本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法。
背景技术：
Tivozanib为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，患者服用Tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲是抗肿瘤靶向治疗药物Tivozanib的关键中间体。因此，探索出N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的工艺简单、条件温和、产率高的制备方法，对合成Tivozanib并降低其成本具有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法，其具有工艺简单、条件温和和产率高等特点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法，其包括如下步骤：将氯甲酸苯酯与有机溶剂的混合液A缓慢滴加至3-氨基-5-甲基异恶唑与有机溶剂的混合液B中，滴加完毕后室温搅拌，然后继续加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐得反应液，升温至30-85℃，反应3-10h并通过TLC监控反应进程，反应完毕后，加入1-5倍反应液体积的有机溶剂，搅拌、过滤、干燥，即得。TLC监控反应进程，即通过点板判定反应是否进行完全，即将反应液进行点板并观察爬板后板上原料点是否消失来判断是否进行完全。
上述制备方法的具体反应路线如下：
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择。
具体的，混合液A中氯甲酸苯酯与有机溶剂的用量比为10mmol：(10-30)mL。
具体的，混合液B中3-氨基-5-甲基异恶唑与有机溶剂的用量比为10mmol:(5-30)mL。
具体的，反应液中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、3-氨基-5-甲基异恶唑和氯甲酸苯酯的摩尔比为＝1:1：(1-3)。
具体的，混合液A中的有机溶剂、混合液B中的有机溶剂及反应完毕后加入的有机溶剂为同一种溶剂且该溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和甲基乙基酮中的任一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基异恶唑、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐为原料成功制备了Tivozanib的关键中间体N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，该制备方法反应条件温和、工艺简单、制得目标产物的产率和品质均较高，对合成Tivozanib并降低其成本具有重要意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法，其包括如下步骤：
将氯甲酸苯酯(1.57g，10mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中得混合液A，将混合液A缓慢滴加到3-氨基-5-甲基异恶唑(0.98g，10mmol)与二氯甲烷(5ml)混合形成的混合液B中，室温搅拌，然后将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反应液，升高温度至50℃，通过TLC监控反应进程，反应完毕后加入二氯甲烷100ml，充分搅拌后过滤得到白色或类白色粉末N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(1.93g，72％)。
实施例2
一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法，其包括如下步骤：
将氯甲酸苯酯(3.14g，20mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中得混合液A，将混合液A缓慢滴加到3-氨基-5-甲基异恶唑(0.98g，10mmol)与二氯甲烷(10ml)混合形成的混合液B中，室温搅拌，然后将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反应液，升高温度至85℃，通过TLC监控反应进程，反应完毕后加入二氯甲烷80ml，充分搅拌后过滤得到白色或类白色粉末N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(2.14g，79.8％)。
实施例3
一种N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的制备方法，其包括如下步骤：
将氯甲酸苯酯(1.57g，10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中得混合液A，将混合液A缓慢滴加到3-氨基-5-甲基异恶唑(0.98g，10mmol)与N-甲基吡咯烷酮(30ml)混合形成的混合液B中，室温搅拌，然后将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.8g，10mmol)加入到上述混合液中得反应液，升高温度至30℃，通过TLC监控反应进程，反应完毕后加入N-甲基吡咯烷酮200ml，充分搅拌后过滤得到白色或类白色粉末N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(1.98g，73.9％)。
以实施例2制得的白色粉末为样品，进行1H-NMR和ESI-MS测试，具体测试结果如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.94(1H，s，NH)，8.27(1H，s，NH)，7.80(1H，d，phenyl-H)，6.89(1H，d，phenyl-H)，6.71(1H，dd，phenyl-H)，6.06(1H，s，isoxazolyl-H)，2.40(3H，s，CH3)。
ESI-MS m/z：268.1[M+H]+。
分析以上测试数据可知，本发明提供的制备方法成功合成出了Tivozanib的关键中间体N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。从实施例中的产率数据可知，本发明提供的制备方法制取目标产物的产率较高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。