmol)和三苯膦(1.25g，4.8mmol)溶于thf(30ml)中并于冰-水浴中冷却。逐滴添加diad(0.94ml，4.8mmol)。在加热至室温的同时，使混合物在搅拌18h。反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释并用sat.nahco3(水溶液)(50ml)的卤水(50ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发通过。使用0-40％etoac/庚烷梯度洗脱的快速层析纯化，得到为无色油状物的粗制标题化合物(2.23g)。粗产物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:338.15[m+h]+1-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(276)使用类似于通用方案5的方式，置于thf/水(20ml/20ml)的叔丁基3-{[4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸酯(275)(2.23g，4.69mmol，71％纯度)与lioh(1.12g，0.05mol)得到为无色油状物的粗产物(638mg，16％，38％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:310.05[m+h]+叔丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(277)在使用通用流程6的类似方式中，将1-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(276)(0.638g，2.06mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.451g，2.27mmol)、dipea(1.26ml，7.2mmol)和hatu(1.18g，3.1mmol)置于thf(40ml)和dmf(5ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷，接着4-8％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为吸湿性黄色固体的粗制标题化合物(0.348g，32％，79％纯度)。hplcms(方法a)：[m/z]:418.15[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-3-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(278)在使用通用流程2的类似方式中，叔丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(277)(348mg，0.83mmol)和12mhcl(0.69ml)在使用以dcm和meoh淋洗且随后以置于meoh中的7n氨洗脱的scx-2滤芯纯化之后，得到为游离碱的标题化合物(182mg，64％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.36(dt,j＝4.7,1.1hz,1h),8.18(s,1h),7.97(s,1h),7.60(ddd,j＝9.8,8.4,1.2hz,1h),7.39(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),4.73(d,j＝1.5hz,2h),4.18(td,j＝7.1,2.6hz,2h),3.29-3.22(m,1h),3.19-3.13(m,1h),2.81(td,j＝12.5,3.1hz,1h),2.70(t,j＝12.1hz,1h),2.42-2.30(m,1h),1.94-1.85(m,1h),1.83-1.66(m,2h),1.35-1.22(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:318.10[m+h]+1-{[1-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)哌啶-3-基]甲基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号153)在使用通用流程7的类似方式中，将n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-(哌啶-3-基甲基)-1h-吡唑-4-氨甲酰(278)(180mg，0.57mmol)、2-(氯甲基)-1h-1,3-苯并二唑(189mg，1.13mmol)和dipea(180mg，1.4mmol)置于dmf(8ml)中，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到标题化合物(66mg，25％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.20(s,1h),8.54(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.2hz,1h),8.16(s,1h),7.88(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.53(d,j＝7.4hz,1h),7.45-7.36(m,2h),7.18-7.07(m,2h),5.75(s,0h),4.60-4.54(m,2h),4.12-3.99(m,2h),3.67(q,j＝14.0hz,2h),2.71-2.62(m,3h),2.17-2.04(m,2h),1.96(t,j＝10.4hz,1h),1.67-1.58(m,1h),1.54-1.38(m,2h),1.05-0.91(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:448.3[m+h]+乙基1-({1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(279)使乙基1h-吡唑-4-甲酸酯(0.55g，3.92mmol)、叔丁基3-(溴甲基)吖啶-1-甲酸酯(0.982g，3.92mmol)和碳酸钾(1.08g，8mmol)在dmf(10ml)中于室温搅拌16h。混合物用水稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(4×50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发，生成为淡黄色油状物的标题化合物(1.33g)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.92(s,1h),7.90(s,1h),4.38-4.26(m,4h),4.06(t,j＝9.0hz,2h),3.74(dd,j＝9.0,5.1hz,2h),3.17-3.01(m,1h),1.46(s,9h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:310.15[m+h]+1-({1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(280)使用类似于通用方案5的方式，lioh(2.06g，86mmol)和乙基1-({1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸酯(279)(1.33g，4.3mmol)在thf(30ml)和水(30ml)中，得到为白色固体的标题化合物(1.02g，83％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝12.31(s,1h),8.31(s,1h),7.81(s,1h),4.36(d,j＝7.3hz,2h),3.94-3.81(m,2h),3.72-3.61(m,2h),3.07-2.89(m,1h),1.37(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:304.05[m+na]+叔丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)甲基]吖啶-1-甲酸酯(281)在使用通用流程6的类似方式中，1-({1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(280)(500mg，1.78mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(389mg，1.96mmol)、dipea(1.1ml，6mmol)和hatu(740mg，2mmol)在dcm(30ml)中，在通过使用50至100％etoac/庚烷，接着0至10％meoh/etoac的梯度洗脱的快速柱层析纯化之后，得到为无色油状物的标题化合物(624mg，89％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.32(dt,j＝4.7,1.1hz,1h),7.84(s,1h),7.79(s,1h),7.35(m,1h),7.24-7.20(m,1h),4.71(dd,j＝4.5,1.3hz,2h),4.27(d,j＝7.6hz,2h),3.97(t,j＝8.6hz,2h),3.66(dt,j＝7.6,3.9hz,2h),3.02-2.98(m,1h),1.36(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:390.1[m+h]+1-(吖啶-3-基甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(282)在使用通用流程2的类似方式中，将叔丁基3-[(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1h-吡唑-1-基)甲基]吖啶-1-甲酸酯(281)(624mg，1.6mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用以dcm和meoh淋洗、随后以置于meoh中的7n氨洗脱的scx-2滤芯纯化之后，得到为白色固体的游离碱标题化合物(248mg，54％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.42(d,j＝4.6hz,1h),7.94(s,1h),7.88(s,1h),7.44(t,j＝9.3hz,1h),7.34-7.25(m,1h),4.81(d,j＝4.2hz,2h),4.42(d,j＝7.4hz,2h),3.82(t,j＝8.2hz,2h),3.55-3.47(m,2h),3.28(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:290[m+h]+1-{[1-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)吖啶-3-基]甲基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号187)在使用通用流程3的类似方式中，1-(吖啶-3-基甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(281)(50mg，0.17mmol)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(37.9mg，0.26mmol)、dipea(0.06ml，0.34mmol)和mgso4(300mg)在meoh(5ml)中于室温18h，接着添加nabh4(7mg，0.17mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(32mg，43％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.08(s,1h),8.54(t,j＝5.7hz,1h),8.37(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),8.18(s,1h),7.87(s,1h),7.68(ddd,j＝10.1,8.3,1.3hz,1h),7.47(s,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.15-7.10(m,2h),4.57(dd,j＝5.6,1.5hz,2h),4.35(d,j＝7.5hz,2h),3.77(s,2h),3.38(t,j＝7.5hz,2h),3.12-3.05(m,2h),2.89-2.79(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:420.1[m+h]+1-({1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰[实施例化合物编号192]在使用通用流程8的类似方式中，1-(吖啶-3-基甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(281)(200mg，0.69mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(139.5mg，0.73mmol)和dbu(0.12ml，0.83mmol)在mecn(10ml)中得到粗制中间物，使其与置于acoh(3ml)中的铁粉(130mg)进一步反应。通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化，得到为白色固体的标题化合物(67mg，25％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.36(dt,j＝4.5,1.3hz,1h),8.12(s,1h),7.93(s,1h),7.61(ddd,j＝9.8,8.5,1.3hz,1h),7.52(td,j＝6.1,3.1hz,2h),7.40(dt,j＝8.5,4.5hz,1h),7.24-7.17(m,2h),4.73(d,j＝1.6hz,2h),4.37(d,j＝7.2hz,2h),3.45(t,j＝7.9hz,2h),3.14-3.07(m,2h),3.00(dq,j＝13.8,7.0hz,1h),2.94(s,4h)hplcms(方法c)：[m/z]:434.2[m+h]+以上通用方案16甲基1h-吡唑-4-甲酸酯(282)使1h-吡唑-4-甲酸(20g，178.4mmol)和硫酸(39.65ml)在meoh(200ml)中于70℃加热20h。使反应混合物冷却至室温并于真空浓缩。添加naoh水溶液调整ph至～6。水层用etoac(3×200ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(mgso4)，过滤并于真空中蒸发，得到为白色固体的标题化合物(18.5g，78％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.10(s,2h),3.87(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:126.85[m+h]+甲基1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-甲酸酯(283)使甲基1h-吡唑-4-甲酸酯(282)(3.34g，26.48mmol)、1-(二苯基甲基)吖啶-3-基甲磺酸酯(10.93g，34.43mmol)和碳酸钾(10.98g，79mmol)的dmf(70ml)悬浮液于100℃加热3h。使反应混合物冷却至室温并用水(150ml)稀释。混合物用etoac(3×150ml)萃取，合并的有机萃取液用卤水(5×100ml)洗涤，干燥(na2so-4)，过滤并于真空中蒸发。将残余物流经硅柱(～15g)(以10-20％etoac/庚烷洗脱)，在真空中将洗脱液蒸发掉，在从etoac/庚烷中沉淀之后，获得为白色固体的标题化合物(4.03g，44％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.14(s,1h),7.96(s,1h),7.49–7.42(m,4h),7.36-7.17(m,6h),4.98(m,1h),4.54(s,1h),3.86(s,3h),3.75–3.69(td,j＝7.2,1.5hz,2h),3.54-3.45(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:348.10[m+h]+1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-甲酸(284)以通用流程5的类似方式，甲基1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-甲酸酯(283)(2.1g，6.04mmol)和lioh(1.45g，60mmol)在thf/水(20ml/20ml)中得到为白色固体的标题化合物(1.95g，93％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.15(s,1h),8.04(s,1h),7.82-7.70(m,4h),7.51–7.37(m,6h),5.65-5.55(m,1h),5.55-5.42(m,1h),4.84-4.69(m,2h),4.39-4.25(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:334.1[m+h]+1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(285)以通用流程6的类似方式，将1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-甲酸(284)(1.18g，2.46mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.587g，2.95mmol)、dipea(1.71ml，9.82mmol)和hatu(1.21g，3.19mmol)置于thf(50ml)和dmf(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以60-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(1.06g，82％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.59(t,j＝5.7hz,1h),8.40(s,1h),8.37(d,j＝4.6hz,1h),7.93(s,1h),7.68(t,j＝9.3hz,1h),7.47(m,4h),7.39(m,1h),7.29(t,j＝7.6hz,4h),7.19(t,j＝7.3hz,2h),5.04(p,j＝6.8hz,1h),4.62-4.56(m,3h),3.59(t,j＝7.7hz,2h),3.35(s,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:442.15[m+h]+n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(286)以通用流程6的类似方式，1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-甲酸(284)(500mg，1.5mmol)、5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-胺二盐酸盐(404mg，1.95mmol)、dipea(0.86ml，5mmol)和hatu(0.74g，2mmol)在dcm(20ml)在得到为白色残余物的粗制标题化合物(949mg)，其不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:450.15[m+h]+1-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(287)将1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(285)(1.06g，2.01mmol)和pd/c(10％)(0.20g，0.201mmol)悬浮于etoh(11ml)中。添加tea(0.849ml，6.04mmol)和甲酸(0.228ml，6.04mmol)的etoh(11ml)溶液，并使反应混合物于回流下搅拌2h。使混合物冷却至室温，经由硅藻土柱过滤，残余物用meoh(10ml)淋洗。将滤液在真空中蒸发掉，得到粗制材料。使用以dcm和meoh洗涤并以7n氨/meoh洗脱的scx-2滤芯来纯化，得到为无色油状物的标题化合物(0.354g，56％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.57(t,j＝5.6hz,1h),8.37(d,j＝4.6hz,1h),8.34(s,1h),7.93(s,1h),7.72-7.65(m,1h),7.40(dd,j＝8.5,4.3hz,1h),5.18(p,j＝7.3hz,1h),4.58(dd,j＝5.6,1.4hz,2h),3.84(t,j＝7.7hz,2h),3.73(t,j＝8.1hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:276.1[m+h]+1-(吖啶-3-基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰(288)使粗制n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1-[1-(二苯基甲基)吖啶-3-基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(286)(949mg)核钯(于碳上10％wt.，0.12g，0.11mmol)悬浮于etoh(20ml)中。添加置于etoh(20ml)中的tea(454μl，3mmol)和甲酸(125μl，3mmol)，使混合物于回流加热1h。使反应混合物冷却至室温，经由硅藻土柱过滤。残余物用meoh淋洗并将合并的滤液在真空蒸发。将残余物溶于最少量meoh中，通过、以dcm和meoh淋洗并以置于meoh中的7n氨洗脱的scx-2滤芯来纯化。将碱性洗脱液蒸发掉，得到为白色固体的题化合物(342mg，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.40–8.34(m,3h),7.94(s,1h),7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.22(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),5.48–5.40(m,1h),5.18(m,1h),3.88–3.81(m,2h),3.78–3.71(m,2h),2.98(ddd,j＝16.0,8.9,3.0hz,1h),2.86(dt,j＝16.0,8.3hz,2h),2.47(dd,j＝6.5,4.8hz,1h),1.95–1.84(m,1h)hplcms(方法a)：[m/z]:284.05[m+h]+1-[1-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)吖啶-3-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰[实施例化合物编号136]在使用通用流程3的类似方式中，1-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(287)(196mg，0.71mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(125mg，0.85mmol)和mgso4(100mg)在meoh(8ml)中于室温3d，接着添加nabh4(81mg，2.1mmol)，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(82mg，28％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.32(s,1h),8.58(t,j＝5.7hz,1h),8.43(s,1h),8.39-8.37(m,1h),7.96(s,1h),7.69(ddd,j＝10.0,8.3,1.2hz,1h),7.61-7.45(m,2h),7.40(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),7.17-7.10(m,2h),5.06(m,1h),4.59(dd,j＝5.7,1.5hz,2h),3.92(s,2h),3.85-3.81(m,2h),3.61-3.57(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:406.2[m+h]+1-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号167)以通用流程8的类似方式，1-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-氨甲酰(287)(364mg，1.32mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(254mg，1.32mmol)和dbu(0.197ml，1.32mmol)在mecn(12ml)中，得到粗制中间物，其接着用acoh(8ml)和铁粉(62mg)处理，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(104mg，43％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.15(s,1h),8.56(t,j＝5.7hz,1h),8.37(d,j＝4.6hz,1h),8.34(s,1h),7.93(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.49(brs,1h),7.45-7.37(m,2h),7.14-7.07(m,2h),4.98(p,j＝6.8hz,1h),4.59-4.56(m,2h),3.69(t,j＝7.6hz,2h),3.38(t,j＝7.3hz,2h),2.94(t,j＝7.1hz,2h),2.85(t,j＝7.0hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:420.3[m+h]+1-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号191)以通用流程8的类似方式，1-(吖啶-3-基)-n-{5h,6h,7h-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-1h-吡唑-4-氨甲酰(288)(342mg，1.21mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(244mg，1.27mmol)和dbu(0.22ml，1.5mmol)在mecn(10ml)中，得到粗制中间物，使其与置于acoh(4ml)中的铁粉(170mg，3mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(145mg，44％)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝8.37(d,j＝5.0hz,1h),8.26(s,1h),8.01(s,1h),7.78-7.73(m,1h),7.52(dd,j＝5.4,3.0hz,2h),7.30(dd,j＝7.6,5.0hz,1h),7.24-7.18(m,2h),5.56(t,j＝8.2hz,1h),5.06(m,1h),3.86(td,j＝7.3,1.6hz,2h),3.64-3.58(m,2h),3.11-3.07(m,3h),3.03-2.92(m,3h),2.69(m,1h),2.02(m,1h)hplcms(方法c)：[m/z]:428.2[m+h]+以上通用方案18：叔丁基2-(氰基甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(296)将2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙腈(1g，6.36mmol)和tea(887μl，6.36mmol)溶于thf(20ml)中并添加boc酸酐(1.64g，7.51mmol)。使混合物于室温搅拌16h。将反应混合物于真空中浓缩。将残余物溶于氯仿并用1mhcl(水溶液)(50ml)、sat.nahco3(水溶液)(50ml)和卤水(50ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并于真空蒸发。通过使用10-30％etoac/庚烷的洗脱梯度的快速层析纯化，接着与dcm/庚烷一起研磨，得到为橙色固体的标题化合物(923mg，56％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝8.00-7.91(m,1h),7.84-7.74(m,1h),7.48-7.36(m,2h),4.37(s,2h),1.77(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:158.35[m+h-boc]+叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(297)使叔丁基2-(氰基甲基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(296)(597mg，2.32mmol)、tea(258mg，2.55mmol)、boc2o(557mg，2.55mmol)和pd(于碳上10％wt；247mg，0.23mmol)的etoh(20ml)悬浮液于氢气氛下搅拌16h。反应混合物经由硅藻土柱过滤，残余物用meoh和置于meoh中的7n氨淋洗。将合并的滤液在真空蒸发。通过使用0-60％etoac/庚烷的洗脱梯度的快速层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(748mg，89％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.99-7.90(m,1h),7.75-7.67(m,1h),7.39-7.31(m,2h),5.50(s,1h),3.76(q,j＝5.7hz,2h),3.36(t,j＝5.7hz,2h),1.73(s,9h),1.43(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:362.1[m+h]+乙基3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸酯(298)使乙基1,3-二甲基-1h-吡唑-5-甲酸酯(433mg，2.57mmol)、nbs(0.623g，3.5mmol)和aibn(40mg)在dce(10ml)中于80℃加热1.5h。使反应混合物冷却至室温并于真空中蒸发。通过使用0-10％et2o/庚烷的洗脱梯度的快速层析纯化，得到为白色蜡质固体的标题化合物(419mg，66％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝6.90(s,1h),4.48(s,2h),4.36(q,j＝7.1hz,3h),4.18(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:246.75/248.75[m+h]+叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基]甲基})氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(299)使置于thf(5ml)中的叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(298)(263mg，0.73mmol)在冰/水浴中冷却。添加nabh4(60％，置于矿物油中，60mg，1.5mmol)并使混合物搅拌5min。添加置于thf(2ml)中的乙基3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸酯(297)(90mg，0.36mmol)，使混合物加热至室温并搅拌10min。反应混合物通过逐滴加水终止反应，随后再用水稀释并用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过使用0-80％etoac/庚烷的洗脱梯度的快速层析纯化，得到为无色油状物的标题化合物(126mg，66％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝7.68-7.62(m,1h),7.32-7.27(m,1h),7.18-7.13(m,2h),6.43(s,1h),5.26(s,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.09-4.06(m,2h),4.05(s,3h),3.18(dd,j＝8.4,6.8hz,2h),1.39(s,18h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:528.2[m+h]+3-({[(叔丁氧基)羰基](2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1h-1,3-苯并二唑-2-基}乙基)氨基}甲基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(300)以通用流程5的类似方式，叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基]甲基})氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(299)(126mg，0.24mmol)和lioh(17mg，0.72mmol)在thf(5ml)和水(5ml)中，得到为淡黄色油状物的标题化合物(152mg)。hplcms(方法a)：[m/z]:500.15[m+h]+叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(301)以通用流程6的类似方式，叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]({[5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基]甲基})氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(300)(130mg，0.26mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(57mg，0.29mmol)、dipea(150μl，0.86mmol)和hatu(119mg，0.31mmol)在dcm(10ml)中，得到为白色固体的粗制标题化合物(317mg，30％纯度)，其不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:608.2[m+h]+3-({[2-(1h-1,3‐苯并二唑-2-基)乙基]氨基}甲基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1h-吡唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号220)以通用流程2的类似方式，叔丁基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基][(5-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]氨基}乙基)-1h-1,3-苯并二唑-1-甲酸酯(301)(30％，317mg，0.16mmol)和12mhcl(0.63ml)在meoh(5ml)中于60℃历时15min，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(44mg，69％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.93(m,1h),8.34(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),7.72-7.63(m,1h),7.56(m,1h),7.52(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),7.43-7.33(m,1h),7.21-7.11(m,2h),6.71(s,1h),5.41(s,2h),4.57-4.49(m,2h),4.00(s,3h),3.05-2.96(m,4h)hplcms(方法c)：[m/z]:408.1[m+h]+以上通用方案19甲基2-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(302)向甲基1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(5g，46.38mmol)的thf(100ml)的搅动溶液中添加nbs(8.25g，46.38mmol)。使反应混合物于室温搅拌72h。将混合物浓缩并将粗制残余物溶于etoac(80ml)中，用sat.na2s2o3(100ml)和～ph12的naoh溶液(50ml)洗涤。naoh溶液使用1：4的ipa：chcl3(5×10ml)萃取，将有机层合并，以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过以0-100％etoac/庚烷梯度的柱层析纯化，得到纯化产物，将其溶于ph～12的naoh溶液(50ml)并使用dcm萃取。将有机层合并，以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(5.58g，71％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.08(s,1h),3.74(s,3h),3.63(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:218.8,220.75[m+h]+甲基2-甲酰基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(303)于-40℃，向甲基2-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(302)(200mg，0.91mmol)的thf(1ml)的n2净化的搅动溶液中逐滴添加置于thf(3.31ml，6.62mmol)中的2miprmgcl。20min后，使反应冷却至-78℃并逐滴添加dmf(1.08ml，13.96mmol)。使反应加热至室温，40min后，反应用sat.nahco3(10ml)终止，得到浓的白色乳化物。产物用etoac(5×10ml)萃取。将合并的有机层以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过以0-70％etoac/庚烷梯度的硅胶快速柱层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(128mg，66％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝9.74(d,j＝0.7hz,1h),8.26(s,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:168.9[m+h]+甲基2-(1-羟基-2-硝基乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(304)向甲基2-甲酰基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(303)(523mg，1.47mmol)、meoh(12ml)和硝基甲烷(78.9μl，1.47mmol)的搅动溶液中逐滴添加1m的naoh溶液(12ml)，在整个实验历程，使反应加热至室温。1h后，使用2mhcl将溶液酸化至～ph4，并浓缩以移除甲醇。水层用1：4的ipa/chcl3(4×10ml)萃取，将合并的有机层以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过以0-80％etoac/庚烷梯度的硅胶快速柱层析纯化，得到为灰白色油状物的最终产物(165mg，36％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝7.94(s,1h),6.35(d,j＝7.7hz,1h),5.40(m,1h),5.13(dd,j＝13.3,4.0hz,1h),4.90(dd,j＝13.3,9.4hz,1h),3.75(s,3h),3.73(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:229.9[m+h]+甲基1-甲基-2-[(e)-2-硝基乙烯基]-1h-咪唑-4-甲酸酯(305)使甲基2-(1-羟基-2-硝基乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(304)(197mg，0.64mmol)和乙酸酐(3.5ml)的搅动溶液加热至45℃。4h后，将反应浓缩，得到黄色残余物，使其在sat.nahco3(20ml)和etoac(20ml)中分开。将有机层分离，水性物使用etoac(4×5ml)萃取。将合并的有机层以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过以20-100％etoac/庚烷梯度的硅胶快速柱层析纯化，得到为黄色固体的所需产物(97mg，60％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.19(s,1h),8.02-7.93(m,2h),3.89(s,3h),3.78(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:211.9[m+h]+甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(306)向甲基1-甲基-2-[(e)-2-硝基乙烯基]-1h-咪唑-4-甲酸酯(305)(110mg，0.44mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(386.5mg，1.77mmol)和etoh(5ml)的n2净化的搅动溶液中添加pd/c(10％)(47.1mg，0.04mmol)。将反应用n2(×3)净化，接着用h2净化。48h后，通过玻璃纤维纸将反应真空过滤，使用甲醇(20ml)洗涤滤饼，并浓缩滤液，得到粗产物。粗制物通过快速柱层析纯化(以0-8％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为黄色固体的纯化产物(75mg，26％)。hplcms(方法a)：[m/z]:284[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸(307)以通用流程5的类似方式，甲基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(306)(0.5g，0.79mmol)和lioh(0.19g，7.94mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中，得到为黄色固体的粗产物(0.703g，定量产率)hplcms(方法a)：[m/z]:270.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(308)以通用流程6的类似方式，2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸(307)(0.703g，0.79mmol)、hatu(0.604g，1.59mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.316g，1.58mmol)和dipea(0.968ml，5.56mmol)在thf(20ml)和dmf(5ml)中于室温3h，在通过快速柱层析纯化(以0-9％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为黄色固体的标题化合物(0.092g，30％)。hplcms(方法a)：[m/z]:378.15[m+h]+2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰(309)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(308)(94mg，0.25mmol)和12mhcl(0.415ml，4.98mmol)在meoh(4ml)中于40℃历时2h，在以7mnh3/meoh(×3)流经柱之后，得到为棕色固体的产物(9mg，13％)。hplcms(方法d)：[m/z]:278.05[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号210)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰(309)(9mg，0.032mmol)、无水mgso4(150mg)、1h-苯并咪唑-2-甲醛(6.2mg，0.042mmol)和dipea(11.3μl，0.065mmol)在meoh(2ml)中历时72h，接着添加nabh4(1.8mg，0.049mmol)，在通过0-50％meoh/dcm梯度的快速柱层析纯化之后，得到为棕色固体的标题化合物(4.1mg，30％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.18(d,j＝4.7hz,1h),7.49-7.44(m,1h),7.44(s,1h),7.42-7.37(m,2h),7.28-7.22(m,1h),7.11-7.06(m,2h),4.63(s,2h),3.97(s,2h),3.53(s,3h),2.97(t,j＝6.6hz,2h),2.81(t,j＝6.6hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:408.1[m+h]+以上通用方案20：乙基1-(氰基甲基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(310)于0℃，向nah(60％，置于油中)(0.856g，21.41mmol)的dmf(10ml)的n2净化的搅动溶液中逐滴添加乙基4-甲基-1h-咪唑-5-甲酸酯(3g，19.46mmol)的dmf(25ml)溶液。10min后，将溴乙腈(1.63ml，23.35mmol)逐滴加至该溶液中，得到红色的混合物。使反应加热至室温。16h后，将反应浓缩，残余物用sat.nahco3(40ml)稀释。溶液用etoac(6×20ml)萃取，合并的有机层用卤水(4×15ml)洗涤，以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过0-6％meoh/dcm梯度的快速柱层析纯化，得到为橙色固体的标题化合物(1.3g，35％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝7.76(s,1h),5.38(s,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),2.52(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:194[m+h]+乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-4-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(311)于室温，向乙基1-(氰基甲基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(310)(0.72g，3.73mmol)、etoh(20ml)、tea(0.675ml，4.85mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(1.06g，4.85mmol)的n2净化的搅动溶液中添加pd/c(10％)(0.397g，0.37mmol)。将反应用n2(×3)净化，接着用h2净化。16h后，将反应通过玻璃纤维纸过滤，滤饼用7mnh3/meoh(40ml)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物，其通过使用0-10％meoh/dcm梯度的快速柱层析进一步纯化，生成为灰白色固体的所需产物(1.07g,84％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝7.53(s,1h),7.01-6.93(m,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),3.97(t,j＝5.9hz,2h),3.19(q,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.37-1.32(m,9h),1.28-1.23(m,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:298.1[m+h]+1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸锂(312)向乙基1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸酯(311)(1.07g，3.12mmol)、thf(35ml)和水(10ml)的搅动溶液中添加lioh(0.224g，9.36mmol)，使反应加热至50℃。24h后，将反应浓缩，得到为黄色固体的产物的锂盐(0.670g)。hplcms(方法a)：[m/z]:270.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1h-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(313)以通用流程6的类似方式，于室温将1-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸锂(312)(0.670g，2.488mmol)、thf(30ml)、dmf(10ml)和dipea(1.733ml，9.952mmol)添加到hatu(1.419g，3.732mmol)和(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(0.743g，3.732mmol)中。2h后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于sat.nahco3(100ml)，其以etoac(6×20ml)萃取。合并的有机层用卤水(3×20ml)洗涤，以mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过置于dcm中的0-10％meoh梯度的硅胶柱层析进一步纯化，得到的橙色油状物，使用置于庚烷中的0-100％etoac梯度的kp-nh硅胶柱层析进一步纯化，得到为黄色油状物的最终产物(0.320g，31％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz,)d[ppm]＝8.39(d,j＝4.6hz,1h),8.22(t,j＝5.4hz,1h),7.70(t,j＝9.3hz,1h),7.54(s,1h),7.45-7.37(m,1h),6.98(t,j＝5.6hz,1h),4.60(d,j＝4.4hz,2h),3.96(t,j＝6.0hz,2h),3.19(q,j＝5.9hz,2h),2.44(s,3h),1.39-1.20(m,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:378.05[m+h]+1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰二盐酸盐(314)以通用流程2的类似方式，于室温向叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-5-甲基-1h-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯(313)(0.320g，0.776mmol)的meoh(10ml)的搅动溶液中添加浓hcl(1.293ml，15.52mmol)，使反应加热至50℃。2h后，将反应浓缩，得到为黄色固体的所需产物(0.294g，定量产率)。1h-nmr(甲醇-d4,500mhz):d[ppm]＝9.03(s,1h),8.54(s,1h),8.06(s,1h),7.75(s,1h),4.89(s,2h),4.58(t,j＝6.5hz,2h),3.48(t,j＝6.4hz,2h),2.67(s,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:277.95[m+h]+1-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号219)以通用流程8的类似方式，将1-(2-氨基乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1h-咪唑-4-氨甲酰二盐酸盐(314)(0.294g，0.77mmol)、dbu(0.347ml，2.33mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.332g，1.73mmol)置于mecn(20ml)中，接着通过硅胶柱层析(置于dcm中的0-3％meoh)，接着与acoh(2ml)和铁粉(0.041g)反应，在通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(kp-nh，以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(0.030g，30％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.09(brs,1h),8.39(d,j＝4.7hz,1h),8.22(t,j＝5.5hz,1h),7.75-7.66(m,1h),7.61(s,1h),7.53-7.35(m,3h),7.13-7.06(m,2h),4.60(d,j＝4.3hz,2h),3.97(t,j＝6.3hz,2h),3.00-2.93(m,2h),2.94-2.88(m,2h),2.84(t,j＝6.3hz,2h),2.47(s,3h)hplcms(方法g)：[m/z]:422.1[m+h]+以上通用方案21：乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氯吖啶-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(321)将乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸酯(161)(1.15g，3.68mmol)和六氯乙烷(0.83g，3mmol)溶于thf(40ml)并冷却至-78℃。逐滴添加2mnahmds(1.75ml)并使反应混合物于-78℃搅拌30min。添加进一步的2m的nahmds(0.6ml)并使反应混合物于-78℃再搅拌30min。反应用sat.nh-4cl(水溶液)终止，加热至室温，用水稀释并用dcm(3×80ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。在粗制的混合物中鉴别出两主要组分。通过快速柱层析纯化(以2-15％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡黄色油状物的标题化合物(456mg，32％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝4.72(d,j＝9.2hz,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),4.32(m,2h),1.40(s,9h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)hplcms(方法a)：[m/z]:402.9[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氯吖啶-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(322)以通用流程5的类似方式，乙基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氯吖啶-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸酯(321)(450mg，1.18mmol)和lioh(0.08g，4mmol)在thf(5ml)和水(5ml)中，得到为无色油状物的粗制标题化合物(461mg)，其在静置时结晶。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝4.76(dd,j＝9.6,1.0hz,2h),4.45(dd,j＝9.6,1.0hz,2h),1.50(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:378.85[m+na]+叔丁基3-氯-3-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(323)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氯吖啶-3-基}-5-氯-1,3-噻唑-4-甲酸(322)(460mg，1.3mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐-(a2)(311mg，1.56mmol)、dipea(0.75ml，4mmol)和hatu(0.59g，2mmol)置于dcm(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以10-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到标题化合物(479mg，80％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.34(dt,j＝4.7,1.1hz,1h),8.26-8.20(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.23-7.16(m,1h),4.75(m,2h),4.70(m,2h),4.35(m,2h),1.40(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:460.95[m+h]+5-氯-2-(3-氯吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(324)以通用流程2的类似方式，将叔丁基3-氯-3-(5-氯-4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(323)(479mg，1.04mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用以dcm和meoh淋洗且随后以置于meoh中的7n氨洗脱的scx-2滤芯纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(375mg，定量产率)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝9.05-8.96(m,1h),8.40(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),7.78-7.66(m,1h),7.48-7.37(m,1h),4.66(dd,j＝5.8,1.6hz,2h),4.41(d,j＝10.5hz,2h),4.07(d,j＝10.5hz,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:360.8[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号209)和2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-羟基吖啶-3-基}-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号211)以通用流程8的类似方式，5-氯-2-(3-氯吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(324)(375mg，1.04mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(219mg，1.14mmol)和dbu(0.17ml，1.14mmol)在mecn(20ml)中，得到粗制的混合物，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(0.2g)进一步反应。通过碱性prep-hplc纯化，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(实施例化合物编号209)(60mg，14％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.14(s,1h),8.77(t,j＝5.6hz,1h),8.38(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),7.75-7.67(m,1h),7.56-7.37(m,3h),7.12(dd,j＝5.9,2.6hz,2h),4.66-4.60(m,2h),3.89(ddd,j＝13.1,7.4,5.6hz,1h),3.61(t,j＝7.2hz,2h),2.94-2.88(m,2h),2.87-2.81(m,2h)。一ch2信号被水峰隐蔽。hplcms(方法c)：[m/z]:471.1[m+h]+副产物进一步通过碱性prep-hplc分离，得到为白色固体的2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-羟基吖啶-3-基}-5-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号211)(2mg)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.16(s,1h),8.86(t,j＝5.5hz,1h),8.35(dt,j＝4.6,1.4hz,1h),7.74-7.67(m,1h),7.54-7.48(m,1h),7.44-7.34(m,2h),7.15-7.07(m,2h),4.65(d,j＝5.5hz,2h),3.70(d,j＝8.3hz,2h),3.43(d,j＝8.3hz,2h),3.01(t,j＝7.2hz,2h),2.87(t,j＝7.2hz,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:487.1[m+h]+以上通用方案22：叔丁基(1r,5s,6s)-6-氨甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(325)以通用流程12的类似方式，(1r,5s,6s)-3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(1g，4.4mmol)、tea(1.04ml，0.01mol)、氯甲酸异丁酯(0.86ml，0.01mol)和nh3的28％的水溶液(1.33ml，0.07mol)在thf(15ml)中，得到为淡黄色固体的粗制标题产物(1.20g)。该材料直接用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:249.05[m+na]+叔丁基(1r,5s,6s)-6-硫代氨甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(326)以通用流程11的类似方式，将叔丁基(1r,5s,6s)-6-氨甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(325)(1.2g，5.3mmol)和劳氏试剂(1.18g，2.9mmol)置于dcm(40ml)中，在通过使用0-10％etoac/庚烷的梯度洗脱的快速柱层析纯化之后，得到为白色泡沫的标题化合物(939mg，73％)。hplcms(方法a)：[m/z]:242.95[m+h]+叔丁基(1r,5s,6r)-6-[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(327)以通用流程1的类似方式，将叔丁基(1r,5s,6s)-6-硫代氨甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(326)(939mg，3.87mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(0.53ml，4mmol)和caco3(0.21g，2mmol)置于etoh(20ml)中，在通过使用30％etoac/庚烷等度洗脱的快速柱层析，接着通过使用0-40％etoac/庚烷梯度洗脱的第二次快速柱层析纯化之后，得到为无色残余物的标题化合物(546mg，42％)。hplcms(方法a)：[m/z]:339.1[m+h]+2-[(1r,5s,6r)-3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,3-噻唑-4-甲酸(328)以通用流程5的类似方式，叔丁基(1r,5s,6r)-6-[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(327)(546mg，1.61mmol)和lioh(0.12g，5mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中，得到为淡黄色油状物的粗制标题化合物(500mg，1.61mmol)，其不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:311.1[m+h]+叔丁基(1r,5s,6s)-6-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷‐3-甲酸酯(329)以通用流程6的类似方式，将2-[(1r,5s,6r)-3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,3-噻唑-4-甲酸(328)(500mg，1.61mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(352.7mg，1.77mmol)、dipea(0.93ml，5.31mmol)和hatu(0.74g，1.93mmol)置于dcm(30ml)中，在通过以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱的快速柱层析纯化之后，得到为无色泡沫的标题化合物(650mg，96％)。hplcms(方法a)：[m/z]:419.1[m+h]+2-[(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(330)以通用流程4的类似方式，将叔丁基(1r,5s,6s)-6-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(329)(624mg，1.49mmol)和12mhcl(2ml)置于meoh(20ml)中，在使用以dcm和meoh淋洗且随后以置于meoh中的7n氨洗脱的scx-2滤芯纯化之后，得到标题化合物(475mg，83％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.65(t,j＝5.6hz,1h),8.39(dt,j＝4.6,1.3hz,1h),8.03(s,1h),7.75-7.69(m,1h),7.45-7.39(m,1h),4.67-4.63(m,2h),3.05(m,3h),2.78(d,j＝11.4hz,2h),2.38(t,j＝3.3hz,1h),2.03-2.00(m,2h)hplcms(方法a)：[m/z]:319.05[m+h]+2-[(1r,5s,6s)-3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(331)以通用流程3的类似方式，2-[(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(330)(200mg，0.63mmol)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(110.17mg，0.75mmol)、dipea(0.33ml，2mmol)和mgso4(300mg)在meoh(10ml)中于室温18h，接着添加nabh4(48mg，1.3mmol)，在残余物于1：1的dmso/mecn中研磨，接着用meoh淋洗之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(62mg，22％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.63(t,j＝5.7hz,1h),8.40(d,j＝4.6hz,1h),8.04(s,1h),7.76-7.67(m,1h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.44-7.39(m,1h),7.20-7.09(m,2h),4.66(d,j＝4.9hz,2h),3.91(s,2h),3.15(d,j＝9.1hz,2h),2.96(t,j＝2.8hz,1h),2.66-2.60(m,2h),2.14-2.10(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:449.1[m+h]+2-[(1r,5s,6s)-3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号213)使2-[(1r,5s,6s)-3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(331)(20mg，0.44mmol)悬浮于meoh(3ml)中并以12mhcl(0.5ml)处理，引起溶解。使混合物搅拌1h，于真空中蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(25mg，定量产率)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.58-8.55(m,1h),8.19-8.13(m,1h),8.05(s,1h),7.86-7.78(m,3h),7.66-7.61(m,2h),4.90(s,2h),4.52(s,2h),3.60-3.52(m,2h),3.22-3.13(m,2h),3.11(t,j＝3.1hz,1h),2.43(s,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:449.1[m+h]+2-[(1r,5s,6s)-3-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号218)以通用流程8的类似方式，2-[(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(330)(264mg，0.83mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(175mg，0.91mmol)和dbu(0.14ml，0.91mmol)在mecn(15ml)中，得到粗制中间物，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(180mg，3.2mmol)进一步反应，在通过依次的快速层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)、碱性prep-hplc和快速柱层析(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为无色残余物的标题化合物(4mg，1％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.38(d,j＝4.7hz,1h),7.94(s,1h),7.61(ddd,j＝9.7,8.4,1.2hz,1h),7.53(m,2h),7.43-7.38(m,1h),7.22(m,2h),4.77(d,j＝1.5hz,2h),3.30(m,2h),3.09(m,2h),3.01(m,2h),2.66(m,1h),2.58(m,2h),2.15(s,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:463.1[m+h]+通用方案232-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基](甲基)氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号223)使2-(2-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}乙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号127)(59mg，0.14mmol)、tea(60μl，0.43mmol)在dmf(1ml)中于室温搅拌1h。添加mei(8.9μl,0.14mmol)并于室温搅拌24h。将反应混合物用mei(62.9μl，0.79mmol)和tea(80μl，0.58mmol)进一步处理并于室温搅拌2d。使混合物在真空中大力减量，得到黄色油状物(200mg)，将其通过碱性prep-hplc，接着通过kp-nh柱层析(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)与快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(13mg，21％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.34-8.29(m,1h),8.15(s,1h),7.61-7.54(m,1h),7.44(brs,2h),7.38-7.33(m,1h),7.19-7.13(m,2h),4.69(d,j＝1.6hz,2h),3.09-3.04(m,2h),3.04-2.99(m,2h),2.98-2.91(m,4h),2.39(s,3h)hplcms(方法g)：[m/z]:423.1[m+h]+以上通用方案25：叔丁基3-[(3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨甲酰基]吖啶-1-甲酸酯(339)使丝氨酸甲酯盐酸盐(1：1)(2.3g，14.78mmol)和tea(2.27ml，16.26mmol)的dcm(150ml)搅动溶液冷却至0℃。添加1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-甲酸(2.97g，14.78mmol)，接着分次添加dcc(3.36g，16.26mmol)，随后使反应加热至室温。24h后，将混合物浓缩并溶于etoac(～250ml)中。使反应混合物于50℃搅拌45min。随后将沉淀物滤出并将滤液浓缩，得到为白色固体的粗产物。通过使用100％tbme，接着dcm/meoh的梯度洗脱的快速柱层析纯化，得到为黄色固体的标题化合物(4.5g，91％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝6.75(d,1h),4.66(dt,1h),4.14-4.02(m,4h),3.99(dd,1h),3.88(d,1h),3.77(s,3h),3.29(ddd,1h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:246.95[m-tbu]+甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(340)以通用流程14的类似方式，叔丁基3-[(3-羟基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨甲酰基]吖啶-1-甲酸酯(339)(4.5g，13.4mmol)和dast(2.3ml，17.42mmol)在dcm(120ml)中，得到为淡黄色油状物的标题化合物(3.3g，78％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝4.78(m,1h),4.60-4.53(m,1h),4.47(m,1h),4.12(m,4h),3.80(s,3h),3.48-3.36(m,1h),1.43(s,9h)甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸酯(341)以通用流程15的类似方式，将甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-4,5-二氢-1,3-恶唑-4-甲酸酯(340)(3.3g，10.45mmol)、dbu(2.21ml，14.77mmol)和溴(三氯)甲烷(2.57ml，26.12mmol)置于dcm(25ml)中，在通过使用置于dcm中的0-10％meoh梯度的快速柱层析纯化之后，得到为黄色油状物的标题化合物(2.3g，70％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.21(s,1h),4.30-4.24(m,4h),3.96-3.89(m,4h),1.44(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:305.00[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(342)以通用流程5的类似方式，甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸酯(341)(2.3g，7.33mmol)和lioh(0.26g，0.01mol)在thf(35ml)和水(8.5ml)中于室温4h，得到为淡黄色油状物的标题化合物(2.0g，86％)。粗制材料不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:290.95[m+na]+2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(343)以通用流程6的类似方式，叔丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}吖啶-1-甲酸酯(342)(1g，3.17mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.343g，3.17mmol)、tea(0.42ml，3.17mmol)和hatu(1.81g，4.75mmol)在dmf(10ml)中于室温48h，在通过快速柱层析纯化(以40-80％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为棕色油状物的标题化合物(1.07g，32％)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.55-8.51(m,1h),8.11(s,1h),7.84(s,1h),7.61(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.25(d,j＝7.8hz,1h),7.15(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),4.67(d,j＝5.5hz,2h),4.22(t,j＝8.8hz,2h),4.16(dd,j＝8.6,6.2hz,2h),3.86-3.78(m,1h),1.39(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:359.10[m+h]+叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(344)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(342)(1.0g，3.48mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.83g，4.17mmol)、dipea(2.42ml，13.91mmol)和hatu(1.59g，4.17mmol)置于thf(50ml)和dmf(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.56g，90％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.68-8.54(m,2h),8.38(d,j＝4.6hz,1h),7.75-7.63(m,1h),7.40(m,1h),4.66-4.57(m,2h),4.31-4.15(m,2h),4.11-3.95(m,3h),1.39(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:377.15[m+h]+叔丁基3-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}吖啶-1-甲酸酯(345)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(342)(0.8g，2.98mmol)、1-(哒嗪-3-基)甲胺(0.42g，3.28mmol，85％纯度)、dipea(779μl，4.47mmol)和hatu(1.36g，3.58mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以50-100％etoac/庚烷，接着通过0-20％meoh/etoac的梯度洗脱)之后，得到为棕色残余物的标题化合物(0.90g，84％)。hplcms(方法m)：[m/z]:360.00[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(346)以通用流程2的类似方式，叔丁基3-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}吖啶-1-甲酸酯(343)(1.07g，2.99mmol)和12mhcl(2ml)在meoh(20ml)中于50℃历时30min，在使用以dcm和meoh淋洗且随后以7nnh3/meoh洗脱的scx-2滤芯(10g)纯化之后，得到为黄色固体的标题化合物(0.457g，59％)。随后将碱性洗脱液浓缩，得到为游离碱的标题化合物。hplcms(方法a)：[m/z]:259.00[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(347)以通用流程2的类似方式，叔丁基3-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-恶唑-2-基)吖啶-1-甲酸酯(344)(1.56g，3.12mmol)和浓hcl(5.2ml，62.51mmol)在meoh(25ml)中于室温16h，得到为灰白色固体的标题化合物(1.31g，定量产率)。粗制材料不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法a)：[m/z]:277.05[m+h]+2-(吖啶-3-基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(348)以通用流程2的类似方式，叔丁基3-{4-[(哒嗪-3-基甲基)氨甲酰基]-1,3-恶唑-2-基}吖啶-1-甲酸酯(345)(900mg，2.5mmol)和tfa(10ml，130.6mmol)在dcm(10ml)中于室温40min，在使用以dcm和meoh淋洗且随后以7nnh3/meoh洗脱的scx-2滤芯(10g)纯化之后，得到为米色固体的标题化合物(447mg，69％)。随后将碱性洗脱液浓缩，得到为游离碱的标题化合物。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝9.14(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.95(t,j＝6.0hz,1h),8.60(s,1h),7.67(dd,j＝8.5,4.7hz,1h),7.59(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),4.73(d,j＝6.2hz,2h),4.13-3.99(m,1h),3.89-3.70(m,4h)hplcms(方法m)：[m/z]:260.00[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号207)以通用流程8的类似方式，将2-(吖啶-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(346)(457mg，1.769mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(408mg，2.123mmol)和dbu(0.32ml，2.123mmol)置于mecn(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到粗制中间物。使中间物与置于acoh(3ml)中的铁粉(134mg)进一步反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(26mg，8％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.50(d,j＝4.3hz,1h),8.33(s,1h),7.80(m,1h),7.50(s,2h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.34-7.29(m,1h),7.22-7.16(m,2h),4.67(s,2h),3.88(p,j＝7.3hz,1h),3.75(t,j＝8.0hz,2h),3.54(t,j＝7.5hz,2h),3.05-2.99(m,2h),2.99-2.93(m,2h)hplcms(方法g)：[m/z]:403.2[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号208)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰二盐酸盐(347)(0.657g，1.571mmol)、dbu(0.703ml，4.713mmol)和n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.332g，1.728mmol)在mecn(30ml)中于室温4h，得到粗制中间物，将其通过快速柱层析纯化(以0-3％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到黄色油状物(0.778g)。使此与置于acoh(4ml)中的铁粉(0.191g)于80℃进一步反应2h，在通过快速柱层析(kp-nh，以0-3％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过另一快速柱层析(以0-20％meoh/cm的梯度洗脱)纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(0.072g，15％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.36(d,j＝4.7hz,1h),8.32(s,1h),7.62-7.56(m,1h),7.50(brs,2h),7.41-7.36(m,1h),7.22-7.17(m,2h),4.75(d,j＝1.5hz,2h),3.88(p,j＝7.3hz,1h),3.75(t,j＝8.0hz,2h),3.53(t,j＝7.5hz,2h),3.04-2.99(m,2h),2.99-2.93(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:421.1[m+h]+2-{1-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号244)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(348)(440mg，1.7mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(326mg，1.7mmol)和dbu(279μl，1.87mmol)在mecn(20ml)中得到粗制中间物，使其与置于acoh(5ml)中的铁粉(302mg，5.41mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(82mg，15％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝9.12(dd,j＝4.5,2.1hz,1h),8.36(s,1h),7.76-7.69(m,2h),7.51(s,2h),7.24-7.19(m,2h),4.88(s,2h),3.93-3.85(m,1h),3.78-3.74(m,2h),3.58-3.53(m,2h),3.07-3.01(m,2h),3.01-2.95(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:404.2[m+h]+2-{1-[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号239)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰，双(三氟乙酸)(347)(700mg，1.39mmol)、dbu(1.04ml，6.94mmol)和n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(292mg，1.39mmol)在mecn(30ml)中得到粗制中间物，使其和置于acoh(5ml)中的铁粉(173mg，3.1mmol)进一步反应，在通过快速柱层析纯化(以0-8％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡粉色固体的标题化合物(98mg，29％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.38(dt,j＝4.6,1.1hz,1h),8.35(s,1h),7.62(ddd,j＝9.8,8.4,1.2hz,1h),7.41(dt,j＝8.6,4.5hz,1h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.18(td,j＝8.1,4.8hz,1h),6.95(dd,j＝10.8,8.0hz,1h),4.77(d,j＝1.5hz,2h),3.94-3.86(m,1h),3.78(t,j＝7.9hz,2h),3.57(t,j＝7.5hz,2h),3.08-3.03(m,2h),3.02-2.97(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:439.2[m+h]+2-{1-[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号258)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(346)(0.88g，3.21mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(0.80g，3.53mmol)和dbu(580μl，3.86mmol)在mecn(30ml)中得到粗制中间物，使其与置于acoh(16ml)中的铁粉(0.57g，10.24mmol)进一步反应，在通过快速柱层析(以0-15％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(0.59g，55％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.51-8.48(m,1h),8.33(s,1h),7.80(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.34-7.27(m,2h),7.16(td,j＝8.1,4.8hz,1h),6.92(dd,j＝10.8,8.1hz,1h),4.67(s,2h),3.93-3.83(m,1h),3.75(t,j＝7.9hz,2h),3.54(t,j＝7.5hz,2h),3.05-3.00(m,2h),2.99-2.95(m,2h)hplcms(方法c)：[m/z]:421.3[m+h]+2-{1-[2-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]吖啶-3-基}-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号261)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-恶唑-4-氨甲酰(348)(417mg，1.61mmol)、n-(3-氟-2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(g)(372mg，1.77mmol)和dbu(264μl，1.77mmol)在mecn(50ml)中得到粗制中间物，使其与置于acoh(10ml)中的铁粉(261mg，4.67mmol)进一步反应，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为白色固体的标题化合物(268mg，54％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝9.12(dd,j＝4.5,2.1hz,1h),8.36(s,1h),7.76-7.70(m,2h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.18(td,j＝8.1,4.8hz,1h),6.97-6.91(m,1h),4.88(s,2h),3.89(p,j＝7.3hz,1h),3.79-3.74(m,2h),3.58-3.53(m,2h),3.06-3.02(m,2h),3.02-2.96(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:422.2[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1-{2-[7-(三氟甲基)-1h-1,3-苯并二唑-2-基]乙基}吖啶-3-基)-1,3-恶唑‐4‐氨甲酰(实施例化合物编号273)以通用流程8的类似方式，2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(347)(393mg，1.42mmol)、n-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺(k8)(474mg，1.42mmol，78％纯度)和dbu(0.23ml，1.56mmol)在mecn(18ml)中，得到粗制的中间物，使其与置于acoh(8ml)中的铁粉(280mg，5.01mmol)进一步反应，在通过快速柱层析纯化(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为浅棕色泡沫的标题化合物(197mg，32％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.64(s,1h),8.55(s,1h),8.52(t,j＝5.7hz,1h),8.39-8.35(m,1h),7.76(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.48-7.43(m,1h),7.43-7.37(m,1h),7.30-7.26(m,1h),4.66-4.58(m,2h),3.81(p,j＝7.4hz,1h),3.63(t,j＝7.5hz,2h),3.35(t,j＝7.2hz,2h),2.90(s,4h)hplcms(方法d)：[m/z]:489.1[m+h]+以上通用方案26：2-(3-氯丙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑(349)将[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(553μl，3.12mmol)加至2-(3-氯丙基)-1h-1,3-苯并二唑盐酸盐(555mg，2.4mmol)和dipea(962μl，5.52mmol)的thf(25ml)溶液中。使反应混合物于室温搅拌18h，随后用饱和的nahco3(水溶液)终止反应并用etoac(3×80ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并于真空中中蒸发。通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)，得到为淡黄色油状物的标题化合物(571mg，73％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝7.85-7.75(m,1h),7.53-7.44(m,1h),7.38-7.31(m,2h),5.57(s,2h),3.78(t,j＝6.1hz,2h),3.60(dd,j＝8.6,7.7hz,2h),3.21(t,j＝7.3hz,2h),2.59-2.44(m,2h),0.96(dd,j＝8.6,7.7hz,2h),0.00(s,9h)hplcms(方法m)：[m/z]:325.50[m+h]+甲基2-(吖啶-3-基)-1,3-恶唑-4-甲酸酯盐酸盐(350)以通用流程4的类似方式，于60℃，甲基2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸酯(341)(634mg，2.25mmol)和12mhcl(0.89ml)在meoh(20ml)中，在dcm/et2o中研磨之后，得到为白色固体的标题化合物(201mg，41％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.91(s,1h),4.36-4.15(m,5h),3.83(s,3h)hplcms(方法m)：[m/z]:183.20[m+h]+甲基2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸酯(351)使甲基2-(吖啶-3-基)-1,3-恶唑-4-甲酸酯盐酸盐(350)(300mg，1.37mmol)、2-(3-氯丙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑(349)(758mg，2.33mmol)、dipea(837μl，4.8mmol)和ki(228mg，1.37mmol)的dmf(10ml)悬浮液于室温搅拌7d。反应用饱和的nahco3(水溶液)终止反应并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用卤水(4×50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(以40-100％etoac/庚烷，接着2-40％meoh/etoac的梯度洗脱)，得到为黄色残余物的标题化合物(329mg，46％，91％纯度)。hplcms(方法m)：[m/z]:471.15[m+h]+2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(352)以通用流程5的类似方式，2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸酯(351)(329mg，0.7mmol)和lioh(50mg，2.1mmol)在thf(10ml)和水(10ml)中，得到为黄色残余物的标题化合物(363mg，91％，80％纯度)。化合物不经纯化即用于下一步骤。hplcms(方法m)：[m/z]:457.10[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-氨甲酰(353)以通用流程6的类似方式，将2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-甲酸(352)(363mg，0.64mmol，80％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(152mg，0.76mmol)、dipea(388μl，2.23mmol)和hatu(290mg，0.76mmol)置于dcm(20ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)之后，得到为淡黄色残余物的标题化合物(302mg，84％)。hplcms(方法m)：[m/z]:565.15[m+h]+2-{1-[3-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号233)将tfa(4ml，52.23mmol)加至n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-{1-[3-(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]吖啶-3-基}-1,3-恶唑-4-氨甲酰(353)(300mg，0.53mmol)的dcm(4ml)溶液中。使反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于水，添加2m的naoh(水溶液)碱化。混合物随后用4：1的chcl3/ipa(4×50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)，过滤并于真空中蒸发。将残余物溶于最少体积的meoh中并装载于scx-2滤芯(10g)上。该滤芯用dcm淋洗，接着用meoh淋洗，然后用7nnh3/meoh洗脱。将碱性洗脱液于真空下蒸发。通过碱性prep-hplc纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(75mg，33％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.37(dt,j＝4.6,1.1hz,1h),8.33(s,1h),7.61(ddd,j＝9.8,8.4,1.2hz,1h),7.50(s,2h),7.41(dt,j＝8.7,4.4hz,1h),7.23–7.17(m,2h),4.77(d,j＝1.5hz,2h),3.93–3.84(m,1h),3.75(t,j＝8.0hz,2h),3.53(t,j＝7.5hz,2h),2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.66–2.60(m,2h),1.97–1.88(m,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:435.1[m+h]+以上通用方案28：3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酸(360)将1mkoh(15.19ml)加至3-氨基-3-甲基丁酸(1.78g，15.19mmol)和boc2o(3.48g，15.95mmol)的1,4-二恶烷(30ml)的混合物中，并于室温搅拌40h。将溶剂浓缩并用水(60ml)稀释。添加1mlioh，直到ph13。水相用et2o(3×30ml)萃取，随后使用2m的hcl将ph调至3并用etoac(4×60ml)萃取。合并的有机层用卤水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(2.13g，65％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.07(s,1h),2.75(s,2h),1.44(s,9h),1.40(s,6h)3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸(361)将1mkoh(52.08ml，52.08mmol)加至3-氨基-2,2-二甲基丙酸盐酸盐(4g，26.04mmol)和boc2o(5.97g，27.34mmol)的1,4-二恶烷(80ml)的混合物中，并于室温搅拌20h。将溶剂浓缩并用水(50ml)稀释。添加1mlioh，直到ph13。水相用et2o(3×50ml)萃取，随后使用2mhcl将ph调至3并用etoac(4×50ml)萃取。合并的有机层用卤水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(5.38g，95％)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.01(s,1h),3.29-3.18(m,2h),1.45(d,9h),1.23(s,6h)叔丁基n-(1-氨甲酰基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(362)将tea(2.82ml，20.27mmol)加至3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-甲基丁酸(360)(2.59g，11.92mmol)的thf(30ml)的冰-冷(0℃)溶液中。使反应混合物搅拌20min，之后于0℃逐滴添加2-甲基丙基氯甲酸酯(2.78ml，17.88mmol)。使反应搅拌1h，之后逐滴添加35％nh3(水溶液)(3.09ml，66.76mmol)，使反应加热至室温并搅拌18h。添加饱和的nahco3(50ml)，水层用dcm(3×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到淡黄色油状物(4.11g)。通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh-dcm的梯度洗脱)，得到为澄清油状物的标题化合物(1.7g，55％，84％纯度)，其在静置时固化。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.85(brs,1h),5.39(brs,1h),4.89(brs,1h),2.64(s,2h),1.42(s,9h),1.39(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:238.95[m+na]+叔丁基n-(2-氨甲酰基-2,2-二甲基乙基)氨基甲酸酯(363)将tea(5.73ml，41.08mmol)加至3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2,2-二甲基丙酸(361)(5.25g，24.16mmol)的thf(50ml)冰-冷(0℃)溶液中。使反应搅拌20min，之后于0℃添加2-甲基丙基氯甲酸酯(4.7ml，36.3mmol)。使反应搅拌1h，之后逐滴添加35％nh3(水溶液)(7.48ml，135.31mmol)。使反应混合物加热至室温并搅拌22h。添加饱和的nahco3(100ml)，水层用dcm(3×150ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到灰白色的半固体(6.61g)。通过快速柱层析纯化(以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(3.7g，71％)。1h-nmr(cdcl3,250mhz):d[ppm]＝5.95(s,1h),5.30(s,1h),5.08(s,1h),3.25(d,j＝6.6hz,2h),1.43(s,9h),1.21(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:239.10[m+na]+叔丁基n-(1-硫代氨甲酰基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(364)以通用流程11的类似方式，劳氏试剂(1.65g，4.08mmol)和叔丁基n-(1-氨甲酰基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(362)(1.7g，6.6mmol，84％纯度)在dcm(50ml)中于室温19h，在通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(0.914g，60％)，其在静置时固化。hplcms(方法a)：[m/z]:232.95[m+h]+1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝2.91(s,2h),1.43(s,9h),1.38(s,6h)叔丁基n-(2-硫代氨甲酰基-2,2-二甲基乙基)氨基甲酸酯(365)以通用流程11的类似方式，劳氏试剂(3.29g，8.14mmol)和叔丁基n-(2-氨甲酰基-2,2-二甲基乙基)氨基甲酸酯(363)(3.2g，14.8mmol)在dcm(65ml)中于室温24h，在通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac-庚烷的梯度洗脱)之后，得到为白色固体的标题化合物(1.67g，49％)。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝3.35(s,2h),1.44(s,9h),1.25(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:254.95[m+na]+乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(366)以通用流程1的类似方式，将叔丁基n-(1-硫代氨甲酰基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(364)(0.91g，3.93mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(0.64ml，4.33mmol)和caco3(0.22g，2.16mmol)置于etoh(10ml)中，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为橙色油状物的标题化合物(0.285g，19％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.42(s,1h),4.29(q,j＝7.2hz,2h),3.39(s,2h),1.36(s,9h),1.30(d,j＝7.0hz,3h),1.20(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:329.00[m+h]+乙基2-(1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(367)以通用流程1的类似方式，使叔丁基n-(2-硫代氨甲酰基-2,2-二甲基乙基)氨基甲酸酯(365)(1.67g，7.9mmol)、乙基3-溴-2-氧代丙酸酯(1.2ml，7.9mmol)和caco3(0.4g，3.95mmol)在etoh(20ml)中于室温搅拌72h。反应进一步用mgso4(0.8g)和caco3(0.4g，3.95mmol)处理并于80℃加热7h。使反应冷却并蒸发掉溶剂，得到残余物，使其溶于etoac(50ml)中分开并用饱和的nahco3(7ml)洗涤。水层用etoac(3×15ml)萃取，将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到棕色油状物(2.61g)。将该油状物溶于dcm(50ml)中并添加tea(2.9ml，20.58mmol)，接着逐滴添加置于dcm(20ml)中的二-叔丁基二碳酸酯(3.74g，17.15mmol)。使反应于室温搅拌22h。反应混合物用dcm(10ml)稀释，有机层用水(20ml)、卤水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发，得到棕色油状物(4.82g)。通过快速柱层析纯化(以0-50％etoac-庚烷洗脱)，得到为黄色油状物的标题化合物(1.4g，36％)。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.06(s,1h),5.19(brs,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),3.50(brs,2h),1.44(s,6h),1.42(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:329.00[m+h]+2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(368)以通用流程5的类似方式，乙基2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(366)(0.285g，0.867mmol，85％纯度)和lioh(88mg，3.67mmol)在thf(4ml)和h2o(2ml)中于室温5h，得到为暗黄色油状物的标题化合物(0.215g，66％，68％纯度)。化合物不再纯化即用于下一步骤。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.35(s,1h),3.38(s,2h),1.43(s,9h),1.21(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.00[m+h]+2-(1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(369)以通用流程5的类似方式，乙基2-(1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(367)(1.4g，4.12mmol)和lioh(0.49g，20.6mmol)在thf(20ml)和水(10ml)中于室温3h，得到为黄色油状物的标题化合物(1.5g，98％，83％纯度)，其在静置时固化。不纯化即使用。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.32(s,1h),6.98-6.88(m,1h),3.18(d,j＝6.5hz,2h),1.34(s,9h),1.32(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:301.05[m+h]+叔丁基n-[1-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基甲酸酯(370)以通用流程6的类似方式，使2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸(368)(0.28g，0.63mmol，68％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.20g，1.01mmol)、hatu(0.4g，1.04mmol)和dipea(0.4ml，2.29mmol)在dmf(6ml)中于室温搅拌2h，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为暗黄色油状物的标题化合物(0.33g，84％，72％纯度)。不纯化即使用。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.58(t,j＝5.6hz,1h),8.39(dt,j＝4.7,1.5hz,1h),8.19(s,1h),7.78-7.63(m,1h),7.47-7.35(m,1h),6.68(s,1h),4.67(dd,j＝5.6,1.3hz,2h),3.41(s,2h),1.41(s,9h),1.23(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:409.05[m+h]+叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(371)以通用流程6的类似方式，2-(1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基丙-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(369)(0.64g，1.73mmol，83％纯度)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)(0.41g，2.08mmol)、hatu(0.79g，2.08mmol)和dipea(0.99ml，5.71mmol)在dcm(8ml)中于室温17h，在通过快速柱层析纯化(以0-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(1.78g，90％纯度)，其在静置时固化。1h-nmr(dmso-d6,250mhz):d[ppm]＝8.71(t,j＝5.8hz,1h),8.43-8.33(m,1h),8.15(s,1h),7.76-7.65(m,1h),7.47-7.34(m,1h),6.97(t,j＝6.3hz,1h),4.67(dd,j＝5.8,1.5hz,2h),3.25(d,j＝6.5hz,2h),1.34(s,6h),1.34(s,9h)hplcms(方法a)：[m/z]:409.45[m+h]+2-(2-氨基-2-甲基丙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(372)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[1-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙-2-基]氨基甲酸酯(370)(0.33g，0.58mmol，72％纯度)和12mhcl(0.73ml，8.78mmol)在meoh(5ml)中于50℃历时2h，得到为米色残余物的标题化合物(0.26g，90％，76％纯度)，其不经纯化即用于下一步骤。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝8.53(dd,j＝5.3,1.0hz,1h),8.24(s,1h),8.16-8.06(m,1h),7.82-7.73(m,1h),4.91(d,j＝1.4hz,2h),3.42(s,2h),1.46(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:308.95，为游离碱[m+h]+2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(373)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-[2-(4-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(371)(1.78g，3.93mmol，90％纯度)和12mhcl(6.61ml，79.3mmol)在meoh(30ml)中于室温70h，得到为棕色泡沫的标题化合物(1.54g，98％)。不纯化即使用。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝8.49-8.44(m,1h),8.24(s,1h),7.98-7.88(m,1h),7.68-7.59(m,1h),4.88(d,j＝1.5hz,2h),3.37(s,2h),1.58(s,6h)hplcms(方法a)：[m/z]:309.00，为游离碱[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]-2-甲基丙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号231)以通用流程3的类似方式，2-(2-氨基-2-甲基丙基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(372)(0.26g，0.52mmol，77％纯度)、1h-1,3-苯并二唑-2-甲醛(0.106g，0.73mmol)、dipea(0.36ml，2.09mmol)在meoh(5ml)中于50℃历时3.5h，接着于0℃添加nabh4(35mg，0.93mmol)，在通过kp-nh快速柱层析(以0-6％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过快速柱层析(以0-20％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化之后，得到为奶油色固体的标题化合物(0.054g，24％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.14-8.12(m,1h),8.11(s,1h),7.52-7.46(m,1h),7.46-7.41(m,2h),7.27-7.22(m,1h),7.17-7.12(m,2h),4.70(d,j＝1.5hz,2h),4.21(s,2h),3.27(s,2h),1.25(s,6h)hplcms(方法c)：[m/z]:439.1[m+h]+2-(1-{[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]氨基}-2-甲基丙-2-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号242)以通用流程8的类似方式，2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰二盐酸盐(373)(1.54g，3.85mmol)、n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(0.81g，4.24mmol)和dbu(1.73ml，11.56mmol)在mecn(35ml)中于室温18h，得到为橙色油状物的单：双-烷基化加成物(3.7：1)的混合物(2.23g)。其与置于acoh(10ml)中的铁粉(0.86g)于75℃进一步反应0.5h，在通过快速柱层析(以0-40％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着通过kp-nh柱层析(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)和碱性prep-hplc纯化之后，得到为灰白色固体的标题化合物(0.29g，17％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.30-8.25(m,1h),7.97(s,1h),7.57-7.52(m,1h),7.43-7.35(m,2h),7.34-7.29(m,1h),7.18-7.13(m,2h),4.65(d,j＝1.5hz,2h),3.09-3.05(m,2h),3.05-3.01(m,2h),2.98(s,2h),1.46(s,6h)hplcms(方法c)：[m/z]:453.1[m+h]+以上通用方案1：n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(441)以通用流程6的类似方式，2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]乙基}-1,3-噻唑-4-甲酸(8)(2.75g，6.49mmol)、1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.19g，9.74mmol)、dipea(3.39ml，19.47mmol)和hatu(4.94g，12.98mmol)在dmf(50ml)中历时16h，在通过快速柱层析纯化(kp-nh，以20-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)，接着与庚烷共沸之后，得到为黄色泡沫的标题化合物(1.7g，51％)。1h-nmr(meod,250mhz):d[ppm]＝8.32(d,j＝4.4hz,1h),8.09(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.53(s,2h),7.30-7.14(m,3h),4.74(s,2h),4.69(s,2h),3.86(s,2h),3.34(s,3h),2.40(s,3h),1.40(s,10h)hplcms(方法c)：[m/z]:507.1[m+h]+2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰三盐酸盐(实施例化合物编号55)以通用流程2的类似方式，叔丁基n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-[2-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(441)(1.7g，3.36mmol)和4mhcl/二恶烷(8.4ml)在二恶烷(30ml)中于室温16h，在从et2o(2×30ml)、dcm(2×20ml)和et2o(2×30ml)中研磨，接着从dcm/meoh和庚烷中重结晶之后，得到为白色固体的标题化合物(1.09g，63％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝10.29(s,1h),9.56(t,j＝5.6hz,1h),8.64-8.57(m,1h),8.37(d,j＝7.7hz,1h),8.29(s,1h),7.85(dd,j＝7.8,5.8hz,1h),7.73(dt,j＝6.6,3.3hz,2h),7.41(dt,j＝6.1,3.3hz,2h),4.85(d,j＝5.7hz,3h),4.74(s,2h),3.64(dt,j＝35.5,7.0hz,5h),2.50(s,3h)hplcms(方法c)：[m/z]:407.05[m+h]+以上通用方案41：叔丁基3-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸酯(449)以通用流程6的类似方式，6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(220mg，0.77mmol)、1-(吡啶-2-基)甲胺(88μl，0.85mmol)、dipea(407μl，2.33mmol)和hatu(443mg，1.17mmol)在dcm(12ml)中于室温1h，在通过快速柱层析纯化(以50-100％etoac/庚烷的梯度洗脱)之后，得到为黄色油状物的标题化合物(466mg)。1h-nmr(cdcl3,500mhz):d[ppm]＝8.55(d,j＝4.8hz,1h),7.68(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.64(s,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.22(dd,j＝7.2,5.2hz,1h),4.70(d,j＝4.8hz,2h),4.62(s,2h),3.76-3.61(m,2h),2.99(s,2h),1.48(s,9h),1.44(d,j＝6.6hz,1h)hplcms(方法e)：[m/z]:374.05[m+h]+n-(吡啶-2-基甲基)-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-氨甲酰(450)以通用流程2的类似方式，叔丁基3-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸酯(449)(466mg，1.09mmol)和tfa(940μl)在dcm(5ml)中于室温16h，得到为黄色油状物的标题化合物(130mg，44％)。该化合物不纯化即用于下一步骤。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.49(d,j＝4.3hz,1h),7.92(s,1h),7.82(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.37-7.27(m,1h),4.59(s,2h),4.16(s,2h),3.21(t,j＝6.0hz,2h),3.01(t,j＝6.0hz,2h)hplcms(方法e)：[m/z]:273.95[m+h]+6-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-n-(吡啶-2-基甲基)-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-氨甲酰(实施例化合物编号48)以通用流程7的类似方式，n-(吡啶-2-基甲基)-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-氨甲酰(450)(65mg，0.24mmol)、k2co3(49mg，0.36mmol)和2-(氯甲基)-1h-苯并咪唑(44mg，0.26mmol)在丙酮(3ml)中于室温72h，在快速柱层析(kp-nh，以0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，接着碱性prep-hplc纯化之后，得到为淡黄色固体的标题化合物(25mg，26％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.36(s,1h),8.78(t,j＝6.0hz,1h),8.50(d,j＝4.7hz,1h),7.95(s,1h),7.76(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.49(s,2h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.29-7.23(m,1h),7.14(dd,j＝5.9,3.1hz,2h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),3.93(s,2h),3.73(s,2h),2.89(d,j＝5.5hz,2h),2.79(t,j＝5.7hz,2h)hplcms(方法d)：[m/z]:404.2[m+h]+6-[2-(1h-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-n-(吡啶-2-基甲基)-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-氨甲酰(实施例化合物编号49)以通用流程7的类似方式，n-(吡啶-2-基甲基)-4h,5h,6h,7h-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-氨甲酰(450)(65mg，0.24mmol)、k2co3(49mg，0.36mmol)和2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑(47mg，0.26mmol)在丙酮(3ml)中于室温24h，接着添加dmf(5ml)、nai(39mg，0.26mmol)、dipea(0.16ml，0.95mmol)和2-(2-氯乙基)-1h-苯并咪唑(94mg，0.52mmol)于室温72h，在通过碱性prep-hplc纯化之后，得到为橙色固体的标题化合物(9mg，9％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝12.17(s,1h),8.75(t,j＝6.0hz,1h),8.50(d,j＝4.2hz,1h),7.94(s,1h),7.75(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.46(s,2h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.28-7.23(m,1h),7.10(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),4.48(d,j＝6.0hz,2h),3.71(s,2h),3.05(t,j＝7.2hz,2h),2.96(t,j＝7.2hz,2h),2.82(d,j＝5.3hz,2h),2.75(t,j＝5.7hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:418.2[m+h]+以上通用方案42：2-{2-[n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-溴乙酰氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(451)将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号40)(150mg，0.37mmol)和tea(127μl，0.91mmol)溶于dcm(10ml)并逐滴添加溴乙酰基氯化物(61μl，0.73mmol)。使混合物于室温搅拌15min，随后用饱和nahco3(水溶液)(20ml)终止反应并用dcm(3×30ml)和4：1氯仿/ipa(30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)并于真空中蒸发。通过快速柱层析纯化(以0-5％meoh/dcm的梯度洗脱)，得到为棕色残余物的标题化合物(224mg，82％纯度)。化合物不再纯化即用于下一步骤。hplcms(方法m)：[m/z]:530.85/532.85[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{12-氧代基-1,8,11-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8-四烯-11-基}乙基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号275)将2-{2-[n-(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)-2-溴乙酰氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(451)(220mg，0.41mmol，82％纯度)溶于thf(10ml)并添加nah(60％，50mg，1.24mmol)。使混合物于室温搅拌10min。反应用饱和的nahco3(水溶液)(20ml)终止反应并用dcm(3×20ml)和4：1的氯仿/ipa(20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(na2so4)并于真空中蒸发。通过碱性prep-hplc纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(15mg，8％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):d[ppm]＝8.65(t,j＝5.6hz,1h),8.36-8.32(m,1h),8.18(s,1h),7.71-7.64(m,1h),7.61(dt,j＝5.4,3.4hz,1h),7.56-7.51(m,1h),7.40-7.34(m,1h),7.26-7.21(m,2h),4.91(s,2h),4.88(s,2h),4.63-4.57(m,2h),3.93(t,j＝7.2hz,2h),3.42(t,j＝7.2hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:451.2[m+h]+n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-(2-{1,8,11-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8-四烯-11-基}乙基)-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号276)将2-{2-[(1h-1,3-苯并二唑-2-基甲基)氨基]乙基}-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号40)(150mg，0.37mmol)和tea(509μl，3.65mmol)在dmf(4ml)中合并，并添加1,2-二溴乙烷(315μl，3.65mmol)。使混合物于100℃加热40min，随后冷却至室温并用饱和的nahco3(水溶液)终止。混合物用dcm(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液用licl水溶液(2m，50ml)洗涤，干燥(na2so4)并于真空中蒸发。通过碱性prep-hplc，接着通过快速柱层析(以0-4％meoh/dcm的梯度洗脱)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(45mg，28％)。1h-nmr(meod,500mhz):d[ppm]＝8.37(dt,j＝4.7,1.2hz,1h),8.09(s,1h),7.64-7.57(m,2h),7.51-7.46(m,1h),7.42-7.37(m,1h),7.32-7.26(m,2h),4.80(d,j＝1.6hz,2h),4.23(t,j＝5.5hz,2h),4.04(s,2h),3.41(t,j＝6.8hz,2h),3.25-3.20(m,2h),3.16(t,j＝6.8hz,2h)hplcms(方法b)：[m/z]:437.1[m+h]+叔丁基(2-(4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(452)使1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(市购)(2.0g，7.8mmol)在50mldcm中冷却至-5℃并将n-甲基吗啉(0.94ml，8.6mmol)和乙基氯甲酸酯加至混合物。在添加期间，使温度维持在0℃以下，在添加后，使混合物于0℃搅拌一小时。添加第二份的n-甲基吗啉(2.7ml，24.2mmol)和(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(a2)。使反应加热至室温并搅拌过夜。加50ml水至反应中并用dcm萃取。将有机相干燥(na2so4)，过滤并于真空中浓缩成粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，给予标题化合物(2.1g，74％)。1h-nmr(dmso,400mhz):d[ppm]＝8.82(t,1h),8.50(s,1h),8.38(d,1h),7.70(m,1h),7.40(m,1h),7.01(s,1h),4.65(d,2h),4.46(m,2h),3.39(m,2h),1.40-1.24(m,9h)1-(2-氨基乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-氨甲酰盐酸盐(453)将16ml的浓hcl加至叔丁基(2-(4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(452)(2.00g，5.49mmol)的100ml甲醇的溶液中并于室温搅拌2h。将混合物于真空中蒸发，得到为白色固体的标题化合物(1.74g，99％)。1h-nmr(dmso,400mhz):d[ppm]＝8.99(t,1h),8.73(s,1h),8.51(s,3h),8.45(d,1h),7.87(m,1h),7.53(m,1h),4.78(m,2h),4.71(d,2h),3.37(m,2h)n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-氨甲酰(454)使1-(2-氨基乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-氨甲酰盐酸盐(453)(4.46g，13.2mmol)和dbu(10.1g，66.1mmol)悬浮于120ml的乙腈中。在1h之内，将置于10ml乙腈中的n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(d)(2.54g，13.2mmol)逐滴加至反应混合物并于室温搅拌过夜。将反应蒸发然后重新溶于100mldcm中。加50ml水并用dcm萃取。将有机相干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩成粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，得到标题化合物(2.1g，35％)。1h-nmr(dmso,400mhz):d[ppm]＝10.55(s,1h),8.78(t,1h),8.57(s,1h),8.38(d,1h),7.93(m,1h),7.76-7.62(m,3h),7.40(m,1h),7.32(m,1h),4.65(d,2h),4.50(m,2h),3.02(t,2h),2.81(t,2h),2.51(m,2h)1-(2-((2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-氨甲酰(实施例化合物编号277)使n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4-氨甲酰(454)(900mg，1.97mmol)和铁粉(335mg，5.92mmol)悬浮于10ml的乙酸中并在氮之下于80℃搅拌2h。将反应混合物蒸发至干燥，残余物用60ml的氯仿/异丙醇(1：4)处理。添加1nnaoh将ph调至11，将相进行分离。用氯仿萃取水相后，将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤并真空浓缩成粗产物，粗产物通过快速柱层析纯化，得到标题化合物(430mg，53％)。1h-nmr(d4-甲醇,400mhz):d[ppm]＝8.40(s,1h),8.38(m,1h),7.63-7.58(m,1h),7.50-7.45(m,2h),7.41-7.36(m,1h),7.18-12(m,2h),4.78(d,2h),4.56(m,2h),3.16(t,2h),3.10-3.0(m,4h)5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-甲酸5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,3-恶二唑-3-甲酸向圆底烧瓶中添加乙基5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-甲酸酯(4g，14.06mmol)、thf(80ml)和水(20ml)，与此同时于室温搅拌。随后添加氢氧化锂(1g，41.75mmol)至溶液中，并使反应混合物于室温搅拌2hr。随后将反应混合物酸化至ph2.8(使用32％hcl的水溶液)，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，干燥(na2so4)，过滤并蒸发，得到为棕色油状物的标题化合物(2.95g)，其不经纯化即使用。叔丁基(2-(3-((吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)-1,3,4-恶二唑-5-基)乙基)氨基甲酸酯于0℃，向5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-甲酸(2.95g，11.47mmol)的100ml的二氯甲烷中的溶液中添加4-甲基吗啉(2.8ml，25.47mmol)和乙基氯甲酸酯(1ml，10.46mmol)。于0℃搅拌60min后，添加2-吡啶甲胺(1.7ml，16.82)并使反应混合物于室温搅拌2h。反应混合物用水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapultra柱纯化(以置于石油醚中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(2.29g，6.6mmol，58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.5(s,1h),8.1(m,2h),7.7(m,1h),7.3(m,2h),6.8(s,1h),4.6(s,2h),3.4(m,2h),2.5(m,2h),1.4(s,9h)。5-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐5-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐向叔丁基(2-(3-((吡啶-2-基甲基)氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙基)氨基甲酸酯(2.41g，6.94mmol)的二恶烷(25ml)溶液中添加置于二恶烷(25ml)中的4mhcl。在室温搅拌2小时后，将反应混合物蒸发，得到为棕色油状物的标题化合物(2.83g)，其不经纯化即使用。5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰在圆底烧瓶中，在氮之下使5-(2-氨基乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐(3.48g，9.76mmol)悬浮于乙腈(100ml)中并逐滴添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(dbu)(7.1ml，47.48mmol，4.9当量)，接着添加n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(1.9g，9.89)。使反应于室温搅拌过夜，随后蒸发，用100ml的二氯甲烷稀释，用50ml水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapultra柱纯化(每次以置于二氯甲烷中的0至25％甲醇的梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(0.74g，1.7mmol，17％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.5(s,1h),8.1(m,2h),7.8(m,1h),7.6(m,1h),7.3(m,3h),4.4(s,2h),3.1(m,4h),2.7(m,2h),2.5(m,2h)。5-(2-((2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰(实施例化合物编号278)5-(2-((2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-氨甲酰在氮之下，将5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-n-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰(0.74g，1.68mmol)溶于乙酸(5ml)并添加铁粉(0.3g)。使反应混合物加热至80℃历时3小时。于室温冷却后，添加甲苯(50ml)并蒸发混合物。添加氯仿：ipa(4：1,40ml)的混合物，使反应混合物冷却至0℃，使用6mnaoh溶液碱化至ph10-12，过滤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用50g的snapkp-sil柱纯化(以置于二氯甲烷中的0至25％甲醇的梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(0.31g，0.8mmol，47％)。1hnmr(400mhz,meod)：δ8.4(s,1h),7.9(s,1h),7.7(m,2h),7.3(m,1h),7.2(m,1h),7.1(m,2h),4.4(s,2h),3.1(m,4h),2.9(m,2h),2.5(m,2h)。叔丁基(2-(3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙基)氨基甲酸酯叔丁基(2-(3-(((3-氟吡啶-2-基)乙基)甲基)氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙基)氨基甲酸酯于-5℃，向5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-甲酸(8.16g，31.72mmol)的400ml二氯甲烷的溶液中添加4-甲基吗啉(20ml，182mmol)和乙基氯甲酸酯(2.7ml，28.24mmol)。于-5℃搅拌60min后，添加(3-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(9.50,47.73)并使反应混合物于室温搅拌2h。反应混合物用水(400ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapultra柱纯化(以置于石油醚中的0至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(4.15g，11.4mmol，36％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.3(s,1h),7.4(m,1h),7.3(m,1h),6.9(s,1h),4.6(s,2h),3.4(m,2h),2.5(m,2h),1.4(s,9h)。5-(2-氨基乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐5-(2-氨基乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐向叔丁基(2-(3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙基)氨基甲酸酯(4.23g，11.58mmol)的二恶烷(50ml)溶液中添加置于二恶烷(50ml)中的4mhcl。于室温搅拌3小时后，将反应混合物蒸发，得到为棕色油状物的标题化合物(3.78g)，其不经纯化即使用。n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰在圆底烧瓶中，在氮之下使5-(2-氨基乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰二盐酸盐(3.72g，9.93mmol)悬浮于乙腈(100ml)中并逐滴添加1,8-二氮杂双环十一-碳7-烯(dbu)(7.42ml，49.65mmol，5当量)，接着添加n-(2-硝基苯基)丙-2-烯酰胺(1.91g，9.93)。使反应于室温搅拌过夜，随后蒸发干，用100ml的二氯甲烷稀释，用50ml水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapkp-sil柱纯化(以置于二氯甲烷中的0至25％甲醇的梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(1.7g，3.7mmol，37％)。1hnmr(400mhz,meod)：δ8.3(s,1h),8.1(m,2h),7.6(m,1h),7.5(m,1h),7.3(m,2h),4.5(s,2h),3.0(m,4h),2.7(m,2h),2.5(m,2h)。5-(2-((2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰(实施例化合物编号279)5-(2-((2-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙基）氨基)乙基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-氨甲酰在氮之下，将n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(2-((3-((2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-1,2,4-恶二唑-3-氨甲酰(2.3g，5.03mmol)溶于乙酸(20ml)并添加铁粉(1.4g)。使反应混合物加热至80℃历时3小时。于室温冷却后，添加甲苯(200ml)并蒸发混合物。添加氯仿：ipa(4：1,100ml)的混合物，使反应混合物冷却至0℃，使用6mnaoh溶液碱化至ph10-12，过滤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapkp-sil柱纯化(以置于二氯甲烷中的0至25％甲醇的梯度洗脱)，得到淡棕色油状物(1.51g，3.7mmol，74％)。1hnmr(400mhz,meod)：δ8.2(s,1h),7.5(m,3h),7.3(m,1h),7.1(m,2h),4.5(s,2h),3.1(m,4h),2.9(m,2h),2.4(m,2h)。2-(1-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吖啶-3-基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)恶唑-5-氨甲酰(实施例化合物编号280)2-(1-（（1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吖啶-3-基)-n-(3-氟吡定-2-基)甲基)恶唑-5-氨甲酰在圆底烧瓶中，在氮之下将2-(吖啶-3-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-恶唑-5-氨甲酰二盐酸盐(类似于上文制备的实施例化合物编号2的起始化合物)(4g，11.5mmol)稀释于二氯甲烷(1600ml)中并逐滴添加二异丙基乙胺(20ml，115mmol，11当量)。使反应于室温搅拌10min，随后添加1h-苯并[d]咪唑-2-甲醛(2g，13.7mmol，1.3当量)。使反应于室温搅拌18h，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(5g，23.6mmol，2.3当量)并使反应于室温搅拌18h。反应混合物用水(1000ml)洗涤，分离，干燥(mgso4)，过滤并蒸发。粗产物使用100g的snapultra柱，随后用55g的snapnh柱(每次以置于二氯甲烷中的0至25％甲醇的梯度洗脱)纯化，得到淡棕色油状物(1.34g，3.3mmol，29％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.99(m,1h),7.51(m,1h),7.15(m,2h),7.01(m,1h),6.88(m,1h),6.81(m,2h),4.4(s,2h),3.6(2h),3.42(m,1h),3.35(m,2h),3.28(m,2h)。ms(esi+)：m/z407[m+h]+。本发明进一步的实施方式：1.根据式(i)的化合物其中r1和r2相同或不同且独立地选自由下列构成的群组-氢，-任选地取代烷基，-任选地取代芳基，-任选地取代杂芳基，或-r1和r2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代3-至6-元环，其可任选地含有进一步的杂原子；x为o或s；y为氢，任选地取代烷基或卤素，a1为-任选地取代烷二基；a2为-任选地取代烷二基，-一直接键，或-磺酰基；r3为-氢，或-任选地取代烷基；或a1和r3以及与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至6-元脂族单-或双环；或r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元脂族环；以及ar为-任选地取代芳基，-任选地取代单环杂芳基，或-任选地取代双环杂芳基，其可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合；或其药学上可接受的盐。2.根据实施方式1的化合物，其中r1和r2相同或不同且独立地选自由下列构成的群组-氢，-任选地取代烷基，或-r1和r2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代3-至6-元环，其可任选地含有进一步的杂原子；x为o或s；y为氢或c1-c3-烷基，例如优选为氢或甲基；a1为任选地取代烷二基；a2为-任选地取代烷二基，或-一直接键；r3为-氢，或-c1-c3-烷基；或a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元脂族单环；或r3和a2与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-至7-元脂族环；及ar为任选地取代双环杂芳基。3.根据实施方式1或2的化合物，其中r1和r2中的至少一个为直链、支链或环烷基，其由环状基团“cycl”取代，表示为r2*，形成根据式(iii)的化合物其中cycl选自-任选地取代芳基，及-任选地取代杂芳基，n为1至3的整数；其余的r1或r2，指名为r1*，选自-氢，及-任选地取代烷基，及x、y、r3、a1、a2和ar具有如前述实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。4.如前述任一实施方式中的化合物，其中该化合物由以下定义-式(iiia)-式(iiib)其中het-1为-任选地取代任选地稠合的5-至6-元杂芳基，或-任选地取代5-或6-元脂族杂环基，优选地为6-元脂族杂环基，其含有1或2个相同或不同的杂原子，其选自由n、o和s构成的群组，优选地为n；以及其中在每种情况下，n为1至3的整数；其余的r1或r2，指名为r1*，选自-氢，及-任选地取代烷基；及x、y、r3、a1、a2和ar具有如前述实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。5.如前述任一实施方式中的化合物，其中该化合物由以下定义-式(iiib-c)-式(iiib-d)及-式(iiib-e)其中嘧啶基、哒嗪基和吡啶基环分别可携带1至3个，优选地1或2个进一步的取代基；以及其中在每种情况下，n为1至3的整数；其余的r1或r2，指名为r1*，选自-氢，及-任选地取代烷基；及x、y、r3、a1、a2和ar具有如前述实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。6.如前述任一实施方式中的化合物，其中该化合物由以下定义-式(iiib-f)其中r5表示1至3个，优选的1或2个任选的取代基，其优选选自c1-c3-烷基和卤素，例如尤其是以下化合物-式(iiib-g)其中r5优选选自c1-c3-烷基和卤素，例如优选地为f；并且其中在每种情况下，n为1至3的整数；其余的r1或r2，指名为r1*，选自-氢，及-任选地取代烷基；及x、y、r3、a1、a2和ar具有如前述实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。7.如前述任一实施方式中的化合物，其中ar为任选地取代单-或双环杂芳基，形成根据式(iv)的化合物其中het-2为-任选地取代5-或6-元单环杂芳基，或-任选地取代双环杂芳基，其可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合；以及其中x、y、r3、a1、a2和ar具有如前述任一实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。8.如前述任一项的化合物，其由以下定义-式(ivc)其中-两个y2为c或-一个y2为n而一个y2为c，例如尤其是根据式(ivd)的化合物其中在每种情况下，het-2的双环杂芳基环可携带1至3个取代基，优选地为1或2个取代基；及其中式(ivc)或(ivd)的het-2的双环杂芳基环可与由r3和a2与其键合的氮原子所共同形成的环稠合，及其中在每种情况下，r1、r2、x、y、r3、a1和a2具有如前述实施方式定义的意义；或其药学上可接受的盐。9.如前述任一实施方式中的化合物，其中a1和a2为任选地取代烷二基且相同或不同且独立地选自任选地取代-亚甲基和-乙烷-1,2-二基，或其中-a1和r3与其所键合的氮原子共同形成任选地取代4-元脂族单环；或其药学上可接受的盐。10.如前述任一实施方式中的化合物在用作医药品中的用途。11.如前述任一实施方式中的化合物在用作膜铁转运蛋白抑制剂中的用途。12.如前述任一实施方式中的化合物在用于抑制膜铁转运蛋白所介导的铁运输中的用途，或用于预防和/或治疗导致铁水平增加、铁过载的铁代谢障碍、铁水平增加或组织铁过载相关或由此导致的疾病、以及与无效红细胞生成有关的疾病、铁调素水平降低所导致的疾病，或限制病原性微生物(例如细菌性创伤弧菌)的可获取铁的量的疾病中的用途，由此来此用作治疗感染的辅助疗法中的用途。13.根据实施方式12所述的如前述任一实施方式中的化合物的用途，其中铁水平增加或铁过载相关或由此导致的疾病包含地中海贫血(β-地中海贫血)，血色素沉着症，神经退行性疾病(例如阿兹海默症和帕金森氏症)，自由基、活性氧族(ros)和氧化应激的形成，铁过载所导致的心脏、肝脏和内分泌损害，以及由铁过量所引发的炎症；以及其中与无效红细胞生成有关的疾病包含骨髓发育不良综合征(mds，骨髓增生异常)、真性红血球增多症。14.一种医药品，该医药品含有如前述任一实施方式中的化合物中的一种或多种，该医药品优选地具有实施方式12和13所定义的用途，以及该医药品可进一步含有有一种或多种药学载体和/或辅剂和/或溶剂和/或至少一种进一步的药学活性化合物，尤其是用于预防和治疗铁过载、地中海贫血、血色素沉着症、神经退行性疾病(例如阿兹海默症或帕金森氏症)和相关病症的化合物，优选地为铁螯合化合物；以及其中该医药品优选地用于口服或肠胃外给药。当前第1页12